基礎(chǔ)胰島素治療

1、基礎(chǔ)胰島素治療的血糖目標(biāo)優(yōu)化合適的血糖目標(biāo)設(shè)定2013 AACE 指南推薦大部分T2D患者：A1c7%，空腹及餐前血糖6.1mmol/l，且無低血糖發(fā)生A1c和FBG目標(biāo)可根據(jù)患者年齡、糖尿病病程、合并癥、糖尿病并發(fā)癥及低血糖風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行調(diào)整指南推薦的血糖目標(biāo)指南空腹及餐前BG水平HbA1C(%)安全性目標(biāo)中國2型糖尿病防治指南2010年版3.9-7.2 mmol/L7.0無明顯低血糖ADA/EASD 糖尿病診療指南2012年版7.2 mmol/L10年(微血管和/或大血管)糖尿病治療目標(biāo)的臨床證據(jù)糖尿病的達(dá)標(biāo)治療 個(gè)體化目標(biāo)（HbA1c、FPG、PPG） 個(gè)體化方案（不同口服藥、胰島素等） 個(gè)體

2、化調(diào)整（起始、加減、周期、組合？）病人不同的病，不同的人，不同的病人糖尿病主要臨床研究的預(yù)設(shè)治療目標(biāo)研究強(qiáng)化組對(duì)照組DCCT餐前血糖：3.96.7 mmol/l 無糖尿病相關(guān)癥狀餐后血糖：10 mmol/l HbA1c： 6.05%正常范圍內(nèi)UKPDS全部患者 FPG6 mmol/l 全部患者接近正常體重FPG 15 mmol/l胰島素患者餐前血糖 47 mmol/l 胰島素治療患者餐前血糖47 mmol/lDCCT：強(qiáng)化組與常規(guī)治療組的HbA1c控制情況 DCCT Research Group. N.Eng.J.Med. 1993;329:977986.0246810隨機(jī)化后時(shí)間(年)573

3、1989107HbA1c (%)60強(qiáng)化治療組常規(guī)治療組9%7.1%8.9%DCCT研究：強(qiáng)化組預(yù)設(shè)HbA1c目標(biāo) 10% A1c 10% 或或連續(xù)兩次連續(xù)兩次8%8%加用第二種胰島加用第二種胰島素，并停用素，并停用SUSU* * 第第1 1年年睡前增加地睡前增加地特特三餐前增加三餐前增加諾和銳諾和銳中午加諾和中午加諾和銳銳諾和銳諾和銳3030每日每日2 2次次 n=235n=235諾和銳諾和銳每日每日3 3次次n=239n=239地特胰島素地特胰島素每日每日1 1次次/2/2次次n=234n=234血糖控制目標(biāo)：餐前血糖控制目標(biāo)：餐前4.0-5.5mmol/L4.0-5.5mmol/L；餐后

4、；餐后2h 5.0-7.0mmol/L2h 5.0-7.0mmol/L預(yù)混，基礎(chǔ)組檢測(cè)早餐前和晚餐前的血糖；餐時(shí)組檢測(cè)三餐前和睡前的血糖預(yù)混，基礎(chǔ)組檢測(cè)早餐前和晚餐前的血糖；餐時(shí)組檢測(cè)三餐前和睡前的血糖* *HbA1CHbA1C檢測(cè)：基線、檢測(cè)：基線、12w12w、24w24w、38w38w、52w52w，此后每，此后每12w12w測(cè)測(cè)1 1次。次。R4T 研究：胰島素治療和監(jiān)測(cè)目標(biāo) 4-T Study Group.N Engl J Med. 2007 ;357(17):1716-30.空腹和餐前血糖：4.0-5.5 mmol/l (72-99 mg/dl)?餐后2小時(shí)血糖: 5.0-7.0

