馬昌杯第19章細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機制2014-11-26

1、第十九章第十九章細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)Cellular Signal Transduction1細胞通訊（細胞通訊（cell communication）是體內(nèi)一部分細是體內(nèi)一部分細胞發(fā)出信號，另一部分細胞（胞發(fā)出信號，另一部分細胞（target cell）接收）接收信號并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎δ茏兓倪^程。信號并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎δ茏兓倪^程。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction） 細胞針對外源信息所發(fā)生的細胞內(nèi)生物化學(xué)變細胞針對外源信息所發(fā)生的細胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程?；靶?yīng)的全過程。細胞間信息傳遞的幾個概念細胞間信息傳遞的幾個概念2細胞識別（細胞識別（cell

2、recognition）指細胞與細胞之間通指細胞與細胞之間通過細胞表面的信息分子相互作用，從而引起細過細胞表面的信息分子相互作用，從而引起細胞反應(yīng)的現(xiàn)象胞反應(yīng)的現(xiàn)象34第一節(jié)第一節(jié) 細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述5第第二二節(jié)節(jié) 細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子第第三三節(jié)節(jié) 細胞受體介導(dǎo)的細胞內(nèi)細胞受體介導(dǎo)的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第第五五節(jié)節(jié) 細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病第第四四節(jié)節(jié) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本規(guī)律和復(fù)雜性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本規(guī)律和復(fù)雜性 細胞應(yīng)答反應(yīng)細胞應(yīng)答反應(yīng)細胞外信號細胞外信號受體受體細胞內(nèi)多種分細胞內(nèi)多種分子的濃度、活子的濃度、活性、位置變化性、位置變化細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的

3、基本路線細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線 6 可溶型可溶型一、細胞外化學(xué)信號有一、細胞外化學(xué)信號有可溶型可溶型和和膜結(jié)合型膜結(jié)合型兩種形式兩種形式7（一）可溶型信號分子作為游離分子在細胞間傳遞（一）可溶型信號分子作為游離分子在細胞間傳遞 可溶型信號分子可根據(jù)其溶解特性分為可溶型信號分子可根據(jù)其溶解特性分為 脂溶性化學(xué)信號脂溶性化學(xué)信號和和水溶性化學(xué)信號水溶性化學(xué)信號兩大類兩大類 神經(jīng)分泌神經(jīng)分泌內(nèi)分泌內(nèi)分泌自分泌及旁分泌自分泌及旁分泌化學(xué)信號的名稱化學(xué)信號的名稱 神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)激素激素細胞因子細胞因子作用距離作用距離nmmmm受體位置受體位置膜受體膜受體膜或胞內(nèi)受體膜或胞內(nèi)受體膜受體膜受體舉例舉例乙酰

4、膽堿乙酰膽堿谷氨酸谷氨酸胰島素胰島素生長激素生長激素表皮生長因子表皮生長因子神經(jīng)生長因子神經(jīng)生長因子可溶型信號分子的分類可溶型信號分子的分類8根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號分子作用距離，將其分為三類：根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號分子作用距離，將其分為三類：9膜結(jié)合型膜結(jié)合型 （二）膜結(jié)合型信號分子需要細胞間接觸才能傳遞信號（二）膜結(jié)合型信號分子需要細胞間接觸才能傳遞信號 當(dāng)細胞通過膜表面分子發(fā)當(dāng)細胞通過膜表面分子發(fā)出信號時，相應(yīng)的分子即為膜出信號時，相應(yīng)的分子即為膜結(jié)合型信號分子，亦稱為結(jié)合型信號分子，亦稱為配體配體，而在靶細胞表面與之特異性結(jié)而在靶細胞表面與之特異性結(jié)合的分子（合的分子（受體受體），則通過這），則通過

5、這種分子間的相互作用而接收信種分子間的相互作用而接收信號，并將信號傳入靶細胞內(nèi)。號，并將信號傳入靶細胞內(nèi)。這種細胞通訊方式稱為這種細胞通訊方式稱為膜表面膜表面分子接觸通訊分子接觸通訊。二、細胞經(jīng)由特異性二、細胞經(jīng)由特異性受體受體接收細胞外信號接收細胞外信號1.1.受體（受體（receptorreceptor）：）： 細胞膜上或細胞內(nèi)能識別外源化學(xué)信號并細胞膜上或細胞內(nèi)能識別外源化學(xué)信號并與之結(jié)合的蛋白質(zhì)分子，個別糖脂也具有受體與之結(jié)合的蛋白質(zhì)分子，個別糖脂也具有受體作用。作用。2 2. .配體：配體： 能夠與受體特異性結(jié)合的分子稱為配體。能夠與受體特異性結(jié)合的分子稱為配體?？扇苄院湍そY(jié)合型信號

