酪氨酸激酶抑制劑TKI

1、酪氨酸激酶抑制劑酪氨酸激酶抑制劑九江市第一人民醫(yī)院總院血液科九江市第一人民醫(yī)院總院血液科腫瘤藥物發(fā)展腫瘤藥物發(fā)展腫瘤是影響人類健康的重大疾病之一腫瘤是影響人類健康的重大疾病之一, 近年來腫瘤的發(fā)病率呈上升趨近年來腫瘤的發(fā)病率呈上升趨勢勢 ?？鼓[瘤治療自。抗腫瘤治療自20世紀世紀40年代發(fā)展至今為已有年代發(fā)展至今為已有70余年的歷史余年的歷史, 目前目前國內外臨床上廣泛使用的抗腫瘤藥物有國內外臨床上廣泛使用的抗腫瘤藥物有100多種。隨著對腫瘤發(fā)生、多種。隨著對腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉移過程中分子生物學作用機制的研究突破，抗腫瘤藥物的發(fā)發(fā)展和轉移過程中分子生物學作用機制的研究突破，抗腫瘤藥物的發(fā)展由傳統(tǒng)

2、的細胞毒藥物轉向以分子為靶向的藥物研究，對腫瘤的化療展由傳統(tǒng)的細胞毒藥物轉向以分子為靶向的藥物研究，對腫瘤的化療手段也由單一藥物治療轉向了多藥多靶點的聯(lián)合治療。手段也由單一藥物治療轉向了多藥多靶點的聯(lián)合治療。傳統(tǒng)化療治療的缺點傳統(tǒng)化療治療的缺點 對腫瘤細胞的非特異性殺傷對腫瘤細胞的非特異性殺傷 腫瘤細胞的耐藥腫瘤細胞的耐藥 療效提高不明顯療效提高不明顯 某些類型腫瘤的治療力不從心某些類型腫瘤的治療力不從心 毒副反應明顯毒副反應明顯分子靶向治療分子靶向治療利用腫瘤細胞與正常細胞之間分子細胞生物學上的差異，利用腫瘤細胞與正常細胞之間分子細胞生物學上的差異，采用封閉受體、抑制血管生成、阻斷信號傳導通

3、路等方法采用封閉受體、抑制血管生成、阻斷信號傳導通路等方法作用于腫瘤細胞特定的靶點，作用于腫瘤細胞特定的靶點，特異性地抑制腫瘤細胞的生長，特異性地抑制腫瘤細胞的生長，促使腫瘤細胞凋亡。促使腫瘤細胞凋亡。靶向治療優(yōu)勢靶向治療優(yōu)勢 對腫瘤的選擇性殺傷作用對腫瘤的選擇性殺傷作用 具有更高的療效具有更高的療效 對耐藥性細胞的殺傷作用對耐藥性細胞的殺傷作用 具有非細胞毒性具有非細胞毒性 具有調節(jié)作用和細胞穩(wěn)定作用具有調節(jié)作用和細胞穩(wěn)定作用 與常規(guī)治療（化療、放療）合用有更好效果等與常規(guī)治療（化療、放療）合用有更好效果等 分子靶向治療的靶點分子靶向治療的靶點 細胞受體細胞受體 信號轉導信號轉導 細胞周期細

4、胞周期 血管生成血管生成酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶(PTK)PTK廣泛存在于細胞的各種生理過程中，是主要與細胞的生長增殖和廣泛存在于細胞的各種生理過程中，是主要與細胞的生長增殖和分化有關的信號途徑。分化有關的信號途徑。 80年代發(fā)現(xiàn)了酪氨酸蛋白激酶，它可以催化年代發(fā)現(xiàn)了酪氨酸蛋白激酶，它可以催化自身磷酸化，也可以磷酸化其他的蛋白質。自身磷酸化，也可以磷酸化其他的蛋白質。已有資料表明，超過已有資料表明，超過50%的原癌基因和癌基因產物都具有蛋白酪氨酸的原癌基因和癌基因產物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。多種癌癥的發(fā)生發(fā)展也已被證實與酪氨酸激酶關系密切激酶活性。多種癌癥的發(fā)生發(fā)展也已被證實與酪氨酸激酶

