《慢性丙型肝炎防治指南》(2015年版)解讀

1、1丙型肝炎防治指南丙型肝炎防治指南2015年更新年更新2指南更新背景指南更新背景q 考慮因素根據(jù)丙型肝炎感染的特點(diǎn)國(guó)內(nèi)外的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)藥物的可及性q 更新目的旨在幫助醫(yī)生在丙型肝炎診斷、治療和預(yù)防工作中做出合理決策q 根據(jù)國(guó)內(nèi)外的有關(guān)進(jìn)展情況，繼續(xù)對(duì)本指南進(jìn)行不斷完善和更新3推薦意見(jiàn)的證據(jù)等級(jí)和推薦等級(jí)推薦意見(jiàn)的證據(jù)等級(jí)和推薦等級(jí)級(jí)別級(jí)別詳細(xì)說(shuō)明詳細(xì)說(shuō)明證據(jù)級(jí)別A （高質(zhì)量）進(jìn)一步研究不大可能改變對(duì)該療效評(píng)估結(jié)果的信心B （中等質(zhì)量）進(jìn)一步研究有可能使我們對(duì)該療效評(píng)估結(jié)果的信心產(chǎn)生重要影響C （低質(zhì)量）進(jìn)一步研究很有可能影響該療效評(píng)估結(jié)果，且該評(píng)估結(jié)果很可能改變推薦等級(jí)1 強(qiáng)推薦充分考慮到了證

2、據(jù)的質(zhì)量、患者可能的預(yù)后情況及治療成本而最終得出的推薦意見(jiàn)2 弱推薦證據(jù)價(jià)值參差不齊，推薦意見(jiàn)存在不確定性，或推薦的治療意見(jiàn)可能會(huì)有較高的成本療效比等，更傾向于較低等級(jí)的推薦4新版指南的主要內(nèi)容新版指南的主要內(nèi)容q 術(shù)語(yǔ)q 流行病學(xué)和預(yù)防q 病原學(xué)q 自然史及發(fā)病機(jī)制q 實(shí)驗(yàn)室檢查q 肝纖維化非侵襲性診斷q 影像學(xué)診斷q 病理學(xué)診斷q 臨床診斷q 治療目標(biāo)q 抗病毒治療的適應(yīng)證q 聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療初治患者及監(jiān)測(cè)q 聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療經(jīng)治未獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答患者q 直接抗病毒藥物治療初治及經(jīng)治患者q 特殊人群抗病毒治療推薦意見(jiàn)q 監(jiān)測(cè)和隨訪q 待解決的問(wèn)題5更新一：丙肝

3、的流行病學(xué)更新一：丙肝的流行病學(xué)全球HCV的感染率約為2.8%，估計(jì)約1.85億人感染HCV，每年因HCV感染導(dǎo)致的死亡病例約35萬(wàn)例2006年全國(guó)血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)1-59歲人群抗HCV流行率為0.43%，加上高危人群和高發(fā)地區(qū)的HCV感染者，約1000萬(wàn)例HCV 1b和2a基因型在我國(guó)較為常見(jiàn)，其中以1b型為主（56.8%），其次為2型（24.1%）和3型（9.1%）我國(guó)HCV感染者IL-28B基因型以rs12979860CC為主（84.1%），該基因型對(duì)干擾素抗病毒治療應(yīng)答較好6更新二：預(yù)防更新二：預(yù)防嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員：嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員：檢查血清抗-HCV、ALT和HCV RNA預(yù)防

4、經(jīng)皮膚和粘膜傳播：預(yù)防經(jīng)皮膚和粘膜傳播：推行安全注射，嚴(yán)格消毒！醫(yī)務(wù)人員接觸患者血液及體液時(shí)應(yīng)戴手套預(yù)防性接觸傳播：預(yù)防性接觸傳播：建議HCV感染者使用安全套，對(duì)青少年進(jìn)行正確的性教育預(yù)防母嬰傳播：預(yù)防母嬰傳播：HCV RNA陽(yáng)性的孕婦，避免羊膜穿刺，縮短分娩時(shí)間對(duì)高危人群篩查：對(duì)高危人群篩查：根據(jù)2014年7月由國(guó)家衛(wèi)生及計(jì)劃生育委員會(huì)頒布的中華人民共和國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)丙肝病毒性肝炎篩查及管理對(duì)丙型肝炎高危人群進(jìn)行篩查及管理7更新三：丙肝自然史及疾病負(fù)擔(dān)更新三：丙肝自然史及疾病負(fù)擔(dān)肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因肝硬化發(fā)生失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%4%。一旦發(fā)生肝硬化，10年生存率約為8