5、mmol/l (90-126 mg/dl)?661212624186612126241866121262418預(yù)混基礎(chǔ)餐時(shí)*無論胰島素治療方案如何，胰島素起始劑量均參考空腹血糖制定：男性起始劑量(U/d)=FPG(mmol/L)-52體重(kg)14.3身高(m)-身高(m)女性起始劑量(U/d)=FPG(mmol/L)-52體重(kg)13.2身高(m)-身高(m)*?如果需要第二次注射4T 研究：1年結(jié)果 4-T Study Group.N Engl J Med. 2007 ;357(17):1716-30.52.5%43.9%78.9%0%20%40%60%80%100%預(yù)混胰島素 餐時(shí)

6、胰島素 基礎(chǔ)胰島素HbA1C6.5%且沒有低血糖的患者比例（%）0 5 10 15 20 25 預(yù)混胰島素 餐時(shí)胰島素 基礎(chǔ)胰島素事件/患者數(shù)量（每年）低血糖2-3級(jí)1年隨訪結(jié)果基礎(chǔ)策略在HbA1c降幅(0.81.0) 不及預(yù)混(1.31.1) （p6.5%Holman RR, et al. N Engl J Med. 2009 Oct 29;361(18):1736-47.4T 研究：第1年以后血糖治療目標(biāo)預(yù)混胰島素預(yù)混胰島素 增加午餐時(shí)餐時(shí)胰島素 當(dāng)時(shí)胰島素日總劑量的 10% （4-6 單位之間）餐餐時(shí)時(shí)胰島素胰島素 增加睡前基礎(chǔ)胰島素- 10 單位基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素 增加早餐、中餐、晚

7、餐時(shí)胰島素 每次餐時(shí)胰島素劑量為當(dāng)時(shí)胰島素的10% （4-6 單位之間）Holman RR, et al. N Engl J Med. 2009 Oct 29;361(18):1736-47.4T 研究：起始第二種胰島素4T研究：多數(shù)人最終需要采用兩種的胰島素方案 4-T Study Group.N Engl J Med. 2007 ;357(17):1716-30.實(shí)際采用2種胰島素的患者比例68%74%82%0%20%40%60%80%100%雙相+餐時(shí)餐時(shí)+基礎(chǔ)基礎(chǔ)+餐時(shí)P0.001P=0.15P=0.0374T研究3年：血糖-體重變化及低血糖發(fā)生情況 Holman RR, et al.

8、 N Engl J Med. 2009 Oct 29;361(18):1736-47.0 2 4 6 8 預(yù)混胰島素餐時(shí)胰島素基礎(chǔ)胰島素事件/患者數(shù)量（每年）低血糖2-3級(jí)MeanSD基線值 8.5% 173mg/dl 227mg/dl 85.8kg P值 0.28 0.83 0.001 0.20 -40-30-20-1001020糖化血紅蛋白空腹血糖餐后血糖體重平均相對(duì)變化（%）預(yù)混胰島素餐時(shí)餐時(shí)胰島素基礎(chǔ)基礎(chǔ)胰島素餐時(shí) p0.0011年研究討論：針對(duì)HbA1c 對(duì)于基礎(chǔ)胰島素HbA1c6.5%比例低于預(yù)混和餐時(shí)：1年得出的年得出的HbA1c達(dá)標(biāo)比例基礎(chǔ)達(dá)標(biāo)比例基礎(chǔ)組小于預(yù)混和餐時(shí)，但同時(shí)組

