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1、貝特類(lèi)藥物在心血管疾病治療中的地位來(lái)源:心臟病學(xué)實(shí)踐  作者:李為民 韓  時(shí)間:2007-2-8 11:35:23  貝特類(lèi)藥物問(wèn)世于1970年,第一個(gè)藥物是氯貝丁酯,然后是氯貝特、吉非羅齊和其他藥物。他們?cè)诨瘜W(xué)結(jié)構(gòu)上和纖維酸有關(guān),因此這類(lèi)藥物又被稱(chēng)為“纖維酸衍生物”或“貝特類(lèi)”。吉非羅齊是被廣泛應(yīng)用的一個(gè)貝特類(lèi)藥物,苯扎貝特和非諾貝特的應(yīng)用近年來(lái)也逐漸增多,而依托貝特和環(huán)丙貝特在臨床上很少應(yīng)用??傮w上,貝特類(lèi)藥物主要的降脂作用是使血漿甘油三酯降低30%50%,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)升高2%20%,調(diào)脂幅度和血脂異常的基線

2、水平直接相關(guān)。不同的貝特類(lèi)藥物對(duì)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的作用效果差異很大,從小幅度降低,一般在10%左右到?jīng)]有影響,有些甚至是輕微升高,如吉非羅齊不能降低血漿LDL-C水平,而苯扎貝特和非諾貝特能降低10%20%。事實(shí)上,在甘油三酯水平異常升高的病人吉非羅劑反而能增加LDL-C。    貝特類(lèi)藥物不僅對(duì)LDL-C量的影響上有很大差別,在降低終點(diǎn)事件方面不同的藥物不同的試驗(yàn)也有顯著差異。如在吉非羅齊赫爾辛基心臟研究(Helsinki Heart Study,HHS)和退伍軍人高密度脂蛋白干預(yù)試驗(yàn)(Veterans Administration High D

3、ensity Lipoprotein Intervention Trial,VA-HIT)中吉非羅劑能顯著降低冠心病事件的冠心病引起的死亡,但是世界衛(wèi)生組織氯貝特研究(World Health Organization Clofibrate Study,WHO Clofibrate)則顯示氯貝特治療組的非心臟性死亡增加。而苯扎貝特心肌梗死預(yù)防研究(Bezafibrate Infarction Prevention,BIP)和非諾貝特干預(yù)與減少糖尿病事件(Fenofibrate Intervention Event Lowering in Diabetes,F(xiàn)IELD)研究則顯示,貝特類(lèi)藥物只在

4、一定的亞組病人中有意義。HHS、VA-HIT和BIP的亞組分析表明,在有胰島素抵抗或者有代謝綜合征的病人中,貝特類(lèi)藥物能顯著降低心血管事件的發(fā)生,但是FIELD研究并沒(méi)有見(jiàn)到類(lèi)似的益處。VA-HIT分析發(fā)現(xiàn),吉非羅齊能顯著降低合并心血管疾病的糖尿病病人事件發(fā)生率,但同樣FIELD研究未見(jiàn)到類(lèi)似的益處。    目前我們還不清楚為什么這些研究結(jié)果之間有如此大的差異。本文將對(duì)貝特類(lèi)藥物臨床研究和基礎(chǔ)研究進(jìn)行總結(jié)和分析,以明確貝特類(lèi)藥物在心血管疾病的地位和作用,探討哪些貝特類(lèi)藥物哪些人群更適合于貝特類(lèi)藥物治療,尋找貝特類(lèi)藥物試驗(yàn)結(jié)果之間顯著不一致性的真正原因。這將對(duì)吉非羅

5、齊以及現(xiàn)在正在研制中的新型過(guò)氧化物酶體增殖體受體(PPAR-a)激動(dòng)劑的生死存亡有重要意義。一、貝特類(lèi)藥物的藥理學(xué)作用機(jī)制    貝特類(lèi)藥物的主要作用方式是激活一組核受體PPARs中的一個(gè),尤其是PPAR-a。激活PPAR-a能調(diào)節(jié)與血脂代謝有關(guān)的幾個(gè)基因表達(dá),如調(diào)控apoA、apoA和脂蛋白脂肪酶(LPL)基因的表達(dá),從而促進(jìn)HDL-C的合成。此外激活PPAR-a也能增加HDL-C受體-三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)體-1、CD-36和LIMP類(lèi)似物1/清道夫受體B型1類(lèi)的表達(dá),加速膽固醇從外周細(xì)胞清除和被肝細(xì)胞攝取,促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。貝特類(lèi)藥物對(duì)LDL-C影響不大,但

