糖尿病DM的藥物治療

1、糖尿病糖尿病DM的藥物治療的藥物治療第1頁/共43頁第一部分：第一部分：DM的分型及病理的分型及病理第2頁/共43頁DM的分型的分型 型DM (Insulin Dependent DM, IDDM) 型DM (Non-insulin Dependent DM, NIDDM) 型DM 第3頁/共43頁型型DM 占DM患者總數(shù)的10%。 發(fā)病年齡早，可提前到青少年期。 胰腺的細胞壞死，造成Insulin合成和釋放的停止。 這種病理改變主要多是由于自身免疫反應介導的。 以外源性Insulin的替代療法為主要治療手段。第4頁/共43頁型型DM 占DM患者總數(shù)的85-90%。 發(fā)病年齡在35歲以上，與遺

2、傳相關。 主要是由于靶組織對Insulin的抵抗，可伴有不同程度Insulin分泌水平的改變。 新發(fā)患者以非藥物治療首選，轉至口服降糖藥，中晚期患者加用Insulin。第5頁/共43頁型型DM DM患者總數(shù)的5%。 由于營養(yǎng)不良、藥物、代謝疾病等繼發(fā)引起的。 妊娠期DM也屬于型DM，治療以Insulin首選。第6頁/共43頁DM的病理的病理DM 是一種代謝紊亂綜合癥：影響糖、脂肪、蛋白質代謝。 糖代謝異常：高血糖，高滲透壓，乳酸生成增加。 脂肪代謝異常：高血脂、高脂蛋白血癥、酮體生成增加。 蛋白質代謝異常：合成下降、分解增加、酮體生成增加。血管系統(tǒng)造成損害。 大血管損害：動脈粥樣硬化累及心腦血

3、管 小血管損害：局部微循環(huán)受損（腎、眼、神經）第7頁/共43頁第二部分：三類口服降糖藥的臨床第二部分：三類口服降糖藥的臨床應用應用促進促進Insulin分泌的藥物：分泌的藥物：Insulin secretagogueInsulin增敏劑：Insulin sensitizer-葡萄糖苷酶抑制劑：-Glucosidase inhibitor第8頁/共43頁第一類：促進第一類：促進Insulin分泌的藥物分泌的藥物 磺脲類 : Sulfonylureas 美格替耐類：Meglitinide analogs第9頁/共43頁I. 磺脲類 : 藥理作用 阻止位于-細胞表面ATP敏感的K+通道，引發(fā)去極化，

4、激活Ca2+通道。 Ca2+進入-細胞，介導胞吐作用，釋放Insulin。 直接抑制胰高血糖素的釋放，從而下降同Insulin相抵抗的作用。第10頁/共43頁磺脲類 : 適應癥、禁忌癥和不良反應 II型DM患者（早期、非肥胖體型首選） 可單獨使用，或聯(lián)合用藥。 磺胺類藥物過敏史患者，磺脲類藥物可能交叉過敏，應避免。 I型DM患者和孕婦禁用。 II型DM患者出現(xiàn)并發(fā)癥，或應激狀態(tài)時禁用。 肝腎功能受損者禁用。 不良反應：低血糖反應，體重增加。第11頁/共43頁磺脲類 : 藥物的相互作用及繼發(fā)性失效 糖皮質激素、雌激素降低Insulin受體的敏感性。 TH、Glucagon、Growth horm

5、one 對抗Insulin的作用。 氯霉素、磺胺類藥物抑制代謝磺脲類藥物的肝酶，同時應用時可延緩磺脲類藥物的代謝，低血糖發(fā)生率相對提高。 與青霉素、磺胺類藥物同時應用時，競爭血漿蛋白，游離的磺脲類藥物濃度增加，藥效增強，低血糖發(fā)生率相對提高。 繼發(fā)性失效: 當患者在藥效穩(wěn)定一段時間后，逐漸減弱，甚至消失。多由于-細胞喪失的逐漸加重。第12頁/共43頁第一代磺脲類藥物Tolbutamide(甲苯磺丁酸，甲糖寧，-） 短效降糖藥，t1/2:4-6 hrs，經肝代謝后，90 %經腎排出。 對老年患者比較安全，低血糖發(fā)生率低。 每日總量不超過2.0 g，以0.5 g 分次口服。Chlorpropami

6、de(氯磺苯酸） 最長效的第一代磺脲類藥物，t1/2:32 hrs，70-80 %經肝代謝，20-30 %以原型經腎排出。 低血糖發(fā)生率高，特別是肝腎受損者。老年患者最好不用。 每日0.25 g，晨服。第13頁/共43頁第二代磺脲類藥物Glyburide(格列本脲，優(yōu)降糖） 降糖效果明顯，t1/2:10 hrs，經肝代謝后，分別以50 %從膽汁和腎臟排出。 低血糖發(fā)生率高，特別是肝腎受損者。肝腎受損者禁用。 起始量為2.5 mg，每日總量5-10mg， 分次口服。Glipizide(格列吡嗪，美吡達） t1/2:2-4 hrs， 90 %經肝代謝，10 %以原型經腎排出。 低血糖發(fā)生率低于Gl

7、yburide。肝腎受損者禁用。 起始量為5 mg，每日總量15mg， 分次口服。Glyquidone(格列喹酮，糖適平） 最短效的第二代磺脲藥物，t1/2:1.5 hrs，經肝代謝后，95 %從膽汁排出，5 %從腎臟排出。 低血糖發(fā)生率低。適于腎功受損者。 每日總量低于150 mg， 分次口服。第14頁/共43頁第三代磺脲類藥物 Glimepiride(格列美脲） 短效磺脲藥物，t1/2:5 hrs，從肝臟、腎臟排出。 低血糖發(fā)生率低。肝腎受損者禁用。 起始量為1 mg，每日總量低于4 mg。是磺脲類藥物中以最小劑量達到降糖效果的藥物。第15頁/共43頁II. Meglitinide ana

