晚期非小細胞肺癌的維持治療

1、晚期非小細胞肺癌的晚期非小細胞肺癌的維持治療維持治療 非小細胞肺癌非小細胞肺癌5年生存率年生存率 1963年年9% 2011年年15% 非手術(shù)治療的非手術(shù)治療的總體生存總體生存 :711月月非小細胞肺癌非小細胞肺癌Cancer statistics 2011大約大約20%20%5 5年生存率約為年生存率約為40%40%NSCLCNSCLC的傳統(tǒng)治療及其局限性的傳統(tǒng)治療及其局限性100例接受一線含鉑兩藥化療75例臨床獲益（CR/PR/SD)觀察并等待23個月38例接受二線治療很多患者由于癥狀及體力狀態(tài)的快速惡化而不能接受更多的治療能接受后續(xù)治療的患者才最有可能從治療中獲得生存的益處維持治療的定義

2、維持治療的定義維持治療指在個體患者完成初始化療既定的化療周期數(shù)維持治療指在個體患者完成初始化療既定的化療周期數(shù),并達并達到最大的腫瘤緩解療效后，繼續(xù)采用化療手段的一種延續(xù)到最大的腫瘤緩解療效后，繼續(xù)采用化療手段的一種延續(xù)治療治療在無顯著毒副作用的情況下，維持治療直至某個設定的時間在無顯著毒副作用的情況下，維持治療直至某個設定的時間點或是直至出現(xiàn)疾病進展點或是直至出現(xiàn)疾病進展維持治療通常采用誘導化療方案中的一種藥物維持治療通常采用誘導化療方案中的一種藥物,或是與誘導化或是與誘導化療藥物無交叉耐藥的另一種藥，并所用的維持劑量相對較療藥物無交叉耐藥的另一種藥，并所用的維持劑量相對較小小NSCLC隨機

3、入組標準化療3或4個周期最多不超過6周期療效CR/PRSD停止原化療方案改用某一單藥PD或不可耐受的毒性可以是原先化療方案中中的某一個藥物可以是原先化療方案外外的某一個藥物維持治療的基本原理維持治療的基本原理GoldieGoldie和和ColdmanColdman的假設的假設11 提早應用無交叉耐藥的化療藥物能在出現(xiàn)耐藥前殺滅更提早應用無交叉耐藥的化療藥物能在出現(xiàn)耐藥前殺滅更多癌細胞多癌細胞DayDay模型模型22 采用最有效的藥物或方案作為鞏固治療，能使療效達采用最有效的藥物或方案作為鞏固治療，能使療效達到最優(yōu)化到最優(yōu)化誘導化療階段可以看作為一種體內(nèi)藥物敏感試驗，從中選誘導化療階段可以看作為

4、一種體內(nèi)藥物敏感試驗，從中選出的腫瘤緩解或疾病穩(wěn)定的患者，更有可能從誘導化療出的腫瘤緩解或疾病穩(wěn)定的患者，更有可能從誘導化療中的一種敏感藥物的維持中的一種敏感藥物的維持/ /鞏固治療中獲益鞏固治療中獲益誘導化療通常采用兩藥聯(lián)合的方案，因此對誘導化療通常采用兩藥聯(lián)合的方案，因此對NSCLCNSCLC患者，選患者，選擇性地采用一種具有單藥療效的藥物進行維持化療，理擇性地采用一種具有單藥療效的藥物進行維持化療，理論上有可能減緩疾病進展時間論上有可能減緩疾病進展時間, ,改善疾病相關癥狀，并且改善疾病相關癥狀，并且副作用相對最小副作用相對最小1.Goldie JH, et al. Cancer Tre

5、at Rep 1982; 66:439-449.2.Day RS. Cancer Res 1986 ;46:3876-3885.維持治療相關研究的概況維持治療相關研究的概況中晚期中晚期NSCLCNSCLC在同一種化療方案應用超過在同一種化療方案應用超過4646周期后，可能得周期后，可能得不到臨床獲益不到臨床獲益較低劑量應用低毒性單藥維持化療是否可行仍未有定論，需較低劑量應用低毒性單藥維持化療是否可行仍未有定論，需開展更多臨床研究來深入探究和解答開展更多臨床研究來深入探究和解答中晚期中晚期NSCLCNSCLC維持化療的臨床試驗能達到預期目的的研究報道維持化療的臨床試驗能達到預期目的的研究報道很少