6、他們確實(shí)能通過(guò)調(diào)整LDL顆粒成分(增加大顆粒比例)發(fā)揮抗動(dòng)脈硬化作用。    除了對(duì)血脂代謝的調(diào)節(jié),貝特類(lèi)藥物的益處可能與非降脂作用(如多效性)有關(guān),這些作用至少在理論上能降低冠狀動(dòng)脈事件的風(fēng)險(xiǎn)。多效性包括抗炎癥作用,如降低C-反應(yīng)蛋白和細(xì)胞因子IL-6、TNF-a和干擾素r,改善內(nèi)皮細(xì)胞功能,改善胰島素抵抗,延緩糖尿病病人微量白蛋白尿的進(jìn)展。此外,他們也能降低促凝血因子血纖維蛋白原和纖溶酶原激活劑抑制物-1的含量。二、貝特類(lèi)藥物是否能降低一般人群的冠心病事件    迄今,在一般人群中進(jìn)行了一系列貝特類(lèi)藥物預(yù)防冠心病事件臨床研究。一般

7、人群指血脂異常,不管是否合并糖尿病或代謝綜合征,現(xiàn)對(duì)已進(jìn)行的研究總結(jié)如表44-1:表44-1 在一般人群中貝特類(lèi)藥物預(yù)防冠心病事件臨床研究試驗(yàn)(一級(jí)預(yù)防1°/二級(jí)預(yù)防2°)藥物(n,性別)終點(diǎn)變化(降低,=無(wú)變化)PWHO(1°)氯貝特(7194,M)非致命的MI0.05Newcastle(2°)氯貝特(497,MF)猝死和致命的MI在有心絞痛的人群中0.02Scottish(2°)氯貝特(717,MF)猝死和致命的MI在有心絞痛的人群中0.02Coronary Drug Project, CDP(2°)氯貝特(3892,M)致命和非

8、致命的MI=NsStockholm IHD Secondary Prevention Study(2°)氯貝特NA(544,MF)總死亡率和IHD死亡率0.050.01Helsinki Heart Study(1°)吉非羅齊(4081,M)猝死和致命及非致命的MI0.02BECAIT(2°)苯扎貝特(92,M)PCI或CABG0.019BIP(2°)苯扎貝特(3090,90%M)猝死和致命及非致命的MI=總體,如果TG升高ns,0.02VA-HIT(2°)吉非羅齊(2531,M)非致命的MI和冠心病死亡0.006注:MI:心肌梗死。IHD:缺血

9、性心臟病。PCI:經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈內(nèi)干預(yù)。CABG:冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。NA:煙酸。ns:無(wú)顯著性差異    1. 用氯貝特進(jìn)行的研究 70年代進(jìn)行了第一個(gè)多中心臨床血脂干預(yù)試驗(yàn):冠心病藥物計(jì)劃研究(Coronary Drug Project),在該研究中1103例病人接受了氯貝特治療,2789例病人接受了安慰劑治療,隨訪5年。結(jié)果氯貝特治療組心血管事件發(fā)生率與對(duì)照組相比無(wú)顯著差異。在另一個(gè)世界衛(wèi)生組織進(jìn)行的氯貝特研究中,共入選15745例無(wú)冠心病男性,根據(jù)血膽固醇水平進(jìn)行分組。結(jié)果顯示,氯貝特能使主要的冠狀動(dòng)脈事件降低20%,非致命的心肌梗死降低25%。但是這一有益

10、的作用被隨后的報(bào)道蒙上了陰影,即:氯貝特能增加非冠心病死亡,尤其是癌癥。但其后的研究和其他貝特類(lèi)藥物研究均未證實(shí)這一結(jié)論。    蘇格蘭的內(nèi)科醫(yī)生研究(Scottish Physicians Study)入選717例病人,紐卡斯?fàn)栄芯浚∟ewcastle Study)入選497例病人。入選者均為有缺血性心臟病病史的病人。兩個(gè)研究均顯示,氯貝特能明顯降低有心絞痛病史病人的死亡率。有趣的是,在既往有心肌梗死的病人中,死亡率卻無(wú)顯著差異。另一個(gè)用氯貝特進(jìn)行的研究斯德哥爾摩缺血性心臟病二級(jí)預(yù)防研究(Stockholm Ischemic Heart Disease Seco

