臨床試驗樣本量的估算62907

1、臨床試驗樣本量的估算樣本量的估計涉及諸多參數(shù)的確定，最難得到的就就是預(yù)期的或 者已知的效應(yīng)大小（計數(shù)資料的率差、計量資料的均數(shù)差值）,方差（計 量資料）或合并的率（計數(shù)資料各組的合并率），一般需通過預(yù)試驗或者 查閱歷史資料與文獻(xiàn)獲得，不過很多時候很難得到或者可靠性較差。 因此樣本量估計有些時候不就是想做就能做的。SFDA的規(guī)定主要就是從安全性的角度出發(fā)，保證能發(fā)現(xiàn)多少的不良反應(yīng)率；統(tǒng)計的計算主 要就是從power出發(fā),保證有多少把握能做出顯著來。但就是中國的國情？有多少廠家愿意多做？建議方案里這么寫：從安全性角度出發(fā)，按照SFDAXX規(guī)定,完成100對有效病例，再 考慮到脫落原因，再擴(kuò)大20%

2、,即120對,240例?；蛘?本研究為隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對照試驗，只有顯示試驗藥優(yōu)于 安慰劑時才可認(rèn)為試驗藥有效，根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果,試驗組與對照組的有 效率分別為65、0%與42、9%,則每個治療組中能接受評價的病人樣 本數(shù)必須達(dá)到114例（總共228例）,這樣才能在單側(cè)顯著性水平為 5%、檢驗功效為90%的情況下證明試驗組療效優(yōu)于對照組。假設(shè)因調(diào)整意向性治療人群而丟失病例達(dá) 10%,則需要納入病人的總樣本例 數(shù)為250例。非劣性試驗（a =0 05, （3 =0 2）時：計數(shù)資料：平均有效率(P)等效標(biāo)準(zhǔn)(S)N=公式:N=12、365XP(1-P)/ 52計量資料：共同標(biāo)準(zhǔn)差(S)等效標(biāo)準(zhǔn)

3、(5)N=公式:N=12、365X (S/ 5 )2等效性試驗(a =0 05, (3 =0 2)時：計數(shù)資料：平均有效率(P)等效標(biāo)準(zhǔn)(5)N=公式:N=17、127XP(1-P)/ 5 2計量資料：共同標(biāo)準(zhǔn)差(S)等效標(biāo)準(zhǔn)(5)N=公式:N=17、127X (S/ 5 )2上述公式的說明：1) 該公式源于鄭青山教授發(fā)表的文獻(xiàn)。2) N就是每組的估算例數(shù)N仁N2,N1與N2分別為試驗藥與參比藥的例數(shù)；3) P就是平均有效率，4）S就是估計的共同標(biāo)準(zhǔn)差5）5就是等效標(biāo)準(zhǔn)。6）通常都規(guī)定a =0 05, （3 =0 2（把握度80 %）上述計算的例數(shù)若少于國家規(guī)定的例數(shù)，按規(guī)定為準(zhǔn)；多于國家規(guī)定

4、的 則以計算值為準(zhǔn)。具體規(guī)定的最小樣本量如下：II期,試驗組100例川I期,試驗組300例;隨機(jī)對照臨床驗證（如3類 化藥）試驗組100例。IV期,2000例。疫苗與避孕藥與上述要求不同。例1:某新藥擬進(jìn)行II期臨床試驗，與陽性藥按1:1的比例安排例數(shù)， 考察新藥臨床治愈率不差于陽性藥。根據(jù)以往的療效與統(tǒng)計學(xué)的一般 要求,取a =0 05, 3 =0 2,等效標(biāo)準(zhǔn)5 =0 15,平均有效率P=0、80, 每組需要多少病例？由公式計算得,N=12、365X0、8（1-0、8）/0、152=88（例）以上88例低于我國最低例數(shù)（100例）的規(guī)定，故新藥至少取100例 進(jìn)行試驗。如上例作等效性分析，

5、則得,N=17、127X0、8（1-0、8）/0、 152=122（例）。例2:某利尿新藥擬進(jìn)行II期臨床試驗，與陽性藥按1:1的比例安排 例數(shù),考察24h新藥利尿量不差于陽性藥。根據(jù)以往的療效與統(tǒng)計學(xué) 的一般要求，取a =0 05, 3 =0 2,等效標(biāo)準(zhǔn)5 =60 ml,已知兩組共同標(biāo) 準(zhǔn)差S=180 ml,每組需要多少病例？由公式得,N=12、365X （180/60）2=111 例。故本次試驗新藥與陽性藥的例數(shù)均不少于111例。如上例作等效性分析，則得,N=17、127X(180/60)2=154(例)。s:11臨床試驗研究中，無論就是實驗組還就是對照組都需要有一定數(shù)量的 受試對象。這