6、很少作者誘導方案誘導化療維持方案Belani紫杉醇卡鉑401/130(CR/PR/SD)紫杉醇 vs. 觀察WesteelMIC或MIC/胸部放療573/181 (CR/PR)長春瑞濱 vs.觀察Fidias健擇卡鉑552/307(CR/PR/SD)立即 vs. 延遲多西他賽JMEN標準化療663(CR/PR/SD)培美曲塞 vs. 觀察Brodowicz健擇順鉑354/215(CR/PR/SD)健擇 vs. 觀察晚期NSCLC維持化療III期臨床研究第三代化療藥物單藥維持的循證醫(yī)學依據(jù)第三代化療藥物單藥維持的循證醫(yī)學依據(jù)晚期晚期NSCLCNSCLC一線維持治療藥物一線維持治療藥物紫杉醇長春瑞

7、濱多西他賽健擇靶向藥物紫杉醇卡鉑化療后紫杉醇維持治療的研究紫杉醇卡鉑化療后紫杉醇維持治療的研究Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:29332939.每周紫杉醇100 mg/m2，3/4W 卡鉑 (AUC=6) D1紫杉醇第一周期 150 mg/m2 第二周期100 mg/m2卡鉑 (AUC=2) 每周，6/8周R每周紫杉醇 70mg/m2，3/4W (n=65)觀察組(n=65)16周時的緩解者 (n=130)N=400維持化療期誘導化療期每周紫杉醇100 mg/m2卡鉑 (AUC=2)， 3/4W RBelani CP,et al. J Clin O

8、ncol 2003; 21:29332939.紫杉醇維持治療未顯著延長生存，延緩進展紫杉醇維持治療未顯著延長生存，延緩進展紫杉醇(n=65)觀察組(n=65)p TTP (周)38290.124MST (周)75600.2431YS72%60%2YS32%26%Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:29332939.紫杉醇維持治療紫杉醇維持治療3/43/4度毒副反應發(fā)生率較高度毒副反應發(fā)生率較高報告至少1次不良反應患者比例報告至少1次3/4度不良反應患者比例長春瑞濱用于一線有效患者的維持治療研究長春瑞濱用于一線有效患者的維持治療研究Westeel V,

9、et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:499-506.MICMICMICMIC放療放療MICMIC濕性濕性IIIB和和IV期期NSCLCW1W5W9W13觀察組觀察組 (n=90)長春瑞濱維持組長春瑞濱維持組(n=91)緩解者緩解者隨機隨機分組分組(N=181)MIC4組在第17周后開始長春瑞濱維持MIC-RT組在第18周后開始長春瑞濱維持長春瑞濱維持治療無法顯著延長生存期長春瑞濱維持治療無法顯著延長生存期Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:499-506.P=0.4812.510.2長春瑞濱維持治療的嚴重

10、毒性反應較大長春瑞濱維持治療的嚴重毒性反應較大3/4度毒性度毒性化療后長春瑞濱維持化療后長春瑞濱維持同步放化療后長春瑞濱維持同步放化療后長春瑞濱維持貧血貧血10%8%中性粒細胞減少中性粒細胞減少36%60%血小板減少血小板減少4%3%感染感染6%22%咯血咯血0%3%腸阻塞腸阻塞4%3%肺炎肺炎6%8%周圍神經(jīng)炎周圍神經(jīng)炎6%8%心臟毒性心臟毒性0%3%其他其他8%11%Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:499-506.多西他賽維持治療與延遲治療比較的研究多西他賽維持治療與延遲治療比較的研究入組l IIIB/IV期l 既往未化療l EC

11、OG PS 0-2l 允許CNS轉(zhuǎn)移l主要終點：OSl次要終點：lRRlPFSlQoLl不良反應立即組 (n=142) 多西他賽75mg/m2 D1, q3w，直到PD或最多6周期延遲組 (n=91)BSC，直PD后多西他賽75 mg/m2 D1, q3w直到PD或最多6個周期RCRPRSDN=307I: 153D: 154GC階段 (N=552)健擇1000mg/m2 ，D1、8卡鉑 AUC 5，D1q3w x 4周期Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.研究基線特征研究基線特征-1-1GC 階段 (n=562)延

12、遲組 (n=154)立即組 (n=153) 中位年齡(范圍)，歲65 (3687) 66 (3685)65 (4187)ECOG PS，%1898993211117疾病分期，%IIIB (包括胸水)141518IV期858282隨機分組時的緩解率CR/PR5140SD4858Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.研究基線特征研究基線特征-2-2GC 階段 (n=562)延遲組 (n=91)立即組 (n=142) 中位周期 (范圍)4 (1-4)4 (1-6)6 (1-6)總治療周期1849356638中位劑量強度，%

