扶異培訓(xùn)20110822北京(1)

1、1Systemic Lupus Erythematosus, SLE2 是一種自身免疫性疾?。庖呶蓙y所造成) 不是傳染性疾病 不是遺傳性疾病 （具有遺傳傾向性） 是一種慢性、炎癥性疾病 多種自身抗體、多臟器受累，病程遷延反復(fù) 不是惡性疾病Systemic Lupus Erythematosus, SLE（Lupus=Wolf）3v 發(fā)病率 4-250/10萬人，我國70/10萬人v 男:女 1:7-10，育齡婦女多見v 發(fā)病與性別、年齡、種族等有關(guān)4消化系統(tǒng)消化系統(tǒng)眼眼血栓血栓病態(tài)妊娠病態(tài)妊娠血液系統(tǒng)血液系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)肺肺心血管心血管肌肉骨骼肌肉骨骼皮膚粘膜皮膚粘膜漿膜炎漿膜炎腎臟腎臟

2、全身癥狀全身癥狀干燥干燥綜合征綜合征系統(tǒng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡紅斑狼瘡發(fā)熱發(fā)熱, ,乏力乏力、疲倦、消、疲倦、消瘦瘦5 系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類診斷標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類診斷標(biāo)準(zhǔn) (ACR, 1997)*以上11項(xiàng)中先后或同時(shí)至少4項(xiàng)陽性者可診斷。敏感性97 、特異性896 狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎ISN/RPS（2003）分型）分型7p激素激素：如強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、甲基強(qiáng)的松龍p免疫抑制劑免疫抑制劑：環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、來氟米特、他克莫司等p非甾體抗炎藥：用于發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛和腫脹、肌肉痛等。注意胃腸道不適、腎毒性、肝損害等p其他：羥氯喹、雷公藤多甙、白芍總苷等8環(huán)磷酰胺（環(huán)磷酰胺（CTX）

3、藥理作用藥理作用n 周期非特異性烷化劑與DNA交聯(lián)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡n CTX的免疫抑制作用抑制T和B細(xì)胞增殖，首先抑制B細(xì)胞抑制淋巴母細(xì)胞對抗原刺激的反應(yīng)降低血清免疫球蛋白水平，減少抗體產(chǎn)生其免疫抑制作用強(qiáng)而持久，抗炎作用弱影響細(xì)胞和體液免疫的所有成分，對體液免疫的抑制強(qiáng)于細(xì)胞免疫，主要作用于B細(xì)胞 9CTX不良反應(yīng)不良反應(yīng)n 生殖系統(tǒng)損害（常見）n 骨髓抑制n 泌尿系毒性 出血性膀胱炎，膀胱纖維化，移行細(xì)胞癌n 消化系統(tǒng)n 感染n 腫瘤：淋巴瘤、白血病、皮膚和膀胱腫瘤10CTXCTX治療后發(fā)生持續(xù)停經(jīng)的比例治療后發(fā)生持續(xù)停經(jīng)的比例short-CYshort-CY： CYCCYC (0.5 to

4、1.0 g/m(0.5 to 1.0 g/m2 2)/)/月，月，7 7次次long-CYlong-CY： CYC (0.5 to 1.0 g/mCYC (0.5 to 1.0 g/m2 2)/ 1-3)/ 1-3個(gè)月，個(gè)月，15-2415-24次次short-CYshort-CY組，停止組，停止CYCY后，后，3 3名患者在名患者在1 1年內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)年內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)Ann Intern Med 1993;119:366-92626歲之前接受歲之前接受CTXCTX治療女性，發(fā)生卵巢早衰可能性低于治療女性，發(fā)生卵巢早衰可能性低于年長者年長者11抗瘧藥抗瘧藥 n 基本作用基本作用改變細(xì)胞的微環(huán)境以干擾