5、0%;如出現(xiàn)失代償，10年生存率僅為25%HCC在診斷后第1年死亡的可能性為33%急性HCV感染慢性HCV感染55%-85%肝硬化5%-15%20年丙型肝炎的自然史8更新四：實(shí)驗(yàn)室檢查更新四：實(shí)驗(yàn)室檢查HCV血清學(xué)檢測(cè)抗體檢測(cè)：抗體檢測(cè)：抗-HCV檢測(cè)可用于HCV感染者的篩查?？焖僭\斷測(cè)試(RDTs)可以被用來(lái)初步篩查抗-HCV。對(duì)于抗體陽(yáng)性者，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行HCV RNA篩查抗原檢測(cè)：抗原檢測(cè)：在缺乏HCV RNA檢測(cè)條件時(shí)，可考慮進(jìn)行HCV核心抗原的檢測(cè)HCV RNA、基因型和變異檢測(cè)HCV-RNA定量：定量：HCV RNA定量檢測(cè)應(yīng)當(dāng)采用基于PCR擴(kuò)增、靈敏度和精確度高并且檢測(cè)范圍廣的方法

6、，其檢測(cè)結(jié)果采用IU/ml表示HCV基因分型基因分型HCV耐藥相關(guān)基因檢測(cè)：耐藥相關(guān)基因檢測(cè)：DAA的單藥治療容易導(dǎo)致耐藥的發(fā)生，1a型HCV 感染患者如果在基線時(shí)存在Q80K耐藥突變株，對(duì)Simeprevir聯(lián)合PR治療應(yīng)答不佳宿主宿主IL28B基因分基因分型：型：PR治療：rs12979860CC基因型，rs8099917TT基因型及rs12980275AA基因型與HCV感染的自發(fā)清除和干擾素治療應(yīng)答良好具有相關(guān)性，對(duì)DAA治療無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值9更新五：肝纖維化非侵襲性診斷更新五：肝纖維化非侵襲性診斷推薦意見(jiàn)1 可以采用血清學(xué)和/或瞬時(shí)彈性成像等影像學(xué)等無(wú)創(chuàng)診斷方法幫助判斷是否存在丙型肝炎肝硬化

7、或纖維化。目前的無(wú)創(chuàng)方法對(duì)于肝硬化的診斷效能優(yōu)于顯著肝纖維化。（A1） 推薦意見(jiàn)2 血清學(xué)和瞬時(shí)彈性成像等影像學(xué)無(wú)創(chuàng)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用，可以提高顯著肝纖維化的診斷準(zhǔn)確率。當(dāng)兩者結(jié)果不一致時(shí)，建議進(jìn)行肝活檢明確診斷。（A1） 10更新六：治療目標(biāo)更新六：治療目標(biāo)抗病毒治療的目標(biāo)是清除HCV，獲得治愈，清除或減輕HCV相關(guān)肝損害，阻止進(jìn)展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的長(zhǎng)期生存率，提高患者的生活質(zhì)量進(jìn)展期肝纖維化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生，可降低但不能避免HCC的發(fā)生，需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)肝癌的發(fā)生情況失代償期肝硬化患者HCV的清除有可能降低肝移植的需求，對(duì)該部分患者中長(zhǎng)期

8、生存率的影響需進(jìn)一步研究肝移植患者移植前抗病毒治療可改善移植前的肝功能及預(yù)防移植后再感染，移植后抗病毒治療可提高生存率11更新七：抗病毒更新七：抗病毒治療適應(yīng)證及藥物治療適應(yīng)證及藥物推薦推薦所有HCV RNA陽(yáng)性的患者，只要有治療意愿，無(wú)治療禁忌證，均應(yīng)接受抗病毒治療PR方案是我國(guó)現(xiàn)階段HCV現(xiàn)癥感染者抗病毒治療的主要方案，可應(yīng)用于所有基因型HCV感染同時(shí)無(wú)治療禁忌證的患者以DAAs為基礎(chǔ)的抗病毒方案包括DAA聯(lián)合PR，DAAs聯(lián)合利巴韋林，以及不同DAAs聯(lián)合或復(fù)合制劑，三種方案可涵蓋幾乎所有類型的HCV感染者。即使醫(yī)療資源有限，也要在考慮患者意愿，病情及藥物可及性的基礎(chǔ)上，再?zèng)Q定優(yōu)先接受抗