6、就是因為同一種實驗處理在不同的受試對象身上表現(xiàn)出 的實驗效應(yīng)就是存在著變異的。僅憑一次實驗觀測結(jié)果或單個受試者 所表現(xiàn)出來的實驗效應(yīng)說明不了什么問題。必須通過一定數(shù)量的重復(fù)觀測才能把研究總體真實的客觀規(guī)律性顯示出來，并且可以對抽樣誤 差做出客觀地估計。一般說來重復(fù)觀測次數(shù)越多，抽樣誤差越小,觀測結(jié)果的可信度越高。一定數(shù)量的重復(fù)還可起到部分抵消混雜因素影響 的作用，增強(qiáng)組間的可比性。但重復(fù)觀測次數(shù)越多（即樣本含量越大）試驗所要消耗的人力、物力、財力與時間越多，可能會使試驗研究成為不可能。而且，樣本含量過大還會增加控制試驗觀測條件的難度 ，有 可能引入非隨機(jī)誤差，給觀測結(jié)果帶來偏性（bias）。所

7、以在實驗設(shè)計中 落實重復(fù)原則的一個重要問題就就是如何科學(xué)合理確定樣本含量。由于在各對比組例數(shù)相等時進(jìn)行統(tǒng)計推斷效能最高，因此多數(shù)情況下都 就是按各組樣本含量相等來估計。但在個別情況下，也可能要求各組 樣本含量按一定比例來估計。1與樣本含量估計有關(guān)的幾個統(tǒng)計學(xué)參數(shù)在估計樣本含量之前，首先要對以下幾個統(tǒng)計學(xué)參數(shù)加以確定或 作出估計1、1規(guī)定有專業(yè)意義的差值5，即所比較的兩總體參數(shù)值相差多 大以上才有專業(yè)意義。5就是根據(jù)試驗?zāi)康娜藶橐?guī)定的，但必須有一 定專業(yè)依據(jù)。習(xí)慣上把5稱為分辨力或區(qū)分度。5值越小表示對二 個總體參數(shù)差別的區(qū)分度越強(qiáng)，因而所需樣本含量也越大。1、2確定作統(tǒng)計推斷時允許犯I類錯誤（

8、“棄真”的錯誤）的概 率a ,即當(dāng)對比的雙方總體參數(shù)值沒有差到5。但根據(jù)抽樣觀測結(jié)果錯誤地得出二者有差別的推斷結(jié)論的可能性 ，a確定的越小，所需樣本 含量越大。在確定a時還要注意明確就是單側(cè)檢驗的a，還就是雙側(cè)檢驗的a。在同樣大小的a條件下；雙側(cè)檢驗要比單側(cè)檢驗需要更大 的樣本含量。1、3提出所期望的檢驗效能power,用1-p表示。B為允許犯H 類錯誤（“取偽”的錯誤）的概率。檢驗效能就就是推斷結(jié)論不犯H類 錯誤的概率1-B稱把握度。即當(dāng)對比雙方總體參數(shù)值間差值確實達(dá)到 5以上時，根據(jù)抽樣觀測結(jié)果在規(guī)定的a水準(zhǔn)上能正確地作出有差別 的推斷結(jié)論的可能性。在科研設(shè)計中常把1-B定為0、90或0、

9、80。 一般來說1-B不宜低于0、75,否則可能出現(xiàn)非真實的陰性推斷結(jié)論。1、4給出總體標(biāo)準(zhǔn)差?；蚩傮w率n的估計值。它們分別反映計 量數(shù)據(jù)與計數(shù)數(shù)據(jù)的變異程度。一般就是根據(jù)前人經(jīng)驗或文獻(xiàn)報道作 出估計。如果沒有前人經(jīng)驗或文獻(xiàn)報道作為依據(jù)，可通過預(yù)實驗取得 樣本的標(biāo)準(zhǔn)差S或樣本率P分別作為c與n的估計值。c的估計值越 大,n的估計值越接近0、5,所需樣本含量越大。在對以上統(tǒng)計學(xué)參數(shù)作出規(guī)定或估計的前提下，就可以根據(jù)不同的推斷內(nèi)容選用相應(yīng)的公式計算出所需樣本含量。 由于在同樣的要求與 條件下完全隨機(jī)設(shè)計(成組設(shè)計)所需樣本含量最大，故一般都要按完全隨機(jī)設(shè)計作出樣本含量的估計。2常用的估計樣本含量的

