第八章 主要組織相容性復(fù)合體

1、 第八章第八章 主要組織相容性復(fù)合體主要組織相容性復(fù)合體陳水親陳水親 生化與分子生物學(xué)教研室生化與分子生物學(xué)教研室1980年獲得諾貝爾獎(jiǎng)。年獲得諾貝爾獎(jiǎng)。概概 念念 MHC：一組編碼主要組織相容性抗原的緊密連一組編碼主要組織相容性抗原的緊密連鎖的基因群。鎖的基因群。 編碼人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)的基因復(fù)合體稱為人類白細(xì)胞編碼人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)的基因復(fù)合體稱為人類白細(xì)胞抗原復(fù)合體（抗原復(fù)合體（HLA）。編碼小鼠主要組織相溶性抗原系統(tǒng)的）。編碼小鼠主要組織相溶性抗原系統(tǒng)的基因復(fù)合體稱為基因復(fù)合體稱為H-2復(fù)合體。復(fù)合體。MHC H-2復(fù)合體復(fù)合體 HLA復(fù)合體復(fù)合體 小鼠小鼠H-2分子分子 人類人類HL

2、A分子分子 MHC是免疫系統(tǒng)三種主要抗原識(shí)別分子之一（即是免疫系統(tǒng)三種主要抗原識(shí)別分子之一（即 TCR、BCR、MHC）第一節(jié)第一節(jié) 人類人類MHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性結(jié)構(gòu)及其遺傳特性 組成組成MHC的各的各種基因傳統(tǒng)上分為種基因傳統(tǒng)上分為類、類、類和類和類。類。近年來(lái)傾向以兩種近年來(lái)傾向以兩種類型加以概括：一類型加以概括：一是經(jīng)典的是經(jīng)典的MHC I類類II類基因；二是免疫類基因；二是免疫相關(guān)基因。相關(guān)基因。 HLA基因復(fù)合體位全長(zhǎng)基因復(fù)合體位全長(zhǎng)3600 kb, 共有共有224個(gè)基因座位，其中個(gè)基因座位，其中128個(gè)為功能性基因，個(gè)為功能性基因，96個(gè)為假個(gè)為假基因?；?。 一、經(jīng)典的一、經(jīng)典

3、的MHC類和類和類基因類基因 1、經(jīng)典的、經(jīng)典的HLA- I類基因：類基因：包括包括B、C、A三個(gè)座位三個(gè)座位，其產(chǎn)物，其產(chǎn)物為為HLA-I類分子類分子。I類基因僅編碼類基因僅編碼I類分子的重鏈，輕鏈為類分子的重鏈，輕鏈為2微球蛋白（微球蛋白（2M），編碼基因位于第），編碼基因位于第15號(hào)染色體。號(hào)染色體。第一節(jié)第一節(jié) 人類人類MHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性結(jié)構(gòu)及其遺傳特性 2、經(jīng)典的、經(jīng)典的HLA-II類基因：類基因：由由DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)組成三個(gè)亞區(qū)組成。每一亞區(qū)又包括每一亞區(qū)又包括A和和B兩種功能基因座位，分別編碼分子量?jī)煞N功能基因座位，分別編碼分子量相近的相近的鏈和鏈和鏈，形成鏈，形成/

4、異二聚體蛋白（異二聚體蛋白（DR/DR、DP/DP、DQ/DQ）。）。第一節(jié)第一節(jié) 人類人類MHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性結(jié)構(gòu)及其遺傳特性 1、血清補(bǔ)體成份編碼基因、血清補(bǔ)體成份編碼基因 二、免疫功能相關(guān)基因二、免疫功能相關(guān)基因第一節(jié)第一節(jié) 人類人類MHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性結(jié)構(gòu)及其遺傳特性 2、抗原加工相關(guān)基因、抗原加工相關(guān)基因 蛋白酶體蛋白酶體亞單位亞單位基因（基因（PSMBPSMB）抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物基因（物基因（TAP）HLA-DM基因基因HLA-DO基因基因TAP相關(guān)蛋白基因相關(guān)蛋白基因第一節(jié)第一節(jié) 人類人類MHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性結(jié)構(gòu)及其遺傳特性 3、非經(jīng)典、非經(jīng)典I類基因類基因