9、小于預(yù)混和餐時(shí)，但同時(shí)該該比例也小于其它同類研究；比例也小于其它同類研究；大部分其他同類研究大部分其他同類研究基礎(chǔ)胰島基礎(chǔ)胰島素類似物都是甘精胰島素素類似物都是甘精胰島素；迄；迄今為止今為止只有很少應(yīng)用地特只有很少應(yīng)用地特，且，且部分都是一天兩次頻率。部分都是一天兩次頻率。4T 研究1年：基礎(chǔ)策略降糖療效不及其它方案的解釋 研究中地特胰島素的效果低于預(yù)期，主要原因可能是其藥動(dòng)學(xué)的原因：地特胰島素的半衰期較甘精胰島素更短，而且有劑量依賴性。較短的半衰期會(huì)導(dǎo)致胰島素在第二個(gè)半天內(nèi)作用時(shí)間不夠長（胰島素暴露不夠），因此接近40%的病人需要一天注射兩次。McMahon GT, Dluhy RG.N E

10、ngl J Med. 2;357(17):1759-61. 3年研究的結(jié)論3年結(jié)果： 針對(duì)預(yù)混、餐時(shí)起始方案 三組的HbA1C相似，預(yù)混組達(dá)標(biāo)比例最低，居中的胰島素劑量可能反應(yīng)了固定比例的胰島素搭配較基礎(chǔ)-餐時(shí)方案缺乏靈活性。 體重和腰圍增加，基礎(chǔ)組最少；低血糖發(fā)生率，基礎(chǔ)組最低，餐時(shí)組最高。 HbA1C 6.5%達(dá)標(biāo)人群低血糖發(fā)生率未增加。3年研究的結(jié)論3年結(jié)果：針對(duì)餐時(shí)起始 盡管基礎(chǔ)組和餐時(shí)組的日胰島素劑量相似，我們的研究提示在進(jìn)入基礎(chǔ)-餐時(shí)強(qiáng)化治療方案之前，以基礎(chǔ)胰島素為先的起始較以餐時(shí)胰島素為先的起始更有益處。 餐時(shí)胰島素組較高的餐時(shí)胰島素比例很可能解釋了較大的餐后血糖下降和較高的低血

11、糖發(fā)生率。3年研究的結(jié)論 最后的總結(jié)：1、研究對(duì)比了、研究對(duì)比了三三種胰島素類似物種胰島素類似物治療方案，治療方案，對(duì)于對(duì)于OAD控制不佳的控制不佳的2型型糖尿病患者起始胰島素及強(qiáng)化治療糖尿病患者起始胰島素及強(qiáng)化治療；2、該研究的結(jié)果支持了、該研究的結(jié)果支持了OAD控制控制不不佳后，佳后，起始基礎(chǔ)胰島素治療及后續(xù)起始基礎(chǔ)胰島素治療及后續(xù)的基礎(chǔ)的基礎(chǔ)-餐時(shí)強(qiáng)化治療方案餐時(shí)強(qiáng)化治療方案;3、使用基礎(chǔ)胰島素起始，不僅、使用基礎(chǔ)胰島素起始，不僅使使血糖安全達(dá)標(biāo)，而且低血糖發(fā)生率血糖安全達(dá)標(biāo)，而且低血糖發(fā)生率低，體重增加少低，體重增加少。APOLLO研究：基礎(chǔ)策略 VS 餐時(shí)策略 Bretzel RG,

12、 et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl 2): S260S265.目的：OAD控制不佳的2型糖尿病患者啟用基礎(chǔ)甘精胰島素和餐時(shí)賴脯胰島 素的血糖控制等效性研究 為期44周多中心，開放，隨機(jī)，平行研究，口服藥控制不佳的2型糖尿病患者隨機(jī)分為兩組，7.5%A1c10%，加用一天一次甘精胰島素或一天三次賴脯胰島素N=477T2DMHbA1c 7.5% 10.5% FBG 6.7 mmol/L治療期 (44 周)OAD + 甘精胰島素 (10 IU, 一天一次)OAD + 賴脯胰島素 (4 IU, 每日三次餐時(shí)注射)目標(biāo)血糖：FBG 100 mg/dL ( 5.5