6、分子都是常見的配體?？扇苄院湍そY(jié)合型信號分子都是常見的配體。10（一）受體有細胞內(nèi)受體和膜受體兩種類型（一）受體有細胞內(nèi)受體和膜受體兩種類型l膜受體膜受體l胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體 11水溶性和脂溶性化學(xué)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)水溶性和脂溶性化學(xué)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo) 12（二）受體結(jié)合配體并轉(zhuǎn)換信號二）受體結(jié)合配體并轉(zhuǎn)換信號 受體識別并與配體結(jié)合，是細胞接收外源信號受體識別并與配體結(jié)合，是細胞接收外源信號的第一步反應(yīng)。的第一步反應(yīng)。 受體有兩個方面的作用：受體有兩個方面的作用：一是識別外源信號分一是識別外源信號分子并與之結(jié)合子并與之結(jié)合；二是轉(zhuǎn)換配體信號二是轉(zhuǎn)換配體信號。 1、細胞內(nèi)受體能夠直接傳遞信號或通過特定的、細胞內(nèi)受

7、體能夠直接傳遞信號或通過特定的通路傳遞信號通路傳遞信號2、膜受體識別細胞外信號分子并轉(zhuǎn)換信號、膜受體識別細胞外信號分子并轉(zhuǎn)換信號（三）（三）受體與配體結(jié)合的特性：受體與配體結(jié)合的特性：配體配體- -受體結(jié)合曲線受體結(jié)合曲線高度專一性（特異性）高度專一性（特異性）高度親和力高度親和力 （信息分子濃度（信息分子濃度1010-8 -8 mol/Lmol/L）可飽和性可飽和性可逆性（可逆性（非共價的非共價的）特定的作用模式特定的作用模式13第二節(jié)第二節(jié)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Intracellular Signal Molecules14細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子分為三大類：細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子分為

8、三大類：一、小分子第二信使：一、小分子第二信使：cAMP, cGMP, DAG, IP3, PIP2, Ca2+等）等）二、酶：腺苷酸環(huán)化酶，二、酶：腺苷酸環(huán)化酶， 磷脂酶磷脂酶C，蛋白激酶等蛋白激酶等三、調(diào)節(jié)蛋白：三、調(diào)節(jié)蛋白：G蛋白蛋白15受體及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子傳遞信號的基本方式：受體及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子傳遞信號的基本方式：改變細胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象改變細胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象(conformation)改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細胞內(nèi)定位改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細胞內(nèi)定位(localization)促進各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚促進各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚(formation or

9、depolymerization)改變小分子信使的細胞內(nèi)濃度或分布改變小分子信使的細胞內(nèi)濃度或分布(concentration or distribution)1617一、第二信使結(jié)合并激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子一、第二信使結(jié)合并激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 1、上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子使第二信使的濃度升高上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子使第二信使的濃度升高或分布變化或分布變化 2、小分子信使?jié)舛瓤裳杆俳档托》肿有攀節(jié)舛瓤裳杆俳档?3、小分子信使激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子小分子信使激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 （一）小分子信使傳遞信號具有相似的特點（一）小分子信使傳遞信號具有相似的特點 1. cAMP和和cGMP的上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是相應(yīng)的核苷酸

10、環(huán)化酶的上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是相應(yīng)的核苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶( (二）環(huán)核苷酸是重要的細胞內(nèi)第二信使二）環(huán)核苷酸是重要的細胞內(nèi)第二信使-cAMP和和cGMP18（adenylate cyclase，AC）（guanylate cyclase，GC）胞漿可溶型胞漿可溶型1核苷酸環(huán)化酶催化核苷酸環(huán)化酶催化cAMP和和cGMP生成生成 19（膜結(jié)合的糖蛋白）（膜結(jié)合的糖蛋白）2磷酸二酯酶催化環(huán)核苷酸水解磷酸二酯酶催化環(huán)核苷酸水解細胞內(nèi)有水解細胞內(nèi)有水解cAMP和和cGMP的的磷酸二酯酶磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）；）；PDE對對cAMP和和cGMP的水解具有相對特

11、異性；如，的水解具有相對特異性；如，PDE2可水解可水解cGMP和和cAMP， cAMP特異性特異性PDE有有PDE3和和PDE4。 201）蛋白激酶）蛋白激酶A是是cAMP的靶分子的靶分子cAMP作用于作用于cAMP依賴性蛋白激酶（依賴性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激），即蛋白激酶酶A（protein kinase A，PKA）。）。 PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子