11、ndary Prevention Study),這個(gè)研究觀察了氯貝特對(duì)心肌梗死存活病人的作用,治療組279例,聯(lián)合應(yīng)用煙酸和氯貝特,對(duì)照組276例。結(jié)果顯示,聯(lián)合應(yīng)用煙酸和氯貝特能使總死亡率降低26%,缺血性心臟病死亡率降低36%。這些益處的獲得和血漿甘油三酯降低有關(guān)。但是這一結(jié)論受到聯(lián)合降脂治療限制。    2. 用苯扎貝特進(jìn)行的研究 現(xiàn)在共有三個(gè)關(guān)于苯扎貝特的臨床研究。第一個(gè)是苯扎貝特冠狀動(dòng)脈粥樣硬化干預(yù)研究(Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial,BECAIT)。該研究用冠狀動(dòng)脈造影評(píng)價(jià)

12、了苯扎貝特對(duì)92例心肌梗死存活年輕男性的治療效果。結(jié)果顯示,苯扎貝特能顯著降低冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生率(P=0.02)。第二個(gè)是BIP研究,評(píng)價(jià)了苯扎貝特對(duì)致命性和非致命性心肌梗死及猝死的作用。研究共入選2825例男性病人和265例女性病人。結(jié)果表明,苯扎貝特并不能降低事件發(fā)生率??赡茉?,當(dāng)時(shí)4S試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)公布,而B(niǎo)IP研究還在進(jìn)行中,許多BIP受試者也同時(shí)服用了他汀類(lèi)藥物,這樣即降低了總事件的發(fā)生率,又降低了治療組和安慰劑組之間的差別。最近完成了減少下肢動(dòng)脈事件研究(Lower Extremity Arterial Disease Event Reduction,LEADER),試驗(yàn)入選有下肢

13、動(dòng)脈疾病的男性病人,其中苯扎貝特治療組783例,安慰劑治療組785例。結(jié)果苯扎貝特并不能降低冠心病和卒中的聯(lián)合終點(diǎn),但卻能降低非致死性事件的發(fā)生率,尤其是對(duì)小于65歲以下的男性病人作用顯著。    3. 用吉非羅齊進(jìn)行的研究 HHS研究是在4081例有高膽固醇血癥的芬蘭男性中進(jìn)行的一級(jí)預(yù)防干預(yù)試驗(yàn),這是應(yīng)用貝特類(lèi)藥物進(jìn)行的一項(xiàng)里程碑性的血脂干預(yù)研究,治療時(shí)間為5年。結(jié)果顯示,吉非羅齊能使總膽固醇降低10%,LDL-C降低11%,甘油三酯降低35%,HDL-C升高11%。雖然吉非羅齊與安慰劑相比總死亡率沒(méi)有顯著差別,但是吉非羅齊能使總的冠狀動(dòng)脈事件降低34%(P0.

14、05),非致死性心肌梗死降低37%(P0.02)。吉非羅齊減少冠心病發(fā)生的益處與其降低LDL-C,升高HDL-C和增加HDL-C/TC有關(guān)。另一項(xiàng)大型二級(jí)預(yù)防干預(yù)研究VA-HIT,入選有冠心病病史、LDL-C正常和低HDL-C的男性2531例。結(jié)果顯示,用吉非羅齊治療能使主要的心血管事件降低22%(P=0.006),冠心病、非致死性心肌梗死中風(fēng)的聯(lián)合終點(diǎn)降低24%(P0.001)三、哪些人群從貝特類(lèi)調(diào)脂治療中獲益(一)代謝綜合征病    代謝綜合征是引起冠心病高風(fēng)險(xiǎn)的一組異常表現(xiàn)。人們很早就知道胰島素抵抗和高胰島素血癥伴隨著冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加。流行病學(xué)資料提示,血漿甘