13、mmol/L) 餐前BG 100 mg/dL ( 5.5 mmol/L) 餐后 BG 2h 135 mg/dL ( 7.5 mmol/L)目標(biāo) A1c： 7%APOLLO研究：基礎(chǔ)策略與餐時(shí)策略的降糖作用相當(dāng) Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl 2): S260S265.8.76.988.686.850123456789基線研究終點(diǎn)平均A1C(%)甘精胰島素+口服降糖藥賴脯胰島素+口服降糖藥P0.001NSA1C從基線到研究終點(diǎn)（44周）的變化P0.001APOLLO研究： HbA1c相當(dāng)，點(diǎn)血糖不同 Bretzel RG, et

14、al.Lancet. 2008;371(9618):1073-84. *p00001; p=00041; p=00137 ，兩種治療相比。測(cè)定時(shí)間相近，假設(shè)早餐為07:00 , 午餐12:00 , 晚餐 18:00, 睡前 22:00.02468101214睡前凌晨3點(diǎn) 早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前血糖（mmol/L）晝夜時(shí)間甘精胰島素基線甘精胰島素終點(diǎn)賴脯胰島素基線賴脯胰島素終點(diǎn)*APOLLO研究：平均空腹血糖水平對(duì)比 Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl 2): S260S265. 平均FBG(mmol/L) 甘精胰島

15、素+口服降糖藥 賴脯胰島素+口服降糖藥 自基線變化*：甘精胰島素 -4.20mmol/L賴脯胰島素 -1.72mmol/L 時(shí)間（周）基礎(chǔ)+OAD餐時(shí)+OAD兩組間P值FPG (mmol/l)基線10.4 (2.0)9.8 (2.3)終點(diǎn)6.1 (1.4)8.0 (1.8)（基線-終點(diǎn)）4.3 (2.3) (p0.0001) 1.8 (2.3) (p0.0001) 0.0001Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl 2): S260S265.基礎(chǔ)策略：HbA1c 6.98% FPG 6.1 mmol/l餐時(shí)策略：HbA1c 6.85%

16、FPG 8.0 mmol/lAPOLLO研究：相當(dāng)?shù)腍bA1c水平，基礎(chǔ)策略FPG水平更低APOLLO研究：基礎(chǔ)胰島素策略不但FPG更低，而且夜間血糖也更低基礎(chǔ)+OAD餐時(shí)+OAD兩組間P值夜間血糖 (mmol/l)基線9.9 (2.5)9.7 (2.9)終點(diǎn)6.6 (2.2)7.1(1.8)（基線-終點(diǎn)）3.3 (2.8) (p0.0001)2.6 (2.8) (p0.0001)0.0001日間血糖 (mmol/l)基線9.9 (2.5)9.6 (2.4)終點(diǎn)6.9 (1.5)6.4(1.3)（基線-終點(diǎn)）3.0 (2.1) (p0.0001)3.2 (2.4) (p0.0001)0.000

17、1平均全天血糖 (mmol/l)基線11.1 (2.2)10.8 (2.6)終點(diǎn)7.7 (1.6)7.2(1.4)（基線-終點(diǎn)）3.4 (2.3) (p0.0001)3.6 (2.6) (p0.0001)0.0001Bretzel RG, et al.Lancet. 2008;371(9618):1073-84. APOLLO研究：基礎(chǔ)胰島素策略FPG更低，夜間血糖更低，而低血糖發(fā)生率更低 Bretzel RG, et al.Lancet. 2008;371(9618):1073-84. 5.21 4.23 0.52 0.03 24.00 13.55 0.34 0.08 05101520253