12、通分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子道和某些轉(zhuǎn)錄因子 。3環(huán)核苷酸在細胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性環(huán)核苷酸在細胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性21底物底物(酶或蛋白質(zhì)酶或蛋白質(zhì))名稱名稱受調(diào)節(jié)的通路受調(diào)節(jié)的通路糖原合酶糖原合酶糖原合成糖原合成磷酸化酶磷酸化酶 b 激酶激酶糖原分解糖原分解丙酮酸脫氫酶丙酮酸脫氫酶丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶A激素敏感脂酶激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羥化酶酪氨酸羥化酶多巴胺、腎上腺素和去甲腎上多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素合成腺素合成組蛋白組蛋白H1 、組蛋白、組蛋白 H2BDNA聚集聚集蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶1抑制因子抑制因

13、子1蛋白去磷酸化蛋白去磷酸化轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子CREB轉(zhuǎn)錄調(diào)控轉(zhuǎn)錄調(diào)控PKA底物舉例底物舉例 22234分子分子cAMP2）蛋白激酶）蛋白激酶G是是cGMP的靶分子的靶分子 cGMP作用于作用于cGMP依賴性蛋白激酶（依賴性蛋白激酶（cGMP- dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激），即蛋白激酶酶G（protein kinase G，PKG）。）。 4蛋白激酶不是蛋白激酶不是cAMP和和cGMP的唯一靶分子的唯一靶分子 一些離子通道也可以直接受一些離子通道也可以直接受cAMP或或cGMP的別構(gòu)調(diào)節(jié)。的別構(gòu)調(diào)節(jié)。 24（三）脂類也可衍生出胞內(nèi)第二信使（三）脂類也可

14、衍生出胞內(nèi)第二信使 具有第二信使特征的脂類衍生物具有第二信使特征的脂類衍生物: 二脂酰甘油（二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG） 花生四烯酸（花生四烯酸（arachidonic acid，AA） 磷脂酸（磷脂酸（phosphatidic acid， PA） 溶血磷脂酸（溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA） 4-磷酸磷脂酰肌醇（磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP） 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-diphosphate，PIP2) 肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸（三磷酸（In

15、ositol-1,4,5-triphosphate，IP3） 25 1.1.磷脂酶磷脂酶和和磷脂酰肌醇激酶磷脂酰肌醇激酶催化生成第二信使催化生成第二信使磷脂酶（磷脂酶（phospholipase，PL），），最重要的是最重要的是磷脂酶磷脂酶C C（PLCPLC）磷脂酰肌醇激酶類（磷脂酰肌醇激酶類（phosphatidylinositol kinases, PIKs），），最重要的是磷脂酰肌醇最重要的是磷脂酰肌醇-3-3激激酶酶（PI-3KPI-3K） 26磷脂酶磷脂酶C催化催化DAG和和IP3的生成的生成 27磷脂酶磷脂酶C磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸PI-3激酶激酶催化各種磷脂

16、酰肌醇磷酸化催化各種磷脂酰肌醇磷酸化PIPIPPIP2 PI-3-PPI-3,4-P2PI-3,4,5-P3 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶激酶（PI-3K） 282 2脂類第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子脂類第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子 IP3的靶分子是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)上鈣離子通道的靶分子是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)上鈣離子通道，促使細胞內(nèi)促使細胞內(nèi) Ca2+釋放釋放DAG（需要（需要Ca2+）的靶分子是蛋白激酶）的靶分子是蛋白激酶C (PKC)在在Ca2+協(xié)同下激活協(xié)同下激活PKC291 1鈣離子在細胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征鈣離子在細胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征 30細胞外液游離鈣濃度高（細胞外液游離

17、鈣濃度高（1.121.23mmol/L）；）；細胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且細胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲存于細以上儲存于細胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有0.010.1umol/L）。）。 導(dǎo)致胞液游離導(dǎo)致胞液游離Ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種濃度升高的反應(yīng)有兩種： 一是細胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起一是細胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流鈣內(nèi)流；二是細胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起二是細胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放鈣釋放。 l 胞液胞液Ca2+可以再經(jīng)由細胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的可以再經(jīng)由細

18、胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣鈣泵（泵（Ca2+-ATP酶）酶）返回細胞外或胞內(nèi)鈣庫，返回細胞外或胞內(nèi)鈣庫，以消耗能量的方式維持細胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。以消耗能量的方式維持細胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。 31 鈣調(diào)蛋白（鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細胞）可看作是細胞內(nèi)內(nèi)Ca2+的受體。的受體。CaMCaMCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ CaM被激活后，作用于被激活后，作用于Ca 2+/CaM-依賴性蛋白依賴性蛋白激酶（激酶（CaM-K） 。 32（四）（四）NO的信使功能與的信使功能與cGMP相關(guān)相關(guān) NO合酶合酶(nitric oxide synthase)介導(dǎo)介導(dǎo)NO生成生成 NO合酶