9、病毒治療的患者推薦意見(jiàn)3推薦意見(jiàn)5推薦意見(jiàn)412聚乙二醇化干擾素絕對(duì)禁忌證和相對(duì)禁忌聚乙二醇化干擾素絕對(duì)禁忌證和相對(duì)禁忌證證絕對(duì)禁忌證絕對(duì)禁忌證相對(duì)禁忌證相對(duì)禁忌證妊娠或短期內(nèi)有妊娠計(jì)劃中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值1.5109/L具有精神分裂癥或嚴(yán)重抑郁癥等病史血小板計(jì)數(shù)90109/L未控制的神經(jīng)系統(tǒng)疾病如癲癇未控制的甲狀腺疾病未控制的自身免疫性疾病處于失代償期的肝硬化伴有嚴(yán)重感染，視網(wǎng)膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基礎(chǔ)疾病未控制的高血壓未控制的糖尿病除肝移植外的實(shí)體器官移植對(duì)干擾素不良反應(yīng)高度不耐受2歲以下兒童13利巴韋林的絕對(duì)利巴韋林的絕對(duì)禁忌證和相對(duì)禁忌證禁忌證和相對(duì)禁忌證絕對(duì)禁忌證絕對(duì)禁忌證相

10、對(duì)禁忌證相對(duì)禁忌證妊娠或短期內(nèi)有妊娠計(jì)劃男性Hb13g/dL，女性Hb1.5mg/dL未控制的冠狀動(dòng)脈疾病14更新八：抗病毒治療的評(píng)估與監(jiān)測(cè)更新八：抗病毒治療的評(píng)估與監(jiān)測(cè) 一旦確診為慢性丙型肝炎且血液中檢測(cè)到HCV RNA，即應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。治療前應(yīng)根據(jù)病毒載量、基因分型、肝纖維化分期以及有無(wú)抗病毒治療禁忌證等綜合評(píng)估（A1） 在DAA上市前，PegIFN聯(lián)合利巴韋林仍然是我國(guó)目前治療慢性丙型肝炎主要的抗病毒治療方案（A1） 在接受PEG IFN聯(lián)合利巴韋林治療過(guò)程中應(yīng)根據(jù)治療中病毒應(yīng)答進(jìn)行個(gè)體化治療。治療前、治療4周、12周、24周應(yīng)采用高靈敏度方法監(jiān)測(cè)HCV RNA評(píng)估病毒應(yīng)答以指

11、導(dǎo)治療（B1） 無(wú)論何種基因型，如治療12周HCV RNA下降幅度2log10）HCV RNA陽(yáng)性（比基線下降2log10）HCV RNA陽(yáng)性HCV RNA陰性HCV RNA陰性停止治療Peg-IFN/RBV治療72周Peg-IFN/RBV治療48周如果基線低病毒載量*Peg-IFN/RBV治療24周基線4周12周24周圖：HCV基因1型患者接受Peg-IFN聯(lián)合RBV根據(jù)病毒學(xué)應(yīng)答指導(dǎo)治療建議在0周、4周、12周和24周采用高靈敏度方法檢測(cè)HCV RNA（最低檢測(cè)下線15IU/ml）*低病毒載量：HCV RNA2log10）此后陰性HCV RNA陽(yáng)性（比基線下降2log10）或者24周陽(yáng)性H

12、CV RNA陰性停止治療Peg-IFN/RBV治療48周Peg-IFN/RBV治療24周Peg-IFN/RBV治療12-16周基線4周12周圖：HCV基因2/3型患者接受Peg-IFN聯(lián)合RBV根據(jù)病毒學(xué)應(yīng)答指導(dǎo)治療建議在0周、4周、12周和24周采用高靈敏度方法檢測(cè)HCV RNA（最低檢測(cè)下線15IU/ml）低應(yīng)答因素：胰島素抵抗、代謝綜合征、重度肝纖維化或肝硬化、年齡較大若有低應(yīng)答因素，不建議縮短療程17 既往PR治療復(fù)發(fā)或無(wú)應(yīng)答的患者應(yīng)首先考慮DAAs治療（A1） 既往治療未采用Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林，或者治療的劑量不夠、療程不足導(dǎo)致復(fù)發(fā)的患者，可給予Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林再次治

13、療，療程48周，治療監(jiān)測(cè)及停藥原則同初治患者（B2） 既往治療復(fù)發(fā)的患者，如果不存在迫切治療的需求，例如沒(méi)有以下情況：顯著肝纖維化或肝硬化（F3-F4）、HIV或HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后HCV復(fù)發(fā)、明顯肝外表現(xiàn)、傳播HCV的高危個(gè)體等，可以選擇等待獲得可及適合的藥物再治療（A2） 既往治療未采用Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林，或者治療的劑量不夠、療程不足無(wú)應(yīng)答的患者，可給予PegIFN聯(lián)合利巴韋林再次治療，療程延長(zhǎng)至72周，治療監(jiān)測(cè)及停藥原則同初治患者（B2） 既往規(guī)范治療無(wú)應(yīng)答患者，可等待獲得可及適合的藥物再治療，但是有迫切治療需求的患者應(yīng)盡早進(jìn)行直接抗病毒藥物的治療。（A2）推薦