5、 非經(jīng)典非經(jīng)典I類基因又稱類基因又稱HLA I b，即，即b型型I類基因，包括類基因，包括HLA-E、HLA-F、HLA-G等。經(jīng)典等。經(jīng)典I類基因則稱為類基因則稱為 a型型I類基因，簡(jiǎn)類基因，簡(jiǎn)稱稱HLAIa。HLAIb中研究比較多的是中研究比較多的是HLA-E和和HLA-G。第一節(jié)第一節(jié) 人類人類MHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性結(jié)構(gòu)及其遺傳特性 4、炎癥相關(guān)基因、炎癥相關(guān)基因 腫瘤壞死因子基因腫瘤壞死因子基因家族家族轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族轉(zhuǎn)錄因子基因家族MHCI類相關(guān)基因類相關(guān)基因（MIC）家族）家族熱休克蛋白基因家熱休克蛋白基因家族族第一節(jié)第一節(jié) 人類人類MHC結(jié)構(gòu)及其遺

6、傳特性結(jié)構(gòu)及其遺傳特性 一個(gè)基因座上有多個(gè)等位基因，對(duì)于某一個(gè)基因座，一個(gè)基因座上有多個(gè)等位基因，對(duì)于某一個(gè)基因座，每一個(gè)體最多只能有兩個(gè)等位基因，分別來(lái)自父親和母親。每一個(gè)體最多只能有兩個(gè)等位基因，分別來(lái)自父親和母親。不同的個(gè)體所表現(xiàn)的基因型不同。不同的個(gè)體所表現(xiàn)的基因型不同。三、人類三、人類MHC的遺傳特點(diǎn)的遺傳特點(diǎn)第一節(jié)第一節(jié) 人類人類MHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性結(jié)構(gòu)及其遺傳特性 1、HLA的多態(tài)性的多態(tài)性 免疫細(xì)胞的表面通常可以檢測(cè)到分別來(lái)自父母雙方六對(duì)免疫細(xì)胞的表面通?？梢詸z測(cè)到分別來(lái)自父母雙方六對(duì)共共12種種HLA類和類和類等位基因分子即類等位基因分子即HLA抗原抗原 。第一節(jié)第一節(jié) 人

7、類人類MHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性結(jié)構(gòu)及其遺傳特性 （1）連鎖不平衡：）連鎖不平衡：HLA各基因并非完全隨機(jī)地組成單體各基因并非完全隨機(jī)地組成單體型，某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一起，從型，某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。而出現(xiàn)連鎖不平衡。 例如：例如：HLA-DRB1*0901和和DQB1*0701在北方漢族人在北方漢族人中的頻率分別是中的頻率分別是15.6和和21.9。按隨機(jī)分配的規(guī)律，這。按隨機(jī)分配的規(guī)律，這兩個(gè)等基因同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體的幾率是兩個(gè)頻率的乘兩個(gè)等基因同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體的幾率是兩個(gè)頻率的乘積（積（0.156X0.219=0.034），

8、即），即3.4，然而實(shí)際上兩者同，然而實(shí)際上兩者同時(shí)出現(xiàn)的頻率是時(shí)出現(xiàn)的頻率是11.3，為理論值的，為理論值的3.3倍。倍。2、連鎖不平衡和單體型、連鎖不平衡和單體型 第一節(jié)第一節(jié) 人類人類MHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性結(jié)構(gòu)及其遺傳特性 （2）單元型：）單元型：HLA基因在同一條染色體上的組合?；蛟谕粭l染色體上的組合。 在遺傳過程中，在遺傳過程中，HLA單元型作為一個(gè)完整的遺傳單位單元型作為一個(gè)完整的遺傳單位由親代傳給下代。由親代傳給下代。子代與親代比較：子代與親代比較：一半是父親的，一半是父親的，一半是母親的。一半是母親的。兄弟姐妹比較：兄弟姐妹比較：三種可能，有三種可能，有25%完全相同，完全

9、相同，25%完全不同，完全不同，50%部分相同。部分相同。在在器官移植供受體器官移植供受體、法醫(yī)學(xué)上進(jìn)行、法醫(yī)學(xué)上進(jìn)行親子鑒定親子鑒定都是十分重要的都是十分重要的 。第一節(jié)第一節(jié) 人類人類MHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性結(jié)構(gòu)及其遺傳特性 一、一、HLA分子的結(jié)構(gòu)、分布分子的結(jié)構(gòu)、分布 1、HLA分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)抗原肽結(jié)合單位：抗原肽結(jié)合單位：與抗原肽結(jié)合的與抗原肽結(jié)合的部位，也就是被部位，也就是被TCR識(shí)別的部位。識(shí)別的部位。 Ig樣單位樣單位：與：與CD4分子或分子或CD8分子結(jié)合的部位。分子結(jié)合的部位?？缒挝豢缒挝唬捍┠ぃ捍┠^(qū)和胞漿區(qū)組成。區(qū)和胞漿區(qū)組成。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。第二節(jié)第二