19、合酶 胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO33NO在很多組織、系統(tǒng)發(fā)揮生理或病理作用。在很多組織、系統(tǒng)發(fā)揮生理或病理作用。 NONO作用作用酶和蛋白質(zhì)酶和蛋白質(zhì)激活激活抑制抑制激活或抑制激活或抑制ADP-ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶，核糖轉(zhuǎn)移酶，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶可溶性鳥苷酸環(huán)化酶, , 環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶細胞色素，順烏頭酸酶，質(zhì)子細胞色素，順烏頭酸酶，質(zhì)子ATPATP酶，運鐵蛋白，酶，運鐵蛋白，核糖核苷酸還原酶，脂加氧酶核糖核苷酸還原酶，脂加氧酶氨基的亞硝基化，巰基的亞硝基化氨基的亞硝基化，巰基的亞硝基化受受NO激活和抑制的酶和蛋白質(zhì)激活和抑制的酶和

20、蛋白質(zhì)34NO激活激活GC，cGMP水平升高，激活水平升高，激活PKG，使靶蛋白磷酸化，引起肌松弛使靶蛋白磷酸化，引起肌松弛 除了除了NO以外，一氧化碳（以外，一氧化碳（carbon monoxide，CO）、硫化氫（）、硫化氫（sulfureted hydrogen，H2S）的第二信使作用近年來也得到證實。的第二信使作用近年來也得到證實。 35-OHThrSerTyr酶或蛋白質(zhì)酶或蛋白質(zhì)H2OPi蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶或蛋白質(zhì)酶或蛋白質(zhì)（一）（一）蛋白激酶蛋白激酶/ /蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶是信號通路開關(guān)分子是信號

21、通路開關(guān)分子1 1、蛋白質(zhì)可逆磷酸化是控制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的最主要方式、蛋白質(zhì)可逆磷酸化是控制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的最主要方式二、許多酶可通過其催化的反應(yīng)而傳遞信號二、許多酶可通過其催化的反應(yīng)而傳遞信號362、蛋白絲氨酸、蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶是主要的蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶是催化是催化ATP -磷酸基磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類酶?；釟埢系囊淮箢惷?。 激酶激酶磷酸基團的受體磷酸基團的受體蛋白絲氨酸蛋白絲氨酸/ /蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組蛋白組/ /賴賴/ /精氨酸激酶精氨酸激酶

22、蛋白半胱氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸/ /谷氨酸激酶谷氨酸激酶絲氨酸絲氨酸/ /蘇氨酸羥基蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環(huán)，胍基，咪唑環(huán)，胍基，- -氨基氨基巰基巰基?；；鞍准っ傅姆诸惖鞍准っ傅姆诸?73、蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號、蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號蛋白質(zhì)磷酸（酯）酶蛋白質(zhì)磷酸（酯）酶(phosphatidase)催化磷酸化的催化磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同構(gòu)成蛋白分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同構(gòu)成了蛋白質(zhì)活性的了蛋白質(zhì)活性的開關(guān)系統(tǒng)開關(guān)系統(tǒng)。無論蛋白激酶對于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)還無論蛋白激酶對于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)還是負

23、調(diào)節(jié)，蛋白磷酸酶都將對蛋白激酶所引起是負調(diào)節(jié)，蛋白磷酸酶都將對蛋白激酶所引起的變化產(chǎn)生的變化產(chǎn)生衰減信號衰減信號。38（二二） MAPK級聯(lián)激活是多種信號通路的中心級聯(lián)激活是多種信號通路的中心絲裂原活化蛋白激酶絲裂原活化蛋白激酶（激活，逐級磷酸化）（激活，逐級磷酸化）（mitogen -activated protein kinase, MAPK）* * 絲絲/ /蘇蛋白激酶蘇蛋白激酶* *受細胞外刺激激活受細胞外刺激激活* *在所有真核細胞中高度保守在所有真核細胞中高度保守* *通路組成通路組成三級激酶模式三級激酶模式* *調(diào)節(jié)多種重要的調(diào)節(jié)多種重要的 細胞生理細胞生理/ /病理過程病理過程

24、生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng) 細胞增殖、分化和凋亡細胞增殖、分化和凋亡39（三三）蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞增殖與分化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞增殖與分化信號蛋白質(zhì)酪氨酸激酶蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK） 催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。磷酸化。 受體型受體型PTKPTK：生長因子類受體屬于生長因子類受體屬于PTKPTK 非受體型非受體型PTK PTK ：細胞內(nèi)蛋白質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子細胞內(nèi)蛋白質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子40受體型受體型PTK 41（一）（一）G G蛋白的蛋白的GTP/GDPGTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號通路的開關(guān)結(jié)合狀態(tài)決定信號通