5、細(xì)胞功能抑制酶活性n 抗炎作用抗炎作用n 免疫抑制作用免疫抑制作用n 抗感染作用抗感染作用12不良反應(yīng)不良反應(yīng)n 眼病變：眼病變：視網(wǎng)膜病變：視野缺損、bull眼病變角膜沉積：虹視現(xiàn)象眼球調(diào)節(jié)反射障礙：視物模糊、聚焦慢n 其他其他胃腸道反應(yīng)皮膚和頭發(fā)受損心律失常13硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（AZA）藥理作用藥理作用n 抑制嘌呤代謝，影響DNA,RNA和蛋白質(zhì)合成n 免疫抑制抑制淋巴母細(xì)胞抑制細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)對T細(xì)胞抑制明顯n 抗炎作用減少單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞降低IL-6水平 14不良反應(yīng)不良反應(yīng)n 骨髓抑制骨髓抑制n 腫瘤：淋巴瘤、白血病、皮膚和膀胱腫瘤n 中毒性肝炎、胰腺炎、肝功能損傷者禁用

6、n 脫發(fā)n 粘膜潰瘍、口腔炎n 腹膜出血、視網(wǎng)膜出血、肺水腫n 腎功能不全病人應(yīng)適當(dāng)減量。 AZA AZA：較為理想：較為理想 可延長可延長LN患者存活時(shí)間患者存活時(shí)間 在在LN維持期，可達(dá)到與維持期，可達(dá)到與CTX相似的效果相似的效果 白種人不良反應(yīng)發(fā)生率低白種人不良反應(yīng)發(fā)生率低 但國內(nèi)報(bào)道嚴(yán)重不良反應(yīng)常見但國內(nèi)報(bào)道嚴(yán)重不良反應(yīng)常見骨髓抑制骨髓抑制肝損傷肝損傷 對不良反應(yīng)的發(fā)生，目前尚沒有預(yù)防手對不良反應(yīng)的發(fā)生，目前尚沒有預(yù)防手段段16來氟米特（來氟米特（LEF）藥理作用藥理作用 n 抑制嘧啶的從頭合成途徑抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性靶細(xì)胞：活化的淋巴細(xì)胞n 抑制酪氨酸激酶的活性阻斷細(xì)胞信號(hào)傳

7、導(dǎo)過程同時(shí)抑制T和B細(xì)胞的激活和增殖17不良反應(yīng)不良反應(yīng)n 肝損：ALT升高n 血液系統(tǒng)：WBC下降n 其他：腹瀉、瘙癢、皮疹、脫發(fā)、高血壓n 致畸：妊娠婦女禁用18環(huán)孢素環(huán)孢素A（CsA） n 主要作用在免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)期-抗原識(shí)別和克隆增殖階段n 選擇性抑制細(xì)胞免疫和胸腺依賴性抗原的體液免疫n 主要抑制T細(xì)胞，影響 IL-2的激活和釋放藥理作用藥理作用19CsA 不良反應(yīng)不良反應(yīng)n 腎毒性：突出不可逆性腎損：長期大劑量n 高血壓 繼發(fā)性腎小管損害導(dǎo)致水鈉潴留n 肝損 淤膽型肝炎n 感染 機(jī)會(huì)性感染n 其他 齒齦增生、多毛、震顫、頭痛、胃腸道反應(yīng)不良反應(yīng)較多，目前并不作為治療不良反應(yīng)較多，目前

8、并不作為治療LN的一線用藥。的一線用藥。20他克莫司（他克莫司（FK506）藥理作用藥理作用n 一種新型強(qiáng)效免疫抑制性大環(huán)內(nèi)酯類抗生素n 通過干擾鈣依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑對T細(xì)胞有選擇性抑制作用n 免疫抑制作用為CsA的10100倍，不良反應(yīng)與CsA類似，但相對較輕n 臨床上用于抗移植排斥反應(yīng)一線用藥，也可用于治療SLE、RA等自身免疫病21不良反應(yīng)不良反應(yīng)n 肝腎毒性n 神經(jīng)毒性n 胃腸道反應(yīng)n 升高血糖22雷公藤多甙雷公藤多甙 n 細(xì)胞毒藥物23不良反應(yīng)不良反應(yīng) n 性腺抑制：男性不育，女性閉經(jīng)n 胃腸道癥狀n 骨髓抑制n 可逆性肝酶升高，血肌酐清除率下降n 皮疹、口腔潰瘍24Belimuma