18、0所有有癥狀夜間發(fā)生嚴(yán)重發(fā)生率（事件/人/年）低血糖類型甘精胰島素賴脯胰島素P0.0001P0.0001P=0.0739P=0.0656APOLLO4T 1年44周目標(biāo)HbA1c 7%52周目標(biāo)HbA1c 7%基礎(chǔ)餐時(shí)基礎(chǔ)餐時(shí)A1c (%)基線8.738.678.408.60終點(diǎn)6.986.807.607.20（基線-終點(diǎn)）1.751.87-0.8-1.40達(dá)成預(yù)設(shè)目標(biāo)是是否否治療達(dá)標(biāo)率(% )HbA1c 757692849HbA1c 6.53038824FPG 達(dá)標(biāo)率386胰島素日劑量（IU）42454256治療滿意率評(píng)分6.232.740-0.02低血糖發(fā)生率（病人-年）5.224.0（x

19、4.6)2.312（x5.2)體重增加3.03.51.95.7Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl 2): S260S265.4T研究和APOLLO研究的對(duì)比APOLLO4T 1年44周目標(biāo)HbA1c 7%52周目標(biāo)HbA1c 7%基礎(chǔ)餐時(shí)基礎(chǔ)餐時(shí)A1c (%)基線8.738.678.408.60終點(diǎn)6.986.807.607.20（基線-終點(diǎn)）1.751.87-0.8-1.40達(dá)成預(yù)設(shè)目標(biāo)是是否否治療達(dá)標(biāo)率(% )HbA1c 757692849HbA1c 6.53038824FPG 達(dá)標(biāo)率386胰島素日劑量（IU）42454256治

20、療滿意率評(píng)分6.232.740-0.02低血糖發(fā)生率（病人-年）5.224.0（x4.6)2.312（x5.2)體重增加3.03.51.95.7Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl 2): S260S265.4T研究和APOLLO研究的對(duì)比APOLLO4T 1年44周目標(biāo)HbA1c 7%52周目標(biāo)HbA1c 7%基礎(chǔ)餐時(shí)基礎(chǔ)餐時(shí)A1c (%)基線8.738.678.408.60終點(diǎn)6.986.807.607.20（基線-終點(diǎn)）1.751.87-0.8-1.40達(dá)成預(yù)設(shè)目標(biāo)是是否否治療達(dá)標(biāo)率(% )HbA1c 757692849HbA1

21、c 6.53038824FPG 達(dá)標(biāo)率386胰島素日劑量（IU）42454256治療滿意率評(píng)分6.232.740-0.02低血糖發(fā)生率（病人-年）5.224.0（x4.6)2.312（x5.2)體重增加3.03.51.95.7Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl 2): S260S265.4T研究和APOLLO研究的對(duì)比APOLLO4T 1年44周目標(biāo)HbA1c 7%52周目標(biāo)HbA1c 7%基礎(chǔ)餐時(shí)基礎(chǔ)餐時(shí)A1c (%)基線8.738.678.408.60終點(diǎn)6.986.807.607.20（基線-終點(diǎn)）1.751.87-0.8-1

22、.40達(dá)成預(yù)設(shè)目標(biāo)是是否否治療達(dá)標(biāo)率(% )HbA1c 757692849HbA1c 6.53038824FPG 達(dá)標(biāo)率386胰島素日劑量（IU）42454256治療滿意率評(píng)分6.232.740-0.02低血糖發(fā)生率（病人-年）5.224.0（x4.6)2.312（x5.2)體重增加3.03.51.95.7Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl 2): S260S265.4T研究和APOLLO研究的對(duì)比APOLLO4T 1年44周目標(biāo)HbA1c 7%52周目標(biāo)HbA1c 7%基礎(chǔ)餐時(shí)基礎(chǔ)餐時(shí)A1c (%)基線8.738.678.408.