15、油三酯水平升高和腰圍增加標(biāo)志著冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)增加。而這兩個(gè)特征都是代謝綜合征臨床和生化特征的一部分。代謝綜合征的內(nèi)容包括血漿甘油三酯的輕中度升高、低HDL-C水平、以小密度顆粒占主要成分為特點(diǎn)的LDL組分、中心性肥胖胰島素抵抗。有研究顯示,在減少冠心病風(fēng)險(xiǎn)方面貝特類(lèi)藥物合并代謝綜合征的病人中獲益更大。在世界衛(wèi)生組織氯貝特研究中根據(jù)體重指數(shù)將入選者進(jìn)行分組,結(jié)果顯示,體重指數(shù)(BMI)越高的病人(BMI29)從氯貝特的治療中獲益越大。同樣在HHS研究,將入選者按照體征指數(shù)、甘油三酯和HDL-C分組,在降低冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)方面從吉非羅齊治療獲益最大的是那些BMI30kg/m2的病人以及高甘油三酯和低HD

16、L-C的病人。VA-HIT研究也發(fā)現(xiàn)BMI和腰圍之間(r=0.995)以及空腹血漿胰島素水平和腰圍之間存在高度相關(guān)(r=0.968)。在空腹胰島素水平高的病人中,使用吉非羅齊治療冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)降低更顯著。BIP研究也得出了類(lèi)似結(jié)論。所有這些研究都顯示,貝特類(lèi)藥物冠狀動(dòng)脈益處在有代謝綜合征的病人中更顯著。(二)糖尿病    第一個(gè)有關(guān)貝特類(lèi)藥物糖尿病病人中作用的信息來(lái)自于HHS研究。HHS試驗(yàn)只有少部分入選者有糖尿病,其中76例病人用安慰劑治療,59例用吉非羅齊治療。結(jié)果表明,吉非羅齊能明顯降低糖尿病病人的冠心病事件發(fā)生率。隨后進(jìn)行了SENDCAP研究(St. M

17、arys, Ealing, Northwick Park Diabetes Cardiovascular Disease Prevention),評(píng)價(jià)苯扎貝特對(duì)2型糖尿病病人頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度的影響。結(jié)果苯扎貝特治療組和安慰劑治療組內(nèi)膜增厚無(wú)明顯差別。研究者隨后觀察了苯扎貝特對(duì)缺血性心臟病的治療效果。結(jié)果顯示,苯扎貝特能明顯減少糖尿病病人缺血性心臟病的發(fā)生。同樣在VA-HIT研究中,吉非羅齊也能有效預(yù)防糖尿病病人的冠心病事件發(fā)生。糖尿病動(dòng)脈硬化干預(yù)研究(Diabetes Atherosclerosis Intervention Study,DAIS)是第一個(gè)專(zhuān)門(mén)針對(duì)2型糖尿病進(jìn)行的雙盲、安慰劑對(duì)照

18、研究,以明確非諾貝特是否能通過(guò)糾正2型糖尿病病人中典型的血脂異常來(lái)延緩冠心病進(jìn)程,研究采用冠狀動(dòng)脈造影來(lái)評(píng)價(jià)冠心病進(jìn)程。結(jié)果顯示,非諾貝特能明顯延緩冠狀動(dòng)脈局部病變和彌漫病變的進(jìn)展,如延緩最小管腔直徑和狹窄百分比的進(jìn)展,降低平均血管直徑。與對(duì)照組相比,非諾貝特使臨床事件的發(fā)生率降低23%,但是未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。    為進(jìn)一步明確非諾貝特在2型糖尿病病人臨床事件中的作用,進(jìn)行了非諾貝特干預(yù)與減少糖尿病事件研究(FIELD)。這是在9795例2型糖尿病病人中進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照研究,分為非諾貝特治療組(200mg/d)和安慰劑組。治療5年,結(jié)果非諾貝特不能顯著

19、減少2型糖尿病病人一級(jí)終點(diǎn)冠狀動(dòng)脈事件(冠心病死亡或非致死性心肌梗死)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),其中非致死性心肌梗死發(fā)生率降低24%(P=0.010),冠心病死亡輕度增高,但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。總心血管事件發(fā)生率顯著減少,從13.9%下降至12.5%(P=0.035)。這一益處的獲得主要是因?yàn)榉侵滤佬孕募」K篮凸跔顒?dòng)脈重建減少所致。在該研究中,安慰劑組有更多的病人使用了他汀類(lèi)藥物,這可能掩蓋非諾貝特降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)更大益處的獲得。四、貝特類(lèi)藥物與被動(dòng)造影    冠狀動(dòng)脈造影不僅能顯示動(dòng)脈管腔大小,也能提供動(dòng)脈結(jié)構(gòu)的信息。用冠狀動(dòng)脈造影可以評(píng)價(jià)貝特類(lèi)藥物對(duì)冠狀動(dòng)脈管腔和結(jié)構(gòu)的影