5、關系密切 。酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶(PTK)分類分類蛋白酪氨酸激酶按其結構可分為受體酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶按其結構可分為受體酪氨酸激酶(RPTK)和非受體酪和非受體酪氨酸激酶氨酸激酶(NRPTK)。許多。許多RPTK都與腫瘤的形成相關，其原因包括基都與腫瘤的形成相關，其原因包括基因突變、染色體易位或簡單的激酶過表達。因突變、染色體易位或簡單的激酶過表達。受體型酪氨酸激酶途徑與腫瘤間的關系日益明確，已投入臨床應用的受體型酪氨酸激酶途徑與腫瘤間的關系日益明確，已投入臨床應用的大多為受體型信號轉導抑制劑，因此我們重點了解大多為受體型信號轉導抑制劑，因此我們重點了解RPTK及其抑制劑。及其抑制

6、劑。受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶(RTKs)RTKs是最大的一類酶聯(lián)受體，是最大的一類酶聯(lián)受體， 它既是受體，又是酶，它既是受體，又是酶， 能夠同配體結能夠同配體結合，并將靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化。所有的合，并將靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化。所有的RTKs都是由三個部分都是由三個部分組成的：含有配體結合位點的細胞外結構域、組成的：含有配體結合位點的細胞外結構域、單次跨膜的疏水單次跨膜的疏水螺旋區(qū)、螺旋區(qū)、含有酪氨酸蛋白激酶（含有酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性）活性的細胞內結構域。的細胞內結構域。 RTKs的功能的功能RTKs在沒有同信號分子結合時是以單體存在的，沒有活性；當信號在沒有同信號分子結合時

7、是以單體存在的，沒有活性；當信號分子與受體的細胞外結構域結合，兩個單體受體分子在膜上形成二聚分子與受體的細胞外結構域結合，兩個單體受體分子在膜上形成二聚體，激活它們的蛋白激酶功能，使尾部的酪氨酸殘基磷酸化。磷酸化體，激活它們的蛋白激酶功能，使尾部的酪氨酸殘基磷酸化。磷酸化的酪氨酸部位成為細胞內信號蛋白的結合位點，可能有的酪氨酸部位成為細胞內信號蛋白的結合位點，可能有 1020種不種不同的細胞內信號蛋白被激活。信號復合物通過幾種不同的信號轉導途同的細胞內信號蛋白被激活。信號復合物通過幾種不同的信號轉導途徑，擴大信息，引起細胞的綜合性應答。徑，擴大信息，引起細胞的綜合性應答。 酪氨酸激酶抑制劑（酪

8、氨酸激酶抑制劑（TKI）為一類能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。為一類能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。酪氨酸激酶抑制劑可作為三磷酸腺苷（酪氨酸激酶抑制劑可作為三磷酸腺苷（ATP）與酪氨酸激酶結合的競）與酪氨酸激酶結合的競爭性抑制劑。爭性抑制劑。酪氨酸激酶抑制劑的作用機制即抑制蛋白質酪氨酸殘基磷酸化，從而酪氨酸激酶抑制劑的作用機制即抑制蛋白質酪氨酸殘基磷酸化，從而阻斷下游信號通路的傳導，抑制表達位置的腫瘤細胞的生長、轉移等，阻斷下游信號通路的傳導，抑制表達位置的腫瘤細胞的生長、轉移等，起到抗腫瘤的功效。起到抗腫瘤的功效。阻斷磷酸基團由阻斷磷酸基團由ATP向酪氨酸殘基轉移向酪氨酸殘基轉移家族家族受體受體

9、表達位置表達位置表皮生長因子受體表皮生長因子受體EGFR、HER2、HER3和和HER4上皮細胞腫瘤上皮細胞腫瘤血管內皮細胞生長因子受體血管內皮細胞生長因子受體VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3肝癌、肺癌、卵巢癌肝癌、肺癌、卵巢癌血小板衍化生長因子受體血小板衍化生長因子受體PDGFR一一、PDGFR上皮細胞腫瘤上皮細胞腫瘤胰島素受體胰島素受體胰島素受體等胰島素受體等血液系統(tǒng)腫瘤血液系統(tǒng)腫瘤成纖維細胞生長因子受體成纖維細胞生長因子受體FGFR-1，F(xiàn)GFR-2，F(xiàn)GFR-3和和FGFR-4血管生成方面血管生成方面原肌球蛋白受體激酶原肌球蛋白受體激酶TRKA、TRKB和和TRKC神經(jīng)上