13、G: 97.798.998.6C: 99.8劑量調(diào)整，%583228劑量減少，%46139給藥延遲，%322223Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.多西他賽維持治療能延緩疾病進展多西他賽維持治療能延緩疾病進展立即組立即組延遲組延遲組PFS5.7月2.7月P0.0001Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.多西他賽維持治療未顯著延長總生存期多西他賽維持治療未顯著延長總生存期Fidias PM, et al. J Clin Oncol 20

14、08; 27:downloaded online.立即組立即組延遲組延遲組1YS51.1%43.5%OS12.3月月9.7月月P0.0853兩組生活質(zhì)量變化相似兩組生活質(zhì)量變化相似 (LCSS* 平均癥狀負荷指數(shù))* LCSS = Lung Cancer Symptom Scale; * P-value from Mantel-Haenszel chi-square testFidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.中性粒細胞減少發(fā)熱型中性粒細胞減少呼吸困難腹瀉兩組不良反應發(fā)生率相似兩組不良反應發(fā)生率相似3/4度不良反應

15、發(fā)生率Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.多西他賽維持與延遲治療對照研究結(jié)論多西他賽維持與延遲治療對照研究結(jié)論本研究的主要終點沒有達到：兩組總生存期無顯著性差異；本研究的主要終點沒有達到：兩組總生存期無顯著性差異；多西他賽維持治療能延緩疾病進展；多西他賽維持治療能延緩疾病進展；兩組生活質(zhì)量改善無顯著性差異；兩組生活質(zhì)量改善無顯著性差異；Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.健擇聯(lián)合順鉑一線化療序貫健擇聯(lián)合順鉑一線化療序貫健擇單藥維持化療或

16、健擇單藥維持化療或BSCBSC治療對晚期治療對晚期NSCLCNSCLC的作用的作用Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健擇一線維持治療的研究背景健擇一線維持治療的研究背景晚期晚期NSCLC一線化療的最佳周期數(shù)通常為一線化療的最佳周期數(shù)通常為4 - 6周期周期誘導化療后，獲得客觀緩解或疾病穩(wěn)定患者的腫瘤負荷較低，誘導化療后，獲得客觀緩解或疾病穩(wěn)定患者的腫瘤負荷較低，很可能受益于維持化療很可能受益于維持化療理論上，單藥維持化療有可能延緩腫瘤的進展，并改善疾病理論上，單藥維持化療有可能延緩腫瘤的進展，并改善疾病相關癥狀，且副作用較少相關癥

17、狀，且副作用較少Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健擇一線維持治療的研究設計健擇一線維持治療的研究設計研究目的研究目的 比較晚期比較晚期NSCLCNSCLC患者健擇順鉑一線化療后，繼以健擇單藥維持治患者健擇順鉑一線化療后，繼以健擇單藥維持治療與療與BSCBSC相比，是否能改善疾病進展時間相比，是否能改善疾病進展時間 次要終點次要終點 緩解率、緩解持續(xù)時間、總體生存期、毒性反應和癥狀控制緩解率、緩解持續(xù)時間、總體生存期、毒性反應和癥狀控制 Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-16

18、3.健擇健擇1250 mg/m2D1、D8；q3w順鉑順鉑 80 mg/m2D1；q3w2:1健擇健擇1250 mg/m2D1,8；3周方案周方案+BSC (n=138)BSC (n=68)誘導化療階段誘導化療階段N=352維持化療階段維持化療階段N=206TTPRRSD健擇一線維持治療的研究：入組標準健擇一線維持治療的研究：入組標準組織學或細胞學證實晚期組織學或細胞學證實晚期NSCLC既往未接受化療既往未接受化療且入組前且入組前3周內(nèi)未進行任何其他形式的治周內(nèi)未進行任何其他形式的治療療允許既往接受放療允許既往接受放療KPS70分分存在符合存在符合SWOG標準的可測量病灶標準的可測量病灶年齡年

19、齡19歲歲預計生存超過預計生存超過12周周正常骨髓造血功能正常骨髓造血功能Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健擇一線維持治療的研究：基線特征健擇一線維持治療的研究：基線特征-1-1Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健擇順鉑誘導化療健擇維持組安慰劑組入組35213868中位年齡 (歲)57 (29-77)58 (37-77)56 (38-74)男性 (n)2559754KPS (%)8040.947.848.58059.152.251.5組織學類型 (%)腺癌41.84

20、2.038.2鱗癌42.344.939.7大細胞癌2.84.32.9其他13.18.719.1IIIB期 / IV期 (%)26.1 / 73.927.5 / 72.526.5 / 73.5健擇一線維持治療的研究：基線特征健擇一線維持治療的研究：基線特征-2-2Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健擇順鉑誘導化療健擇維持組安慰劑組入組35213868既往治療放療 (%)9.713.07.4手術(shù) (%)16.519.620.6轉(zhuǎn)移病灶肺(%)38.442.042.6淋巴結(jié) (%)63.965.261.8肝 (%)17.613.819.