20、響(見(jiàn)表44-2)。表44-2 用貝特類(lèi)藥物進(jìn)行的冠狀動(dòng)脈造影研究總結(jié)試驗(yàn)(一級(jí)預(yù)防1°/二級(jí)預(yù)防2°)人群(n,性別)藥物進(jìn)展(降低,=無(wú)變化)PLOCAT(2°)CABG術(shù)后(395,M)吉非羅齊平均管腔直徑進(jìn)展0.009最小管腔直徑進(jìn)展0.002BECAIT(2°)MI后(92,M)苯扎貝特最小管腔直徑進(jìn)展0.049狹窄程度進(jìn)展Ns平均管壁直徑進(jìn)展NsDAIS(1°2°)2型糖尿病(418,MF)非諾貝特最小管腔直徑進(jìn)展0.02狹窄程度進(jìn)展0.02平均管壁直徑進(jìn)展Ns注:MI:心肌梗死。CABG:冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù) &

21、#160;  吉非羅齊冠狀動(dòng)脈造影研究(Lopid Coronary Angiography Trial,LOCAT)入選395例HDL-C1.1mmol/L和LDL-C4.5mmol/L并進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting,CABG)的男性病人,隨機(jī)分為吉非羅齊治療組和安慰劑治療組。結(jié)果顯示,吉非羅齊能顯著降低非橋血管病變的進(jìn)展(P=0.009)。這一益處的獲得主要和中間密度脂蛋白、甘油三酯和膽固醇降低以及HDL3膽固醇增加有關(guān)。提示,貝特類(lèi)藥物減少心血管事件的益處至少一部分來(lái)自于延緩冠狀動(dòng)脈硬化的進(jìn)展。在用苯扎貝特進(jìn)行的BECA

22、IT研究中,冠狀動(dòng)脈造影也證實(shí)貝特類(lèi)藥物能明顯延緩冠狀動(dòng)脈硬化的進(jìn)展。五、貝特類(lèi)藥物心臟保護(hù)作用差異的可能機(jī)制    在HHS和VA-HIT研究中觀察到的吉非羅齊對(duì)心臟的保護(hù)作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)比WHO氯貝特、BIP和FIELD研究中觀察到的其他貝特類(lèi)藥物作用大。這一結(jié)果可能是因?yàn)檫@些試驗(yàn)入選的人群不同,但也可能是因?yàn)榧橇_齊具有其他貝特類(lèi)藥物所沒(méi)有的特性,或者其他貝特類(lèi)藥物一些吉非羅齊所沒(méi)有的副作用。已有研究證明這類(lèi)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)藥理作用上均不同,其中一個(gè)很重要的差別就是吉非羅齊并不像其他貝特類(lèi)藥物那樣能增加同型半胱氨酸和肌酐的水平。    在H

23、HS研究中,HDL-C升高8%,冠心病風(fēng)險(xiǎn)將降低23%,這種益處顯著大于在大多數(shù)研究見(jiàn)到的升高1%HDL-C相當(dāng)于降低1%心血管事件的益處。這一心臟保護(hù)作用并不能完全由血脂的改變來(lái)解釋。因此,吉非羅齊可能通過(guò)調(diào)脂以外的其他機(jī)制來(lái)發(fā)揮對(duì)心臟的保護(hù)作用。VA-HIT的分析也得出類(lèi)似結(jié)論。這就提出一個(gè)問(wèn)題,在HHS和VA-HIT研究觀察到的吉非羅齊獨(dú)立于降脂作用以外的心臟保護(hù)作用的機(jī)制到底是什么?Otvos等的研究部分回答這一問(wèn)題。Otvos根據(jù)VA-HIT資料設(shè)計(jì)了一組病例對(duì)照研究,包括出現(xiàn)冠心病事件的364例病人和697例年齡相匹配的對(duì)照組。應(yīng)用磁共振技術(shù)檢測(cè)LDL和HDL微粒成分的大小、分布和