9、b (Anti-BAFF) Belimumab (Anti-BAFF) 抗體抗體完整的人單克隆抗體 (IgG1 )Anti-BAFF對可溶性人BAFF具有高親和力和特異性 不與細(xì)胞膜表面的BAFF結(jié)合抑制可溶性BAFF的生物活性近近50年年FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療狼瘡的新藥批準(zhǔn)的首個(gè)治療狼瘡的新藥25狼瘡腎炎的治療方案狼瘡腎炎的治療方案26 NIH方案方案 靜脈CTX（1g/次，每月一次，共6次） 之后每3月一次。 歐洲方案歐洲方案 靜脈CTX（0.5g/次，每兩周一次，共6次） 繼以AZA治療（2mg/kg/d），至少應(yīng)用2年。27 MMF誘導(dǎo)期用藥誘導(dǎo)期用藥 1 MMF維持期用藥維持期用藥 2

10、 扶異扶異更安全高效免疫抑制劑更安全高效免疫抑制劑 3嗎替麥考酚酯（嗎替麥考酚酯（MMFMMF）狼瘡腎炎維持期治療的首選用藥28干擾DNA合成 ，抑制淋巴細(xì)胞增殖ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷一膦酸腺苷IMPDNA RNA合成合成霉酚酸霉酚酸IMPDHPRPP合成酶合成酶鳥嘌呤鳥嘌呤HGPRT酶酶經(jīng)典合成途徑經(jīng)典合成途徑補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷一膦酸腺苷IMPDNA RNA合成合成IMPDHPRPP合成酶合成酶其他體細(xì)胞其他體細(xì)胞次黃嘌呤單核甘酸脫氫酶29MMF新進(jìn)展30MMF vs CTX MMF vs C

11、TX 誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療LNLN 一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、陽性藥物對照、平行、國際多中心臨床研究（美國、加拿大、歐洲、南非和亞洲20個(gè)國家88家中心參加） n=370，活動(dòng)性LN ( III/ IV) MMF（185）：0.5-1.5g/d Bid CTX （185）：0.5-1.0 g/m2/m 兩組口服潑尼松，60 mg/d起逐漸減量 觀察24周31不同種族的響應(yīng)率不同種族的響應(yīng)率 總體上，兩組響應(yīng)率相當(dāng)：MMF組185例中有104例 (56.2%) 相應(yīng)， IVC組185例中有98 例(53.0%) 響應(yīng)。32霉酚酸酯用于狼瘡性腎炎霉酚酸酯用于狼瘡性腎炎誘導(dǎo)治療的誘導(dǎo)治療的系統(tǒng)回顧及薈萃分

12、析系統(tǒng)回顧及薈萃分析Mycophenolate Mofetil for Induction Treatment of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta analysis. J Rheumatol 2011;38;69-7833MMF誘導(dǎo)治療狼瘡性腎炎方法：系統(tǒng)回顧與薈萃分析（4項(xiàng)RCT研究）618例病人（ MMF治療308例， CTX治療 310例） 兩組病人的基線資料匹配主要考察其腎緩解，其次是治療期間的不良事件及長期隨訪數(shù)據(jù)。34緩解率緩解率部分緩解率、完全緩解率、總緩解率兩組無差異。35不良反應(yīng)的比較不良反應(yīng)的比較36MMFMMF

13、對卵巢功能的保護(hù)對卵巢功能的保護(hù)回顧性研究：96.1-06.461名女性SLE病人（58個(gè)LN，1個(gè)溶血性貧血，2個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)累及）。年齡14-45歲（1組平均30歲，2組平均27.5歲），治療之前都有正常月經(jīng)。方案：1組：39人，間歇 iv CTX（1g/m2）。2組：22人，5-7個(gè)月iv CTX（1g/m2）+甲潑尼龍后換MMF（2g/d ）。 Clinical and Experimental Rheumatology 2010; 28: 83-86.37兩組疾病活動(dòng)度同樣控制38兩組閉經(jīng)和永久閉經(jīng)的比較 閉 經(jīng)永久閉經(jīng)治療初始年齡CTX組比CTX-MMF組有4倍閉經(jīng)及5倍永久閉經(jīng)的高危