25、路的開關(guān) G G蛋白主要有兩大類蛋白主要有兩大類：異源三聚體異源三聚體G蛋白蛋白鳥苷酸結(jié)合蛋白鳥苷酸結(jié)合蛋白 簡稱簡稱G G蛋白蛋白（guanine nucleotide binding protein）低分子質(zhì)量低分子質(zhì)量G蛋白蛋白小小G蛋白蛋白 典型代表典型代表 Ras GGDPG GDP 42三、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白通過蛋白質(zhì)相互作用傳遞信號三、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白通過蛋白質(zhì)相互作用傳遞信號GGTPGGDP 非活化形式非活化形式，相應(yīng)信號途徑關(guān)閉，相應(yīng)信號途徑關(guān)閉 活化形式活化形式，相應(yīng)信號途徑開放，相應(yīng)信號途徑開放 G G蛋白有兩種形式，可以互變蛋白有兩種形式，可以互變：激活機制激活機制 失活機制失活

26、機制431.1.介導(dǎo)七跨膜受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的介導(dǎo)七跨膜受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的異源三聚體異源三聚體G G蛋白蛋白位于細胞質(zhì)膜的胞漿側(cè)位于細胞質(zhì)膜的胞漿側(cè)異源三聚體異源三聚體G G蛋白蛋白：* *三聚體形式三聚體形式* *亞基有鳥苷酸結(jié)合位點亞基有鳥苷酸結(jié)合位點* *亞基具有亞基具有GTPGTP酶活性酶活性442.2.重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子-低分子質(zhì)量低分子質(zhì)量G G蛋白蛋白RasRas蛋白蛋白是第一個被發(fā)現(xiàn)的是第一個被發(fā)現(xiàn)的小小G G蛋白蛋白，因此這類蛋，因此這類蛋白質(zhì)被稱為白質(zhì)被稱為RasRas家族，因為它們均由一個家族，因為它們均由一個GTPGTP酶酶結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，故又稱結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，故又稱R

27、asRas樣樣GTPGTP酶。酶。 GTPGDPRasRasSOS GAPonoffGTP酶活化蛋白酶活化蛋白：降低活性：降低活性 鳥苷酸釋放因子：增強活性鳥苷酸釋放因子：增強活性Ras的活化及其調(diào)控因子的活化及其調(diào)控因子4519941994年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎“G G蛋白的發(fā)現(xiàn)蛋白的發(fā)現(xiàn)”Alfred Gilman（1941-）Martin Rodbell(1925-1998)46蛋白激酶蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化區(qū)催化區(qū)銜接蛋白銜接蛋白 Grb2SH3SH2SH3轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子 statDNA 結(jié)合區(qū)結(jié)合區(qū)SH2TA細胞骨架蛋白細胞骨架蛋白tensin/SH2

28、PTB1、蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用、蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用47蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域相互作用結(jié)構(gòu)域特點：特點：（1）可含兩種以上結(jié)構(gòu)域）可含兩種以上結(jié)構(gòu)域（2）同一結(jié)構(gòu)域可存在不同分子中）同一結(jié)構(gòu)域可存在不同分子中（3）為非催化結(jié)構(gòu)域）為非催化結(jié)構(gòu)域（二）銜接蛋白和支架蛋白連接信號通路與網(wǎng)絡(luò)（二）銜接蛋白和支架蛋白連接信號通路與網(wǎng)絡(luò)銜接蛋白銜接蛋白 Grb2SH3SH2SH32、銜接蛋白連接信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、銜接蛋白連接信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子3、支架蛋白保證特異和高效的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、支架蛋白保證特異和高效的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)接頭分子，連接上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子接頭分子，連接上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分

29、子與下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子48第三節(jié)第三節(jié) 細胞受體介導(dǎo)的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞受體介導(dǎo)的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)Signal Transduction Pathways Mediated by Different Receptors 49離子通道受體離子通道受體七跨膜受體（七跨膜受體（G-G-蛋白偶聯(lián)受體）蛋白偶聯(lián)受體）單跨膜受體（酶偶聯(lián)受體）單跨膜受體（酶偶聯(lián)受體） 細胞內(nèi)受體細胞內(nèi)受體細胞膜受體細胞膜受體受體受體50離子通道型受體（環(huán)狀受體）離子通道型受體（環(huán)狀受體）G蛋白偶聯(lián)受體（七跨膜受體）蛋白偶聯(lián)受體（七跨膜受體）PTK受體（單次跨膜受體）受體（單次跨膜受體）胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體51特性特性離子通離子通道