24、濃度,并評(píng)估他們與冠心病事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。結(jié)果顯示,吉非羅齊能降低小顆粒LDL濃度,增加大顆粒LDL濃度,伴隨總LDL顆粒濃度降低。治療對(duì)HDL顆粒成分無(wú)影響,但確實(shí)增加了總HDL濃度。基線時(shí)和治療后總LDL顆粒濃度(正相關(guān))、總HDL顆粒濃度(負(fù)相關(guān))以及小顆粒HDL濃度(負(fù)相關(guān))都是冠心病事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。提示,吉非羅齊對(duì)LDL和HDL顆粒亞型的作用可能參與了吉非羅齊對(duì)心臟的有益作用。但是這一機(jī)制并不能解釋為什么有糖尿病、胰島素抵抗、肥胖或有血脂紊亂的病人從吉非羅齊的治療中獲益更大。我們?nèi)圆荒艽_定吉非羅劑降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)是否是通過(guò)改變脂蛋白成分來(lái)起作用的,其他機(jī)制有待于進(jìn)一步探索。

25、六、貝特類(lèi)藥物和他汀類(lèi)藥物關(guān)系    在某些情況下,單獨(dú)應(yīng)用貝特類(lèi)藥物和他汀類(lèi)藥物都不能達(dá)到理想的降脂目標(biāo),因而需要聯(lián)合應(yīng)用兩種藥物。在某些國(guó)家,并沒(méi)有顯著的標(biāo)識(shí)二者可以聯(lián)合應(yīng)用,主要的顧慮是聯(lián)合應(yīng)用可能引起肌病。肌病的發(fā)生和他汀類(lèi)藥物血藥濃度有關(guān)。在已報(bào)道的病例中最常引起肌病的藥物是吉非羅齊。他汀類(lèi)藥物吉非羅齊聯(lián)合應(yīng)用時(shí),其血藥濃度明顯增加,但是和非諾貝特聯(lián)合應(yīng)用時(shí),其血藥濃度變化并不明顯。這可能與藥物和細(xì)胞色素介導(dǎo)的氧化相互作用有關(guān),也可能與貝特和他汀類(lèi)藥物葡萄苷酸化和羥化有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),與他汀類(lèi)藥物葡萄苷酸化有關(guān)的兩個(gè)同工酶:二磷酸尿苷葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A

26、1和1A3也與吉非羅齊的葡萄苷酸化有關(guān),但和非諾貝特的葡萄苷酸化無(wú)關(guān)。因此吉非羅齊和他汀類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)將彼此競(jìng)爭(zhēng)葡萄苷酸化,使他汀類(lèi)藥物清除減少,血藥濃度升高。到目前為止還沒(méi)有關(guān)于貝特類(lèi)藥物他汀類(lèi)藥物相互作用的大規(guī)模長(zhǎng)期臨床研究。在美國(guó)FDA的報(bào)道中,肌病更常見(jiàn)于他汀和吉非羅齊的聯(lián)合應(yīng)用,而少見(jiàn)于非諾貝特和他汀的聯(lián)合應(yīng)用中。因此,如果確實(shí)需要聯(lián)合用藥,應(yīng)盡可能避免他汀和吉非羅劑的聯(lián)合應(yīng)用,以及在老年、甲狀腺功能減退或腎衰竭的病人中聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)冠心病治療聯(lián)合用藥是否比單獨(dú)用藥有更大的益處仍需做進(jìn)一步研究。    總之,目前應(yīng)用貝特類(lèi)藥物進(jìn)行的大多數(shù)研究表明,這類(lèi)藥

27、物在藥理學(xué)上有確切但不是唯一的作用。盡管不同種類(lèi)的貝特藥物潛在的副作用方面有差別,但是他們延緩冠狀動(dòng)脈疾病進(jìn)展方面都是相同的。貝特類(lèi)藥物在心血管疾病的有益作用部分是通過(guò)調(diào)節(jié)脂蛋白異常來(lái)介導(dǎo)的。此外,貝特類(lèi)藥物也能通過(guò)非調(diào)脂作用多效性來(lái)發(fā)揮對(duì)心臟的保護(hù)作用。貝特類(lèi)藥物的益處在有代謝綜合征和有糖尿病的人群中尤為顯著。如一種降脂藥物不能糾正血脂異常,則可以考慮用非諾貝特或苯扎貝特與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用。參考文獻(xiàn)1. Barter PJ, Rye KA. Cardioprotective properties of fibrates: which fibrate, which patients, wha

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