10、方法2、1兩樣本均數(shù)比較時樣本含量估計方法(1)兩樣本例數(shù)要求相等時可按下列公式估算每組需觀察的例數(shù)n。n= 2*( a + B )(T/S A2 (公式 1)式中3為要求的區(qū)分度 3為總體標(biāo)準(zhǔn)差或其估計值S, a、3分別 就是對應(yīng)于a與B的U值可由t界值表，自由度u= -行查出來，a有 單側(cè)、雙側(cè)之分，3只取單側(cè)值。例1,某醫(yī)師研究一種降低高血脂患者膽固醇藥物的臨床療效，以安慰劑作對照。事前規(guī)定試驗組與對照組相比，平均多降低 0、 5mmol/L以上，才有推廣應(yīng)用價值。而且由有關(guān)文獻(xiàn)中查到高血脂患者 膽固醇值的標(biāo)準(zhǔn)差為0、8 mmol/L,若要求犯I類錯誤的的概率不超過 5%,犯H類錯誤的概

11、率不超過10%,且要兩組例數(shù)相等則每組各需觀察多少例？本例0、5 mmol/L, (r = 0、8 mmol/L, a= 0、05, 3= 0、10,1-(3= 0、90,查t界值表自由度為乂一行得單側(cè)t0、05= 1、645,t0、1=1、282,代入公式(1)n= 2*(1、645+1、282) X 0、8/0、5八2 = 44故要達(dá)到上述要求，兩組至少各需觀察44例。（2）兩樣本例數(shù)要求呈一定比例（n2/n1 = c）時，可按下列公式求出n1,再按比例求出n2= c*n1。n1 = （ a + B） （T/ S F2*（1+C）/C （公式 2）例2對例1資料如一切要求都維持不變，但要求

12、試驗組與對照組 的例數(shù)呈2 : 1比例（即C= 2）,問兩組各需觀察多少例？n1 = （1、645+1、282） X 0、8/0、5A2 X （1+2）/2 = 33（例）（對照組 所需例數(shù)）n2 = 2X 33= 66（例）（試驗組所需例數(shù)。）兩組共需觀察99例多于兩組例數(shù)相等時達(dá)到同樣要求時兩組所 需觀察的總例數(shù)2X 44= 88。2、2配對設(shè)計計量資料樣本含量（對子數(shù)）估計方法配對設(shè)計包括異體配對、自身配對、自身前后配對及交叉設(shè)計的 自身對照，均可按下列公式進(jìn)行樣本含量估計。n= （ a +B ） T d/S A2 （公式 3）式中S、a、B的含義同前,t d為每對差值的總體標(biāo)準(zhǔn)差或其估

13、 計值sd。例3某醫(yī)院采用自身前后配對設(shè)計方案研究某治療矽肺藥物能 否有效地增加矽肺患者的尿矽排出量。事前規(guī)定服藥后尿矽排出量平均增加35、6 mmol/L以上方能認(rèn)為有效，根據(jù)預(yù)試驗得到矽肺患者服 藥后尿矽排出量增加值的標(biāo)準(zhǔn)差sd= 89、0 mmol/L,現(xiàn)在要求推斷時犯I類錯誤的概率控制在0、05以下（單側(cè)）,犯H類錯誤的概率控制在 0、1以下，問需觀察多少例矽肺病人？本例 3= 35、6 mmol/L, sd = 89、0 mmol/L, a= 0、05, p= 0、 10。1-B= 0、90,單側(cè) t0、05= 1、645,t0、1 = 1、282代入公式得 到。n= （1、645+1、282） X 89/35、6A2 = 54（例）故可認(rèn)為如該藥確實能達(dá)到平均增加尿矽排出量在 35、6 mmol/L 以上，則只需觀察54例病人就能有90%的把握，按照a = 0、05的檢驗 水準(zhǔn)得出該藥有增加矽肺病人尿矽作用的正確結(jié)論。2、3樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較時樣本含量估計方法可按下式估算所需樣本含量n。n= （ a + （3/S A2 （公式 4）例4已知血吸蟲病人血紅蛋白平均含量為90g/L,標(biāo)準(zhǔn)差為25g/L,現(xiàn)欲觀察咲喃丙胺治療后能否使血紅蛋白增加，事先規(guī)定血紅蛋白增加10g/L以上才能認(rèn)為有效，推斷結(jié)論犯I類錯誤的概率a （雙側(cè)