30、受體道受體G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體單次跨膜受體內(nèi)源性內(nèi)源性配體配體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）外源刺激（味，光）生長因子生長因子細胞因子細胞因子結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)寡聚體形寡聚體形成的孔道成的孔道單體單體具有或不具有催化活具有或不具有催化活性的單體性的單體跨膜區(qū)跨膜區(qū)段數(shù)目段數(shù)目4個個7個個1個個功能功能離子通道離子通道激活激活G蛋白蛋白激活蛋白酪氨酸激酶激活蛋白酪氨酸激酶細胞細胞應(yīng)答應(yīng)答去極化與去極化與超極化超極化去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和表達水平能和表達水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達水

31、平，調(diào)節(jié)細胞表達水平，調(diào)節(jié)細胞分化和增殖分化和增殖三種膜受體的結(jié)構(gòu)和功能特點三種膜受體的結(jié)構(gòu)和功能特點52一、一、 細胞內(nèi)受體通過分子遷移傳送信號細胞內(nèi)受體通過分子遷移傳送信號能與受體結(jié)合的能與受體結(jié)合的信息物質(zhì)信息物質(zhì)：類固：類固醇激素醇激素、甲狀腺甲狀腺素素、維甲酸、維、維甲酸、維生素生素D等等細胞內(nèi)受體結(jié)構(gòu)及作用機制示意圖細胞內(nèi)受體結(jié)構(gòu)及作用機制示意圖（4個區(qū)域）個區(qū)域）53乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體功能模式圖功能模式圖（三種構(gòu)象）（三種構(gòu)象）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程：化學(xué)信號（神經(jīng)遞質(zhì)）化學(xué)信號（神經(jīng)遞質(zhì)）環(huán)狀受體環(huán)狀受體受體變構(gòu)受體變構(gòu)離子通離子通道開放或關(guān)閉道開放或關(guān)閉引起或切斷離子

32、流引起或切斷離子流生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)二、離子通道受體二、離子通道受體將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘枌⒒瘜W(xué)信號轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘柤毎る娢患毎る娢桓淖兏淖?4三、三、 G G蛋白蛋白偶聯(lián)受體通過偶聯(lián)受體通過G G蛋白蛋白和小分子信使和小分子信使介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)（七跨膜）受體的結(jié)構(gòu)蛋白偶聯(lián)（七跨膜）受體的結(jié)構(gòu)55（1）肽鏈糖蛋白）肽鏈糖蛋白（2）N-端；端；C-端端（3）7個跨膜區(qū)段個跨膜區(qū)段（一）（一）G-PCR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的基本模式：介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的基本模式：561、配體與受體結(jié)合、配體與受體結(jié)合2、受體活化、受體活化G蛋白蛋白3、 G蛋白激活或抑制下游效應(yīng)分子蛋白激活或抑制

33、下游效應(yīng)分子4、效應(yīng)分子改變細胞內(nèi)第二信使的含量與分布、效應(yīng)分子改變細胞內(nèi)第二信使的含量與分布5、第二信使作用于靶分子，使之構(gòu)象改變，、第二信使作用于靶分子，使之構(gòu)象改變， 從而改變細胞的從而改變細胞的 代謝過程及基因表達代謝過程及基因表達 （生物學(xué)效應(yīng)）（生物學(xué)效應(yīng)）G蛋白循環(huán)蛋白循環(huán)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是活化活化G蛋白。蛋白。57與與GTP結(jié)合，活化；結(jié)合，活化；GTP酶活性酶活性581、胰高血糖素受體通過胰高血糖素受體通過AC-cAMP-PKA通路通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號 5960最先解析的兩個最先解析的兩個B B型型G G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體（胰高血糖

34、素受體胰高血糖素受體）晶體結(jié)構(gòu)）晶體結(jié)構(gòu)G蛋白偶聯(lián)受體與多種疾病相蛋白偶聯(lián)受體與多種疾病相關(guān)，許多現(xiàn)代藥物都是以這類關(guān)，許多現(xiàn)代藥物都是以這類受體為靶點的。受體為靶點的。G蛋白偶聯(lián)受蛋白偶聯(lián)受體分為體分為A、B、C、D、E和和F六六種類型，但迄今已獲解析的三種類型，但迄今已獲解析的三維結(jié)構(gòu)均屬于維結(jié)構(gòu)均屬于A型，型，B型受體型受體的分子面目一直未被揭開。的分子面目一直未被揭開。61英國科學(xué)家解析另一個的英國科學(xué)家解析另一個的B型型G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體-人人促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體1的立體結(jié)構(gòu)的立體結(jié)構(gòu)2、血管緊張素血管緊張素II 受體通過受體通過PLC-I