10、節(jié) 人類人類MHC產(chǎn)物產(chǎn)物-HLA分子分子 第二節(jié)第二節(jié) 人類人類MHC產(chǎn)物產(chǎn)物-HLA分子分子 2、HLA分子的分布分子的分布二、二、HLA分子與抗原肽的相互作用分子與抗原肽的相互作用 特定的特定的MHC分子可憑借所需要的共用基序選分子可憑借所需要的共用基序選擇性地結(jié)合抗原肽，在這個(gè)意義上，兩者的結(jié)合擇性地結(jié)合抗原肽，在這個(gè)意義上，兩者的結(jié)合具有一定的專一性。由此推知，不同的具有一定的專一性。由此推知，不同的MHC等位等位基因產(chǎn)物有可能提呈同一抗原分子的不同表位，基因產(chǎn)物有可能提呈同一抗原分子的不同表位，造成不同個(gè)體（帶有相互有別的造成不同個(gè)體（帶有相互有別的MHC等位基因）等位基因）對(duì)同一

11、抗原應(yīng)答強(qiáng)度的差異。這實(shí)際上是對(duì)同一抗原應(yīng)答強(qiáng)度的差異。這實(shí)際上是MHC以以其多態(tài)性參與和調(diào)控免疫應(yīng)答的一種重要機(jī)制。其多態(tài)性參與和調(diào)控免疫應(yīng)答的一種重要機(jī)制。即：以即：以肽：肽：MHC分子復(fù)合物分子復(fù)合物形式供形式供TCR識(shí)別。識(shí)別。第二節(jié)第二節(jié) 人類人類MHC產(chǎn)物產(chǎn)物-HLA分子分子 MHC以其產(chǎn)物結(jié)合并提呈抗原肽供以其產(chǎn)物結(jié)合并提呈抗原肽供TCR識(shí)別，必然涉識(shí)別，必然涉及及MHC分子和抗原肽的結(jié)合。前面提到，分子和抗原肽的結(jié)合。前面提到，MHC、類分類分子接納抗原肽的結(jié)構(gòu)，是位于該分子遠(yuǎn)膜端的抗原結(jié)合槽子接納抗原肽的結(jié)構(gòu)，是位于該分子遠(yuǎn)膜端的抗原結(jié)合槽 。第二節(jié)第二節(jié) 人類人類MHC產(chǎn)物

12、產(chǎn)物-HLA分子分子 分析從分析從HLA分子分子抗原結(jié)合槽中洗脫下抗原結(jié)合槽中洗脫下來(lái)的各種天然抗原肽來(lái)的各種天然抗原肽的一級(jí)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)都的一級(jí)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)都帶有兩個(gè)或兩個(gè)以上帶有兩個(gè)或兩個(gè)以上與與MHC 分子凹槽相分子凹槽相結(jié)合的特定部位，稱結(jié)合的特定部位，稱錨定位。該位置的氨錨定位。該位置的氨基酸殘基稱為錨定殘基酸殘基稱為錨定殘基基 。 第二節(jié)第二節(jié) 人類人類MHC產(chǎn)物產(chǎn)物-HLA分子分子 2、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答 免疫功能相關(guān)基因參與對(duì)非特異性免疫應(yīng)答的調(diào)控。免疫功能相關(guān)基因參與對(duì)非特異性免疫應(yīng)答的調(diào)控。三、三、HLA分子的功能分子的功能（1）MHC限制性。限制性。（2）參與）參與T細(xì)胞在胸細(xì)胞在胸腺中的選擇和分化。腺中的選擇和分化。（3）決定疾病易感性的個(gè)體差異。）決定疾病易感性的個(gè)體差異。（4）參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性。）參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性。T細(xì)胞細(xì)胞APC第二節(jié)第二節(jié) 人類人類MHC產(chǎn)物產(chǎn)物-HLA分子分子 1、作為抗原提呈分子參與、作為抗原提呈分子參與