21、1骨 (%)16.815.211.8腎上腺 (%)13.18.710.3健擇一線維持治療：誘導化療階段的療效健擇一線維持治療：誘導化療階段的療效可評估患者(n=338)Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健擇一線維持治療顯著延長進展時間健擇一線維持治療顯著延長進展時間健擇組：6.6個月BSC組：5.0個月 研究全程：起始于健擇順鉑誘導化療Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健擇一線維持治療顯著延長進展時間健擇一線維持治療顯著延長進展時間維持階段：起始于維持治療隨機的時間點

22、健擇組：3.6個月BSC組：2.0個月 Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健擇一線維持治療延長總生存未達顯著性健擇一線維持治療延長總生存未達顯著性Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.中位生存期 (月)P=0.195P=0.172健擇維持治療后，緩解率比治療前顯著提高健擇維持治療后，緩解率比治療前顯著提高誘導期內(nèi)，健擇組 vs. BSC組：p=0.352維持期內(nèi)，健擇組 vs. BSC組：p=0.554客觀緩解率P80KPS80者的總生存者的總生存Broodowicz T

23、 et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.中位生存期 (月)l KPS80: n=99l KPS80: n=107HR=2.1(95% CI:1.23.8)HR=0,8(95% CI: 0.51.3)HR=2.1(95% CI:1.23.8)HR=0,8(95% CI: 0.51.3)研究全程維持階段健擇維持組顯著降低健擇維持組顯著降低KPS80KPS80者的進展風險者的進展風險Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健擇 vs. 安慰劑研究全程HR=0.7095%CI: 0.5-0.9維持階段HR=0.

24、7095%CI: 0.5-0.930%30%健擇維持治療未明顯增加不良反應健擇維持治療未明顯增加不良反應%誘導階段 (健擇順鉑)維持階段 (健擇)中性粒細胞減少18.714.9血小板減少7.51.7貧血3.92.6白細胞減少7.22.3惡心/嘔吐6.00.8脫發(fā)1.54.3咯血0.40.0肺炎0.10.5ALT/AST0.20.2膽紅素0.10.03/4度不良反應Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.健擇維持治療延緩癥狀惡化的情況健擇維持治療延緩癥狀惡化的情況回顧性分析健擇維持治療臨床研究癥狀資料回顧性分析健擇維持治療臨床研究癥狀資料

25、采用采用LCSS對基線和每個周期的患者從對基線和每個周期的患者從6種癥狀上進行分級種癥狀上進行分級共有共有171例患者隨機入組例患者隨機入組健擇加健擇加BSC：n=118BSC：n=53進行進行LCSS評估評估LCSS=Lung Cancer Symptom Scale Peterson P, et al. 2006 ASCO Annual Meeting Abstract No.7140.健擇維持治療顯著降低各癥狀惡化風險健擇維持治療顯著降低各癥狀惡化風險總體癥狀總體癥狀 (HR=0.59，p=0.013)食欲減退食欲減退 (HR=0.52，p=0.042)疼痛疼痛 (HR=0.55，p=0

26、.039)Peterson P, et al. 2006 ASCO Annual Meeting Abstract No.7140.41%48%45%健擇維持治療的研究結(jié)論健擇維持治療的研究結(jié)論健擇聯(lián)合順鉑一線化療獲益患者，繼以健擇單藥維持化療可健擇聯(lián)合順鉑一線化療獲益患者，繼以健擇單藥維持化療可顯著延長腫瘤進展時間顯著延長腫瘤進展時間對于一般狀況比較好的患者，健擇單藥維持化療可顯著改善對于一般狀況比較好的患者，健擇單藥維持化療可顯著改善生存期生存期健擇維持治療能顯著降低各癥狀惡化風險健擇維持治療能顯著降低各癥狀惡化風險健擇單藥維持治療毒性反應輕微健擇單藥維持治療毒性反應輕微Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.IIIIII期期NSCLCNSCLC同步放化療后維持治療的同步放化療后維持治療的SWOG0023SWOG0023研究研究Kelly K et al, JCO 2008; 26(15):2450-2456.放化療同步放化療同步 鞏固治療鞏固治療 維持治療維持治療預計預計 840 pts 642 pts (80%)CDDP 50 mg/2D1,8,29,36VP-16 50mg/m2D1-5, 29-33XRT 1.8- 2 Gy/d61 GyDOCETAXEL 75 mg/m2 x 3 cycles 安慰