35、P3/DAG-PKC通路通路介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)62Ca2+離子通道結(jié)合離子通道結(jié)合IP3后開放后開放20122012年諾貝爾化學(xué)獎年諾貝爾化學(xué)獎“G G蛋白偶聯(lián)受體工作機制研究蛋白偶聯(lián)受體工作機制研究”Robert Lefkowitz （1943-）Brian Kobilka(1955-)63英文名英文名中文名中文名舉例舉例receptors tyrosine kinase (RTKs)受體型蛋白酪氨酸激酶受體型蛋白酪氨酸激酶表皮生長因子受體、表皮生長因子受體、胰島素受體等胰島素受體等tyrosine kinase-coupled receptors (TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體

36、蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體干擾素受體、白細胞干擾素受體、白細胞介素受體、介素受體、T細胞抗細胞抗原受體等原受體等receptors tyrosine phosphatase (RTPs)受體型蛋白酪氨酸磷酸酶受體型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptors serine/threonine kinase (RSTK)受體型蛋白絲受體型蛋白絲/蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶轉(zhuǎn)化生長因子轉(zhuǎn)化生長因子受體、受體、骨形成蛋白受體等骨形成蛋白受體等receptors guanylate cyclase (RGCs)受體型鳥苷酸環(huán)化酶受體型鳥苷酸環(huán)化酶心鈉素受體等心鈉素受體等具有各種催化活性的受體具有各種催化活性的受體

37、（糖蛋白；（糖蛋白；1跨膜；酶偶聯(lián)受體）跨膜；酶偶聯(lián)受體）四、四、單跨膜受體單跨膜受體依賴酶的催化作用傳遞信號依賴酶的催化作用傳遞信號6465（一）蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（一）蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也具有相同的基本模式也具有相同的基本模式 胞外信號分子與受體結(jié)合，導(dǎo)致第一個蛋白胞外信號分子與受體結(jié)合，導(dǎo)致第一個蛋白激酶被激活；激酶被激活； 通過蛋白質(zhì)通過蛋白質(zhì)- -蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾作用激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，從而傳遞信酸化修飾作用激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，從而傳遞信號，最終仍是激活一些特定的蛋白激酶；號，最終仍是激活一些特定的蛋

38、白激酶； 蛋白激酶通過磷酸化修飾激活代謝途徑中的蛋白激酶通過磷酸化修飾激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子等，影響代謝通路、基因表關(guān)鍵酶、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子等，影響代謝通路、基因表達、細胞運動、細胞增殖等。達、細胞運動、細胞增殖等。1、Ras-MAPK途徑是途徑是EGFR的主要信號通路的主要信號通路配體：配體： 生長因子、細胞因子生長因子、細胞因子受體：受體： 受體型蛋白酪氨酸激酶受體型蛋白酪氨酸激酶RTKsRTKs 如表皮生長因子受體如表皮生長因子受體( (EGFREGFR) )信息轉(zhuǎn)導(dǎo)分子：信息轉(zhuǎn)導(dǎo)分子：PTKPTK、絲、絲/ /蘇氨酸蛋白激酶蘇氨酸蛋白激酶 蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子66 E

39、GFR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程參與細胞增殖、分化、參與細胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化、凋亡的調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化、凋亡的調(diào)節(jié)與炎癥、腫瘤等多種疾與炎癥、腫瘤等多種疾病的發(fā)病機制有關(guān)病的發(fā)病機制有關(guān)671、二聚體自我、二聚體自我P2、產(chǎn)生、產(chǎn)生SH2位點位點3、激活、激活Ras4、MAPK級聯(lián)活化級聯(lián)活化5、TF磷酸化磷酸化2 2、JAK-STATJAK-STAT通路轉(zhuǎn)導(dǎo)白細胞介素受體信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)白細胞介素受體信號 配體：配體： 細胞因子、生長因子細胞因子、生長因子 如白介素如白介素2 IL-2、干擾素、干擾素INF 受體：受體： 酪氨酸激酶相關(guān)受體酪氨酸激酶相關(guān)受體TKCRs 胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子：胞內(nèi)信號