14、風(fēng)險(xiǎn)。39誘導(dǎo)期可以選擇誘導(dǎo)期可以選擇CTX，但下，但下述情況應(yīng)首先選用述情況應(yīng)首先選用MMF 對生育有要求者對生育有要求者 肝功異常者肝功異常者 對對CTX不耐受或無效者不耐受或無效者LNLN誘導(dǎo)期治療誘導(dǎo)期治療40狼瘡腎炎的治療狼瘡腎炎的治療 誘導(dǎo)緩解期誘導(dǎo)緩解期 誘導(dǎo)緩解期： 大劑量激素 環(huán)磷酰胺靜脈， 每月一次 霉酚酸酯 維持期： 環(huán)磷酰胺靜脈 每3月一次 嗎替麥考酚酯 硫唑嘌呤 環(huán)孢素 他克莫司 維持治療期維持治療期4159例LN病人 (III型12例，IV型46例，V型1例) 基線情況：CTX組慢性指數(shù)較MMF組低1.9分 (P=0.009) 余相似誘導(dǎo)緩解：激素+CTX 最長7個(gè)

15、月 (0.5-1.0 g/m2靜脈)維持治療：隨機(jī)分組，1-3年 每3月一次靜脈CTX AZA (1-3 mg/kg/日) MMF (0.5-3g/日)MMF在在LN維持緩解中的作用維持緩解中的作用Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980Kaplan-Meier Estimates of Patient SurvivalContreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980維持期患者的病人生存率維持期患

16、者的病人生存率AZA組生存率較CTX組更高 (P=0.02)。5例患者死亡(CTX組4例，MMF組1例)受累腎臟的生存率三組相似 (CTX組74%，AZA組80%，MMF組95%) AZAMMF CTX 43無死亡或慢性腎衰發(fā)生的存活率無死亡或慢性腎衰發(fā)生的存活率72月隨訪MMFAZACTX 不不發(fā)生死亡或慢腎衰的復(fù)合終點(diǎn)：AZA組優(yōu)于CTX組 （P=0.009） MMF組優(yōu)于CTX 組 （P=0.05）Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-98044維持治療期間無復(fù)發(fā)率維持治療期間無復(fù)發(fā)率17例復(fù)發(fā) (CTX組8例，AZA組6例，MMF組3

17、例)；MMF優(yōu)于CTX (P=0.02) 。6例血肌酐增長 50%持續(xù)1月(CTX組3例，AZA組2例，MMF組1例) Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980MMF AZA CTX 累計(jì)無復(fù)發(fā)存活率 45MMF組和組和AZA組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于CTX組組 Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-980不良事件發(fā)生率不良事件發(fā)生率46小 結(jié) 對于彌漫性增殖型性LN的患者： CTX誘導(dǎo)緩解后，應(yīng)用MMF或AZA維持治 療，比用CTX長期維持治療更加有效和安全。47Az

18、athioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from the MAINTAIN Nephritis Trial Frdric A Houssiau, Ann Rheum Dis 2010;69:20832089Aza和和MMF對于對于LN的長期免疫抑制作用的長期免疫抑制作用482002.7-2006.3 27個(gè)歐洲中心105名增殖型LN（III, IV, Vc or Vd ）治療：GC/CY/AZA GC/ CY/MMF 基線資料：2組無統(tǒng)

19、計(jì)學(xué)差異平均隨訪48個(gè)月 首要觀察終點(diǎn)是腎病復(fù)發(fā)AzaAza和和MMFMMF對于對于LNLN的長期免疫抑制作用的長期免疫抑制作用實(shí)驗(yàn)框架及病人分組4924h尿蛋白、血肌酐、血清白蛋白、C3、血紅蛋白、ECLAM、SLEDAI、激素撤減2組都有改善，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。觀察指標(biāo)的比較觀察指標(biāo)的比較50復(fù)發(fā)時(shí)間2組相當(dāng)。MMF組有更少的復(fù)發(fā)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。復(fù)發(fā)情況復(fù)發(fā)情況51不良事件不良事件Aza組血細(xì)胞減少更常見（14例：11例白細(xì)胞減少，2例貧血，1例白細(xì)胞減少和貧血）。 52結(jié)結(jié) 論論 MMF和Aza對于LN的長期治療都是有益的，MMF組有更少的白細(xì)胞減少。53比較比較MMFMMF和和AZAAZ