14、意見(jiàn)11推薦意見(jiàn)12推薦意見(jiàn)13推薦意見(jiàn)14推薦意見(jiàn)15更新九：更新九：PR經(jīng)治患者的治療推薦經(jīng)治患者的治療推薦182015年美國(guó)、歐盟及部分亞太國(guó)家年美國(guó)、歐盟及部分亞太國(guó)家批準(zhǔn)上市的批準(zhǔn)上市的DAAs類別類別藥品藥品規(guī)格規(guī)格使用劑量使用劑量NS3/4A蛋白酶抑制劑Simeprevir150mg，膠囊1粒Qd（早上服用）NS3/4A蛋白酶抑制劑Asunaprevir100mg，膠囊1粒Bid（早晚服用）NS5A抑制劑Daclatasvir30或60mg，片劑1片Qd（早上服用）NS5B聚合酶核苷類似物抑制劑Sofosbuvir400mg，片劑1片Qd（早上服用）NS5B聚合酶抑制劑/NS5A

15、蛋白抑制劑Sofosbuvir/ledipasvir400mg sofosbuvir90mg ledipasvir，片劑1片Qd（早上服用）NS3/4A蛋白酶抑制劑/NS5A抑制劑/CYP3A4強(qiáng)力抑制劑Paritaprevir/Ombitasvir/Ritonavir75mg paritaprevir12.5mg ombitasvir50mg ritonavir，片劑2片Qd（早上服用）NS5B聚合酶非核苷類似物抑制劑Dasabuvir250mg，片劑1片Bid（早晚服用）19初治及既往初治及既往PR治療失敗治療失敗的無(wú)肝硬化的無(wú)肝硬化治療方案治療方案治療方案治療方案基因基因1a型型基因基因

16、1b型型基因基因2型型基因基因3型型基因基因4型型基因基因5/6型型PegIFN，RBV48W或72W24W或48W48W或72WPegIFN，RBV和simeprevir12W。初治/復(fù)發(fā)再單獨(dú)應(yīng)用PegIFN和RBV治療另12W（總療程24W）既往部分應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答者應(yīng)治療另36W（總療程48W）不適用不適用12W。初治/復(fù)發(fā)再單獨(dú)應(yīng)用PegIFN和RBV治療另12W（總療程24W）既往部分應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答者應(yīng)治療另36W（總療程48W）不適用PegIFN，RBV和和sofosbuvir12W12W12W12W12W12WSofosbuvir和RBV不適用不適用12W24W不適用不適用Sofos

17、buvir和ledipasvir8-12W不聯(lián)合RBV不適用不適用12W不聯(lián)合RBVRitonavir-paritaprevir，ombitasir和dasabuvir12W聯(lián)合RBV12W不聯(lián)合RBV不適用不適用不適用不適用Ritonavir-paritaprevir和ombitasvir不適用不適用不適用12W聯(lián)合RBV不適用Sofosbuvir和simeprevir12W不聯(lián)合RBV不適用不適用12W不聯(lián)合RBV不適用Sofosbuvir和和daclatasvir12W不聯(lián)合RBVAsunaprevir和Daclatasvir不適用24W不聯(lián)合RBV不適用20初治及既往初治及既往PR治療

18、失敗治療失敗的肝硬化的肝硬化治療方案治療方案治療方案治療方案基因基因1a型型基因基因1b型型基因基因2型型基因基因3型型基因基因4型型基因基因5/6型型PegIFN，RBV和simeprevir12W。初治/復(fù)發(fā)再單獨(dú)應(yīng)用PegIFN和RBV治療另12W（總療程24W）既往部分應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答者應(yīng)治療另36W（總療程48W）不適用不適用12W。初治/復(fù)發(fā)再單獨(dú)應(yīng)用PegIFN和RBV治療另12W（總療程24W）既往部分應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答者應(yīng)治療另36W（總療程48W）不適用PegIFN，RBV和和sofosbuvir12W12W12W12W12W12WSofosbuvir和RBV不適用16-20W不適用