23、60終點(diǎn)6.986.807.607.20（基線-終點(diǎn)）1.751.87-0.8-1.40達(dá)成預(yù)設(shè)目標(biāo)是是否否治療達(dá)標(biāo)率(% )HbA1c 757692849HbA1c 6.53038824FPG 達(dá)標(biāo)率386胰島素日劑量（IU）42454256治療滿意率評(píng)分6.232.740-0.02低血糖發(fā)生率（病人-年）5.224.0（x4.6)2.312（x5.2)體重增加3.03.51.95.7Bretzel RG, et al.Diabetes Care. 2009 ; 32(Suppl 2): S260S265.4T研究和APOLLO研究的對(duì)比 LAPTOP研究：初始胰島素治療的研究：初始胰島素治

24、療的2型糖尿病患者應(yīng)型糖尿病患者應(yīng)用口服降糖藥物加基礎(chǔ)胰島素與每日兩次預(yù)混胰島用口服降糖藥物加基礎(chǔ)胰島素與每日兩次預(yù)混胰島素的對(duì)比研究素的對(duì)比研究 Comparison of Basal Insulin added to Oral Agents Versus Twice-Daily Premixed Insulin as Initial Insulin Therapy for Type 2 DiabetesJanka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9LAPTOP研究設(shè)計(jì) Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(

25、2):254-9治療目標(biāo): FBG100 mg/dL（預(yù)混組且需餐前BG 100 mg/dL), 每周調(diào)整胰島素劑量研究終點(diǎn)：低血糖事件、安全達(dá)標(biāo)率LAPTOP研究：HbA1c降幅: 基礎(chǔ)+OAD優(yōu)于預(yù)混胰島素方案 Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-96.06.57.07.58.08.59.09.510.004812162024HbA1C(%)時(shí)間（周）甘精胰島素+OADs預(yù)混胰島素-1.64-1.31-1.8-1.6-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.20甘精胰島素+OADs預(yù)混胰島素HbA1C降低(%)=0.34%(95

26、%CI:-0.52%, -0.16%,P=0.0003)2.785.568.3411.1213.950100150200250300空腹早餐后午餐午餐后晚餐晚餐后睡前凌晨3點(diǎn)血糖（mmol/L）血糖（mg/dL）甘精胰島素+OADs基線甘精胰島素+OADs終點(diǎn)預(yù)混胰島素終點(diǎn)預(yù)混胰島素基線LAPTOP研究：甘精胰島素組全天血糖控制更佳 Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9*P0.05 vs. 基線*LAPTOP研究： 基礎(chǔ)胰島素方案低血糖事件更少 Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-95

27、9%甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥物組的低血糖事件更少4.079.87024681012甘精胰島素+OADsn=177預(yù)混胰島素n=187所有低血糖事件的平均發(fā)生次數(shù)/患59%P0.0001*低血糖是指血糖3.3mol/l甘精胰島素+OADs所有低血糖事件的發(fā)生率較預(yù)混胰島素組降低59%*安全達(dá)標(biāo)是指HbA1C7%且確認(rèn)未發(fā)生夜間低血糖。甘精胰島素+OADs患者安全達(dá)標(biāo)率較較預(yù)混胰島素組顯著提高59%甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥物組的安全達(dá)標(biāo)率更高45.50%28.60%20%30%40%50%甘精胰島素+OADsn=177預(yù)混胰島素n=187安全達(dá)標(biāo)率P=0.0013LAPTOP研究：小結(jié)HbA1c降

28、幅: 基礎(chǔ)胰島素(甘精胰島素)+OAD優(yōu)于預(yù)混胰島素方案基礎(chǔ)胰島素(甘精胰島素)組全天血糖控制更佳基礎(chǔ)胰島素(甘精胰島素)方案低血糖事件更少，安全達(dá)標(biāo)率更高Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9國內(nèi)外臨床研究一致提示，根據(jù)FPG正?；繕?biāo)，甘精胰島素積極調(diào)整0.4-0.7 IU/kg臨床研究FPG目標(biāo)(mg/dl)/(mmol/L)劑量調(diào)整方案終點(diǎn)甘精胰島素劑量(IU/kg)/(IU/d)A1C下降幅度Treat-to-Target110010U起始，2,4,6,8方案0.48+0.01-1.65%LAPTOP 210010U起始， 2,4,6,8方案28.2+15.2-1.64%LEA