鹽酸二甲雙胍腸溶片的藥動(dòng)學(xué)及生物等效性研究

1、鹽酸二甲雙胍腸溶片的藥動(dòng)學(xué)及生物等效性研究高潔1*,曲素新2(11青島市市南區(qū)八大峽社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心,青島市266002;21青島市兒童醫(yī)院,青島市266002)中圖分類號(hào)R96911文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào)1001-0408(2009)20-1552-02摘要目的:研究鹽酸二甲雙胍腸溶片的藥動(dòng)學(xué)和相對(duì)生物利用度,。方法:采用高效液相色譜法測(cè)定261000mg后的經(jīng)-時(shí)血藥濃度,計(jì)算主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)以及國(guó)產(chǎn)制劑的相對(duì)生物利用度。結(jié)果:-時(shí)曲線符合一室模型,(8415±(0177±其主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù):Cmax分別為(8419±1614)、1318)g,(0107)、0108

2、)h,t1/2ke分別為-1(1190±(1179±0117)、0119)h,AUC0t分別為(191)7)ghL,AUC0分別為(17917±1812)、-1(17314±1912)ghL。(10910±712)%。結(jié)論:國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口鹽酸二甲雙胍腸溶片生物等效。關(guān)鍵詞;藥動(dòng)學(xué);生物等效性PharmacokineticsandBioequivalenceofMetforminHydrochlorideEnteric-coatedTabletsGAOJie(QingdaoBadaxiaSouthDistrictCommunityHealthServ

3、iceCenter,Qingdao266002,China)QUSu-xin(QingdaoMunicipalChildrensHospital,Qingdao266002,China)OBJECTIVE:Tostudythepharmacokineticsandrelativebioavailabilityofmetforminhydrochlorideenteric-coatedtabletsandvalidatethebioequivalencebetweenthedomesticandtheimportedmetforminhydrochlorideenteric-coatedtabl

4、ets1METHODS:Anoralsingledose(1000mg)ofdomesticorimportedmetforminhydrochlorideenteric-coatedtabletswasgivento26healthyvolunteersinarandomizedcrossoverstudy1Thetime-concentrationsofmetforminhydrochlorideweredeterminedbyHPLC1Thepharmacokineticparametersaswellasrelativebioavailabilityofthedomestictable

5、tswerecomput2ed1RESULTS:Theconcentration-timecurvesofthetwokindsofmetforminhydrochlorideenteric-coatedtabletswereinlinewithone-compartmentmodel1Themainpharmacokineticparametersofthedomesticvs1theimportedmetforminhy2-1-1drochlorideenteric-coatedtabletswereasfollows:Cmax(8419±1614)gLvs1(8415±

6、;1318)gL;tmax(0167±0107)h-1vs1(0177±0108)h;t1/2Ke(1190±0117)hvs1(1179±0119)h;AUC0t(16119±1618)ghLvs1(15712±1917)gh-1-1-1L;AUC0(17917±1812)ghLvs1(17314±1912)ghL1Therelativebioavailabilityofthedomesticenteric-coatedtabletswas(10910±712)%asagainsttheimported

7、enteric-coatedtablets1CONCLUSION:ThetwokindsoftabletsABSTRACTwerebioequivalent1KEYWORDSMetforminhydrochlorideenteric-coatedtablet;HPLC;Pharmacokinetics;Bioequivalence鹽酸二甲雙胍腸溶片是雙胍類口服降糖藥。本試驗(yàn)對(duì)昆山培力藥品有限公司生產(chǎn)的二甲雙胍腸溶片進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究,并以中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)的二甲雙胍腸溶片作為參比制劑進(jìn)行人體相對(duì)生物利用度的測(cè)定,從而作出生物等效性評(píng)價(jià)。1材料111儀器高效液相色譜儀,包括2690溶劑管

8、理系統(tǒng)、996PDA檢測(cè)器、Millenium2000數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)(美國(guó)Waters公司)。112試藥受試制劑:鹽酸二甲雙胍腸溶片(昆山培力藥品有限公司,規(guī)格:每片015g;批號(hào):0702018);參比制劑:鹽酸二甲雙胍腸溶片(中美上海施貴寶制藥有限公司,規(guī)格:每片015g,批號(hào):0612062);內(nèi)標(biāo):苯乙雙胍標(biāo)準(zhǔn)品(中國(guó)藥品生物制品檢定所,批號(hào):0611071,含量:9515%)。乙腈為色譜純,正己烷、乙醚為分析純。2方法與結(jié)果211受試者選擇26名男性健康志愿者,年齡(1811±119)a,體質(zhì)量(6910±713)kg。受試者均通過(guò)健康體格檢查,包括心電圖、血壓、尿

9、常規(guī)、肝腎功能等均正常;且在試驗(yàn)前2周內(nèi)和試驗(yàn)期間禁服其它藥物。所有受試者均簽署知情同意書,且試驗(yàn)經(jīng)青島市兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。212試驗(yàn)設(shè)計(jì)按自身對(duì)照交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。受試者隨機(jī)分2組,試驗(yàn)當(dāng)日晨空腹用200mL溫水送服110g受試制劑或參比制劑,4h后統(tǒng)一進(jìn)食低脂標(biāo)準(zhǔn)餐。清洗期1周后,2組交叉進(jìn)行。試驗(yàn)中禁煙、酒及含咖啡因的飲料。213生物樣本采集受試者肘靜脈處埋入留置針(INSYTE-W20GA,1125IN,美國(guó)產(chǎn)),分別于給藥前0h及給藥后01167、0125、01333、015、01667、1、115、2、3、4、5、6h時(shí)抽取靜脈血410mL,離心分離出血清,置聚丙烯塑料試管中