40、轉(zhuǎn)導(dǎo)分子： JAK 一種胞內(nèi)酪氨酸激酶一種胞內(nèi)酪氨酸激酶 STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子 (signal transducer and activator of transcription） 68 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子TNF：一種糖蛋白一種糖蛋白 TNF-a : 單核細胞、巨噬細胞產(chǎn)生，可使腫瘤組織單核細胞、巨噬細胞產(chǎn)生，可使腫瘤組織 出血壞死出血壞死 TNF-b：抗原，絲裂原刺激：抗原，絲裂原刺激T淋巴細胞產(chǎn)生，具有淋巴細胞產(chǎn)生，具有 腫瘤殺傷和免疫調(diào)節(jié)的作用腫瘤殺傷和免疫調(diào)節(jié)的作用 NF-B（nuclear factor- B）：）：一種轉(zhuǎn)錄因子一種轉(zhuǎn)錄因子 I

41、B（inhibitor of NF- B）: NF-B抑制蛋白抑制蛋白3 3、NF-NF- B B是重要的炎癥和應(yīng)激反應(yīng)信號分子是重要的炎癥和應(yīng)激反應(yīng)信號分子69NF- B 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用于結(jié)合增強子元作用于結(jié)合增強子元件，影響細胞因子、件，影響細胞因子、免疫受體和應(yīng)激反應(yīng)免疫受體和應(yīng)激反應(yīng)蛋白基因的轉(zhuǎn)錄蛋白基因的轉(zhuǎn)錄70I B磷酸化，脫落，磷酸化，脫落， NF- B活化，活化，轉(zhuǎn)位進入細胞核轉(zhuǎn)位進入細胞核轉(zhuǎn)化生長因子轉(zhuǎn)化生長因子-（transform growth factor , TGF-）受體）受體：屬于單次跨膜受體，自身具有屬于單次跨膜受體，自身具有蛋白絲氨酸激酶蛋白絲氨

42、酸激酶催化結(jié)構(gòu)域。催化結(jié)構(gòu)域。 受體活化后通過信號分子受體活化后通過信號分子SmadSmad磷酸化介導(dǎo)的途徑調(diào)節(jié)靶基磷酸化介導(dǎo)的途徑調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄，影響細胞分化因轉(zhuǎn)錄，影響細胞分化。 4 4、TGFTGF- - 受體是蛋白絲氨酸激酶受體是蛋白絲氨酸激酶（ Smad Smad通路）通路）71TGF- 受體介導(dǎo)的受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本規(guī)律和復(fù)雜性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本規(guī)律和復(fù)雜性 The basic rule and complexity of signal transduction第四節(jié)第四節(jié)一、各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制具有共同的基本規(guī)律一、各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制具有共同的基本規(guī)律（一）信號

43、的傳遞和終止涉及許多雙向反應(yīng)（一）信號的傳遞和終止涉及許多雙向反應(yīng)（二）細胞信號在轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中被逐級放大（二）細胞信號在轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中被逐級放大（三）細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路既有通用性又有專一性（三）細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路既有通用性又有專一性 二、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)雜且具有多樣性二、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)雜且具有多樣性 （一）一種細胞外信號分子可通過不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響不同（一）一種細胞外信號分子可通過不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響不同的細胞的細胞 （二）受體與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有多樣性組合（二）受體與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有多樣性組合（三）一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子不一定只參與一條通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（三）一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子不一定只參與一條通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（四）一條信

44、號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的功能分子可影響和調(diào)節(jié)其他通路（四）一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的功能分子可影響和調(diào)節(jié)其他通路（五）不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可參與調(diào)控相同的生物學(xué)效應(yīng)（五）不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可參與調(diào)控相同的生物學(xué)效應(yīng)（六）細胞內(nèi)的特殊事件也可以啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（六）細胞內(nèi)的特殊事件也可以啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第五節(jié)第五節(jié)75細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病The Abnormal of Cellular Signal Transduction and Diseasel對發(fā)病機制的深入認識對發(fā)病機制的深入認識l為新的診斷和治療技術(shù)提供靶位為新的診斷和治療技術(shù)提供靶位信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制研究在醫(yī)學(xué)發(fā)展中的意義信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制研究在醫(yī)學(xué)發(fā)展中的意義76一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常及其與疾病的關(guān)系具有多樣性一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常及其與疾病的關(guān)系具有多樣性細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常主要表現(xiàn)在兩個方面：細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常主要表現(xiàn)在兩個方面：一是信號不能正常傳遞，一是信號不能正常傳遞，二是信號通路異常地處于持續(xù)激活或高度激活的二是信號通路異常地處于持續(xù)激活或高度激活的狀態(tài)，從而導(dǎo)致細胞功能的異常。狀態(tài)，從而導(dǎo)致細胞功能的異常。 77二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？砂l(fā)生在兩個層次二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常可發(fā)生在兩個層次 （一）受體異常激活和失能（一）受體異常激活和失能 （二）