10、皮細胞等神經(jīng)上皮細胞等肝細胞生長因子受體肝細胞生長因子受體MET、RON腫瘤轉移及血管生成腫瘤轉移及血管生成紅細胞生成素產生肝細胞受體紅細胞生成素產生肝細胞受體?在血管、腫瘤的生成在血管、腫瘤的生成血管生成素受體血管生成素受體TIEl、TIE2肝細胞癌血管發(fā)生肝細胞癌血管發(fā)生白細胞酪氨酸激酶白細胞酪氨酸激酶LTK、ALK傳遞增殖信號傳遞增殖信號受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶(RTKs)分類分類表皮生長因子受體表皮生長因子受體 表皮生長因子受體表皮生長因子受體(EGFR)信號轉導途徑在腫瘤細胞的增殖、損傷修信號轉導途徑在腫瘤細胞的增殖、損傷修復、侵襲及新生血管形成等方面起重要作用。近年來靶向復、侵

11、襲及新生血管形成等方面起重要作用。近年來靶向EGFR藥物藥物已成為腫瘤治療的新熱點。已成為腫瘤治療的新熱點。 靶向靶向EGFR藥物主要有兩類：一類是作用于受體胞內區(qū)的小分子酪氨藥物主要有兩類：一類是作用于受體胞內區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑酸激酶抑制劑(TKI)，主要包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特，主要包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱羅凱 ）、尼洛替尼等；另一類是作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體，）、尼洛替尼等；另一類是作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體，包括西妥昔單抗包括西妥昔單抗(愛必妥愛必妥)、馬妥珠單抗等。、馬妥珠單抗等。 吉非替尼（易瑞沙）吉非替尼（易瑞沙）吉非替尼是一種選擇性表皮

12、生長因子受體吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑。酪氨酸激酶抑制劑。 2003年年5月獲月獲FDA批準上市。批準上市。 適用于治療既往接受過化學治療或不適于化療的局部晚期或轉移性適用于治療既往接受過化學治療或不適于化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌非小細胞肺癌(NSCLC)。厄洛替尼（特羅凱）厄洛替尼（特羅凱）特羅凱是由上海羅氏制藥有限公司生產。在特羅凱是由上海羅氏制藥有限公司生產。在2004年年11月及月及2005年年9月先后通過了美國以及歐盟的認證許可。月先后通過了美國以及歐盟的認證許可。作用靶點：作用靶點：EGFR。醫(yī)療用途：治療前期化療失敗的局部晚期醫(yī)療用途

13、：治療前期化療失敗的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌或轉移性非小細胞肺癌, 以及聯(lián)合吉西他濱以及聯(lián)合吉西他濱治療局部晚期或轉移性胰腺癌。治療局部晚期或轉移性胰腺癌。尼洛替尼尼洛替尼( 達希納達希納) 開發(fā)公司：開發(fā)公司：Novartis，20072007年年10 10月月FDAFDA批準上市。批準上市。作用靶點：作用靶點：EGFREGFR。醫(yī)療用途：治療對伊馬替尼耐藥或者醫(yī)療用途：治療對伊馬替尼耐藥或者不能耐受的慢性期或加速期的不能耐受的慢性期或加速期的CML患者?；颊?。血小板衍生生長因子受體血小板衍生生長因子受體目前，目前，PDGF能夠吸引炎癥細胞并激活炎癥細胞，誘使它們合成血管能夠吸引炎癥細胞

14、并激活炎癥細胞，誘使它們合成血管形成因子。形成因子。另外，另外，PDGF可能對特定的內皮細胞遺傳表型起作用，這些內皮細胞可能對特定的內皮細胞遺傳表型起作用，這些內皮細胞參與血管形成或是構成微血管的原基，具有促進腫瘤血管生成的作用。參與血管形成或是構成微血管的原基，具有促進腫瘤血管生成的作用。伊馬替尼（格列衛(wèi)）伊馬替尼（格列衛(wèi)）甲磺酸伊馬替尼可在細胞水平上抑制甲磺酸伊馬替尼可在細胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，抑制酪氨酸激酶，抑制Ph染染色體陽性的慢性粒細胞白血病和急性淋巴細胞白血病病人的新鮮細胞色體陽性的慢性粒細胞白血病和急性淋巴細胞白血病病人的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。此外，甲磺酸伊