10、于20保存,備測(cè)。214樣品處理1552ChinaPharmacy2009Vol120No120中國(guó)藥房2009年第20卷第20期-1取血清950L,加入內(nèi)標(biāo)溶液(1175mgL苯乙雙胍的乙腈溶液)50L,渦旋振蕩30s,加入提取液(正乙烷乙醚=-111)4mL,渦旋振蕩2min,3500rmin離心10min,移出有機(jī)層,在40水浴中氮?dú)獯蹈?殘?jiān)靡译?00L復(fù)溶后取20L進(jìn)樣。整個(gè)操作過(guò)程均應(yīng)在嚴(yán)格避光條件下進(jìn)行。1215色譜條件色譜柱:SupercosilC18(250mm×416mm,5m);流動(dòng)-1相:乙腈-水(6535);流速:111mLmin;紫外檢測(cè)波長(zhǎng):238nm

11、;柱溫:30;內(nèi)標(biāo):苯乙雙胍。在本試驗(yàn)條件下,血清中二甲雙胍與內(nèi)標(biāo)苯乙雙胍分離良好,不受血清中內(nèi)源性物質(zhì)的干擾。二甲雙胍與內(nèi)標(biāo)苯乙雙胍的保留時(shí)間分別為5180、7150min。色譜見圖1。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)26名受試者口服國(guó)產(chǎn)及進(jìn)口二甲雙胍腸溶片各1000mg后的平均藥-時(shí)曲線見圖2;2種片劑的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表2。國(guó)產(chǎn)二甲雙胍腸溶片的平均相對(duì)生物利用度為(10910±712)%。Cmax、AUC01經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行方差分析表明,兩制劑在處方間及周期間差異均無(wú)顯著性(P>0105);在=0105水平上進(jìn)行雙單側(cè)t檢驗(yàn)表明,其檢驗(yàn)結(jié)果t1、t2均大于t10105(22)=11717,故接

12、受兩制劑生物等效的假設(shè)。Cmax、AUC0t的90%置信區(qū)間分別為9416%6%,10515%10812%,按,效219圖1高效液相色譜圖2Fig226名受試者單劑量口服1000mg國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口鹽酸二甲A1空白血清;B1空白血清+二甲雙胍標(biāo)準(zhǔn)品;C1服藥后血漿樣品;11二甲雙胍;21苯乙雙胍雙胍腸溶片后的平均藥-時(shí)曲線Meanserumconcentration-timecurvesofmet2forminhydrochloridein26healthvolunteersafteroralad2ministrationofsingledose(1000mg)ofdomesticorim2port

13、edmetforminhydrochlorideenteric-coatedtabletsFig1HPLCA1blankserum;B1blankserum+standardmetformin;C1serumsampleaftermedication;11metformin;21phenformin標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制取空白血清,準(zhǔn)確加入二甲雙胍腸溶片標(biāo)準(zhǔn)液使其濃度分-1別為215、5、10、20、40、80、120、250gL,各取950L依“214”項(xiàng)下方法處理。以二甲雙胍峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積的比值(Y)對(duì)二甲雙胍濃度(X)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程為Y=014748X+7214133(r=0199

14、9,n=8)。結(jié)果,二甲雙胍線性-1-1范圍為101012010gL。最低檢測(cè)限為1125gL。217方法回收率及精密度試驗(yàn)取空白血清,準(zhǔn)確加入二甲雙胍腸溶片標(biāo)準(zhǔn)液,配成血清-1濃度分別為10、40、120gL的低、中、高3種濃度的樣品,各取950L依“214”項(xiàng)下方法處理,每種濃度日內(nèi)平行測(cè)定5次,并隔日測(cè)定1次,共5d,分別計(jì)算相對(duì)回收率和日內(nèi)、日間RSD及絕對(duì)回收率,結(jié)果見表1。表1精密度及回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=5)Tab1濃度/gL1040-1216表2Tab226名受試者單劑量口服1000mg國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口鹽酸二甲雙胍后的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(±s)Mainpharmacokineti

15、cparametersofmetforminhydrochloridein26healthvolunteersafteroraladminis2trationofsingledose(1000mg)ofdomesticorimportedmetforminhydrochlorideenteric-coatedtablets(±s)Cmax/gLtmax/h-1AUC0t/ghLAUC0/ghL1/2-1-18419±16148415±13180167±01070177±010816119±161815712±19171791

16、7±181217314±19123討論本文建立的測(cè)定二甲雙胍腸溶片血藥濃度的高效液相色Resultsofprecisionandrecoverytests(n=5)日內(nèi)精密度日間精密度相對(duì)回收9014±4119512±416譜法,考核得出的回收率和日內(nèi)、日間精密度均符合臨床血藥濃度檢測(cè)的要求。因二甲雙胍腸溶片見光極易分解,故樣本測(cè)定時(shí)均應(yīng)在避光條件下快速進(jìn)行。試驗(yàn)結(jié)果表明,國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口二甲雙胍腸溶片具有生物等效性,而腸溶片能明顯減少其胃腸道的刺激低糖尿病患者的血糖,從而提高治療效果。2,數(shù)據(jù)處理試驗(yàn)數(shù)據(jù)采用3p97程序進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算,AUC用梯形法計(jì)算,Cmax、tmax為實(shí)測(cè)值。消除半衰期(t1/2ke)用末端相的血藥濃度對(duì)數(shù)與時(shí)間進(jìn)行回歸、求算,再用公式t1/2=01693/t1/2ke,求出t1/2。以參比制劑的曲線下面積AUC0t為標(biāo)準(zhǔn),計(jì)算受試制劑的相對(duì)生物利用度,并對(duì)AUC0t、Cmax的對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換值進(jìn)行方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn),按80%125%(AUC)