20、A對狼瘡腎病的維持治療對狼瘡腎病的維持治療(ALMS)治療失敗的比例（治療失敗的比例（%）ASPREVA LUPUS MANAGEMENT STUDY (ALMS): MAINTENANCE RESULTS ANALYSIS BY RACIAL SUBGROUP.Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):12554副作用副作用 白人間無明顯區(qū)別 亞裔間，MMF明顯較AZA安全 嚴(yán)重白細(xì)胞減少：白人0，亞裔16%Clin J Am Soc Nephrol 1: 925932, 2006狼瘡腎病的維持治療（至少狼瘡腎病的維持治療（至少5 5年以上）年以上）V V型型LNLN的誘導(dǎo)

21、緩解的誘導(dǎo)緩解 MMF LEF AZA ACEI 安體舒通妊娠用藥：逐漸過渡到安全的藥物妊娠用藥：逐漸過渡到安全的藥物59n 高效免疫抑制劑高效免疫抑制劑。誘導(dǎo)期與CTX相當(dāng)，維持期優(yōu)于AZA。V型LN有效。n 安全性較好安全性較好。生殖毒性小，孕前6周停藥即可，適合育齡期女性患者使用。肝腎毒性小是最大優(yōu)勢。MMFMMF的特點(diǎn)小結(jié)的特點(diǎn)小結(jié)60常用免疫抑制劑比較常用免疫抑制劑比較61嗎替麥考酚酯在腎內(nèi)科應(yīng)用專家共識(shí)嗎替麥考酚酯在腎內(nèi)科應(yīng)用專家共識(shí) “ 前瞻對照研究證實(shí)，其療效與環(huán)磷酰胺相似或療效更優(yōu)，且副作用相對較輕。循證醫(yī)學(xué)資料證實(shí)，MMF用在狼瘡腎炎緩解期維持治療可有效防止疾病復(fù)發(fā)，長達(dá)3

22、年的耐受性較好。 如經(jīng)濟(jì)條件許可，可考慮將MMF與環(huán)磷酰胺一樣作為活動(dòng)性狼瘡腎炎誘導(dǎo)治療的一線選擇用藥。”原文嗎替麥考酚酯在腎內(nèi)科應(yīng)用專家共識(shí)組中華內(nèi)科雜志2006年11月第45卷第11期62系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南 “ 激素聯(lián)合MMF成為常用的誘導(dǎo)方案之一。在維持治療階段，有證據(jù)顯示，由CTX轉(zhuǎn)換為MMF或硫唑嘌呤的序貫治療方案，在保證鞏固療效的基礎(chǔ)上安全性更好。值得推薦?！痹闹腥A風(fēng)濕病學(xué)雜志2010年5月第14卷第5期中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)63 移植移植重癥肌無力重癥肌無力風(fēng)濕免疫病風(fēng)濕免疫病肝移植腎移植心臟移植 領(lǐng)域廣泛領(lǐng)域廣泛 腎病綜合征 IgA腎病 紫癜腎炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡狼瘡腎炎狼瘡腎炎銀屑病及銀屑病關(guān)節(jié)炎銀屑病及銀屑病關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎腹主動(dòng)脈周圍炎等腹主動(dòng)脈周圍炎等腎臟疾病腎臟疾病皮膚科疾?。恒y屑病、天胞瘡等64生產(chǎn)廠家：成都天銀制藥有限公司（四川省首家美國上市的醫(yī)藥企業(yè)）全國代理：朗生醫(yī)藥扶扶 異異65與進(jìn)口產(chǎn)品具有相同的生物等效性與進(jìn)口產(chǎn)品具有相同的生物