19、不適用不適用Sofosbuvir和ledipasvir12W聯(lián)合RBV，或24W不聯(lián)合RBV，或24W聯(lián)合RBV（有療效預(yù)測(cè)不佳因素）不適用不適用12W聯(lián)合RBV，或24W不聯(lián)合RBV，或24W聯(lián)合RBV（有療效預(yù)測(cè)不佳因素）Ritonavir-paritaprevir，ombitasir和dasabuvir24W聯(lián)合RBV12W聯(lián)合RBV不適用不適用不適用不適用Ritonavir-paritaprevir和ombitasvir不適用不適用不適用24W聯(lián)合RBV不適用Sofosbuvir和simeprevir12W聯(lián)合RBV，或24W不聯(lián)合RBV不適用不適用12W聯(lián)合RBV，或24W不聯(lián)合RB

20、V不適用Sofosbuvir和和daclatasvir12W聯(lián)合RBV，或24W不聯(lián)合RBV12W不聯(lián)合RBV24W聯(lián)合RBV12W聯(lián)合RBV，或24W不聯(lián)合RBVAsunaprevir和Daclatasvir不適用24W不聯(lián)合RBV不適用21特殊人群的抗病毒治療推薦特殊人群的抗病毒治療推薦 兒童治療指征比成人更嚴(yán)格，有明顯肝纖維化時(shí)（F2以上）開(kāi)始治療 目前被批準(zhǔn)的兒童抗病毒藥物為干擾素（普通和聚乙二醇干擾素），適合2歲以上兒童 目前DAA均未做兒童的臨床研究，尚無(wú)兒童用藥指征 PegIFN-2a 104g/M2體表面積，PegIFN-2b 60g/M2體表面積，每周1次皮下注射，聯(lián)合RBV

21、 15mg/kg/d，治療時(shí)間同成人兒童的治療和管理 合并腎損害患者首選的治療是無(wú)IFN和無(wú)RBV的DAAs方案 Simeprevir，daclatasvir及ritonavir boosted paritaprevir，ombitasvir和dasabuvir均在肝臟代謝，可以用于合并腎功不全的患者，而eGFR30ml/min/1.73m2和終末期腎病的患者使用Sofosbuvir目前無(wú)證據(jù)。 DAAs治療方案，無(wú)肝硬化患者治療12W，肝硬化治療24W。 其次也可以選擇PegIFN聯(lián)合RBV的治療方案，PegIFN聯(lián)合RBV應(yīng)根據(jù)eGFR調(diào)整劑量腎功能不全患者治療22特殊人群的抗病毒治療推薦

22、特殊人群的抗病毒治療推薦肝移植前至少30天應(yīng)該開(kāi)始抗病毒治療，防止移植后HCV再感染。Sofosbuvir+RBV（基因2型），sofosbuvir+ledipasvir（基因1/4/5/6型）或sofosbuvir+daclatasvir+RBV（所有基因型)肝移植后復(fù)發(fā)或再感染的患者，首選sofosbuvir+RBV或sofosbuvir+ledipasvir或sofosbuvir+daclatasvir+RBV，療程12W。肝移植超過(guò)3個(gè)月的患者也可以PegIFN+RBV治療，療程24-48W或PegIFN+sofosbuvir+RBV，療程12W肝移植患者的治療和管理23特殊人群的抗病

23、毒治療推薦特殊人群的抗病毒治療推薦代償肝硬化（Child-Pugh A級(jí)），根據(jù)不同基因型應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量Peg-IFN-聯(lián)合RBV的治療方案，療程48-72周，Peg-IFN-+sofosbuvir+RBV，療程12-24周；sofosbuvir+daclatasvir，療程12-24周，優(yōu)先推薦無(wú)IFN的治療方案失代償肝硬化，選擇無(wú)IFN和無(wú)RBV的治療方案，所有基因型均可以采用sofosbuvir+daclatasvir聯(lián)合治療，療程24W。選擇sofosbuvir+Ledipasvir，基因1/4/5/6型：療程24W，基因2/3型：療程16-20W，IFN為基礎(chǔ)的治療是禁忌證，DAAs均不需要調(diào)整劑量所有肝硬化患者獲得SVR后仍然需要每6月做肝臟超聲來(lái)監(jiān)測(cè)HCC肝硬化患者的治療和管理Paritaprevir,ombitasvir和dasabuvir復(fù)合制劑及Paritaprevir,ombitasvir復(fù)合制劑是失代償肝硬化的禁忌24特殊人群的抗病毒治療推薦特殊人群的抗病毒治療推薦HIV合并感染患者治療合并HIV感染的慢性丙型肝炎患者，其治療方案與慢性HCV患者相同合并