15、馬替尼還可抑制血小板衍生生的增殖和誘導其凋亡。此外，甲磺酸伊馬替尼還可抑制血小板衍生生長因子（長因子（PDGF）受體、干細胞因子）受體、干細胞因子(SCF)的酪氨酸激酶，從而抑制的酪氨酸激酶，從而抑制由由PDGF和干細胞因子介導的細胞行為。和干細胞因子介導的細胞行為。血管內皮細胞生長因子受體血管內皮細胞生長因子受體血管內皮細胞上的血管內皮細胞上的3種受體，即種受體，即Flt-1，F(xiàn)lk-1.KDR和和Flt-4，主要分布，主要分布于血管內皮細胞表面，可在體內誘導血管新生。于血管內皮細胞表面，可在體內誘導血管新生。帕唑帕尼帕唑帕尼帕唑帕尼是由帕唑帕尼是由GSK公司研發(fā)的一種可干擾頑固腫瘤存活和生

16、長所需的公司研發(fā)的一種可干擾頑固腫瘤存活和生長所需的新血管生成的血管生成抑制劑，靶向作用于血管內皮生長因子受體新血管生成的血管生成抑制劑，靶向作用于血管內皮生長因子受體 (VEGFR)，通過抑制對腫瘤供血的新血管生成而起作用。適用于晚期，通過抑制對腫瘤供血的新血管生成而起作用。適用于晚期腎細胞癌、軟組織肉瘤、上皮性卵巢癌和非小細胞肺癌腎細胞癌、軟組織肉瘤、上皮性卵巢癌和非小細胞肺癌(NSCLC)的治的治療。療。其他其他RTKs類型類型胰島素樣生長因子受體（胰島素樣生長因子受體（InsR）：在胃癌發(fā)生、發(fā)展過程，尋找新的）：在胃癌發(fā)生、發(fā)展過程，尋找新的胃癌早期診斷標志物，并為胃癌的病因研究提供

17、了理論依據(jù)。胃癌早期診斷標志物，并為胃癌的病因研究提供了理論依據(jù)。成纖維細胞生長因子受體成纖維細胞生長因子受體(FGFRs)：由于它們具有廣泛的生物學功能，：由于它們具有廣泛的生物學功能，因此在臨床應用上具有很大的潛力。因此在臨床應用上具有很大的潛力。多靶點：索拉非尼多靶點：索拉非尼( 多吉美多吉美) 開發(fā)公司：開發(fā)公司：Bayer與與Onyx 聯(lián)合開發(fā)，聯(lián)合開發(fā)，2005年年FDA批準上市。批準上市。作用靶點：作用靶點： VEGFR 和和PDGFR。醫(yī)療用途：晚期腎細胞癌。醫(yī)療用途：晚期腎細胞癌。 ：胃腸道基質腫瘤。：胃腸道基質腫瘤。多靶點：舒尼替尼多靶點：舒尼替尼(索坦索坦) 舒尼替尼是美

18、國輝瑞公司研發(fā)的多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑，舒尼替尼是美國輝瑞公司研發(fā)的多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑，PDGFR、VEGFR、干細胞因子受體、集落刺激因子受體，、干細胞因子受體、集落刺激因子受體，臨床用于臨床用于治療胃腸道基質腫瘤和轉移性腎細胞癌。治療胃腸道基質腫瘤和轉移性腎細胞癌。多靶點：凡德他尼多靶點：凡德他尼AstraZeneca公司開發(fā)小分子多靶點公司開發(fā)小分子多靶點TKI，臨床用于治療甲狀腺癌。，臨床用于治療甲狀腺癌。2006年年2月由月由FDA批準上市。批準上市。阻斷阻斷VEGFR介導的信號通路，抑制血管內皮細胞的過度增殖，也可介導的信號通路，抑制血管內皮細胞的過度增殖，也可通過阻斷通過阻斷EGFR自分泌信號通路抑制腫瘤細胞生長以達到抗腫瘤目的。自分泌信號通路抑制腫瘤細胞生長以達到抗腫瘤