8、logs :藥理作用 這類藥物與磺脲類藥物相似：阻止位于-細胞表面ATP敏感的K+通道，引發(fā)去極化，激活Ca2+通道。 Ca2+進入-細胞，介導胞吐作用，釋放Insulin。 但是，這類藥物占據(jù)K+通道的位點更廣泛，因此，關閉K+通道的能力更強，釋放Insulin的效果更明顯。特別適用于餐后高血糖的控制。第16頁/共43頁Meglitinide analogs : 適應癥、禁忌癥和不良反應 II型DM患者餐后高血糖的控制。 常聯(lián)合用藥， 很少單獨用藥。 I型DM患者和孕婦禁用。 II型DM患者出現(xiàn)并發(fā)癥，或應激狀態(tài)時禁用。 肝腎功能受損者禁用。 不良反應：低血糖反應（多集中于肝臟受損者）。第1

9、7頁/共43頁Meglitinide analogs : 藥物的相互作用 糖皮質激素、雌激素降低Insulin受體的敏感性。 TH、Estrogen、Glucagon、Growth hormone 對抗Insulin的作用。 藥物經肝臟CYP3A4代謝， 因此與CYP3A4抑制劑同用時（酮康唑，紅霉素），應適當減量，以防低血糖。與CYP3A4誘導劑同用時（卡馬西平，利福平），應適當加量。第18頁/共43頁Meglitinide analogs Repaglinide(瑞格列奈，諾和龍） t1/2:1 hr，餐前30分內服藥。 低血糖發(fā)生率低。 起始量為0.25 mg/餐，最大量低于4 mg/餐

10、（注意肝功損害）。 Nateglinide(那格列奈） t1/2:1 hr，餐前15-30分內服藥。對正常人無效。 低血糖發(fā)生率最低。在重建餐后Insulin的正常分泌上優(yōu)于Repaglinide?？捎糜谀I功受損患者。 起始量為60 mg/餐，最大量為120mg/餐。第19頁/共43頁第二類：第二類： Insulin增敏劑增敏劑 雙胍類 : Biguanides 噻唑烷二酮類：Thiazolidinediones （TZD）第20頁/共43頁I.雙胍類 : 二甲雙胍（Metformin）的藥理作用Insulin增敏作用： 下降肝臟和腎臟Glucose的生成。 延緩腸道Glucose的吸收。 增

11、加靶組織對Glucose的攝取和利用。 降低血脂、脂蛋白（在用藥后4-6周明顯）。 降低食欲，減輕體重。第21頁/共43頁I.Metformin :適應癥、禁忌癥和不良反應可用于DM高危人群的預防用藥。II型DM患者（早期，肥胖體型首選），可單獨或聯(lián)合用藥?？捎糜趯nsulin有抗藥性的II型DM患者。I型DM患者和孕婦禁用。II型DM患者出現(xiàn)并發(fā)癥，或應激狀態(tài)時禁用。肝腎功能受損者禁用。Metformin (二甲雙胍） t1/2:1.5-3 hrs，不經肝臟代謝，直接以原型經腎臟排出。 不發(fā)生低血糖發(fā)應。 起始量為500 mg/日，最大量為1500 mg/日（注意肝損害）。不良反應：乳酸酸

12、中毒，GI反應，Vit-B12缺乏。第22頁/共43頁II.噻唑烷二酮類（TZD）：藥理作用Insulin增敏作用：TZD是PPAR-受體的激動劑. PPAR-(peroxisome proliferator-activated receptor-)氧化物增殖活化受體 亞型。位于靶細胞的細胞核內。 TZD與受體結合，調節(jié)參與靶細胞內脂肪及糖代謝、Insulin介導的信息傳遞、脂肪組織分化等 的基因表達。-促進脂肪細胞對Insulin的敏感性轉化。-抑制脂肪細胞產生Insulin抵抗的相關性物質。-提高GluT4的表達。-提高HDL。-促進皮下脂肪的聚積。第23頁/共43頁II.噻唑烷二酮類（T

13、ZD） :適應癥、禁忌癥和不良反應 可用于Insulin抵抗的II型DM患者，可單獨或聯(lián)合用藥。 I型DM患者和孕婦禁用。 II型DM患者出現(xiàn)并發(fā)癥，或應激狀態(tài)時禁用。 肝腎功能受損者禁用。 不良反應：肝功損害，增加體重，輕度水鈉儲留。第24頁/共43頁II.噻唑烷二酮類（TZD） Pioglitazone(吡格列酮） 經CYP2C8和CYP3A4代謝，t1/2長，每日一次給藥，劑量控制在15-45 mg/日 。 可單獨給藥，或同Metformin，Sulfonylureas，Insulin合用。 有減低甘油三酯的作用。Rosiglitazone(羅格列酮） 經CYP2C8和CYP2C9代謝，

14、t1/2長，每日一次給藥，劑量控制在2-8 mg/日 。 可單獨給藥，或同Metformin，Sulfonylureas合用。與Insulin合用，產生水腫。 與Pioglitazone相比，更易產生藥物的相互作用。第25頁/共43頁第三類：第三類： -葡萄糖苷酶抑制劑第26頁/共43頁藥理作用通過抑制Glucose的腸道吸收來降糖： 通過可逆性抑制位于小腸細胞絨毛刷表面的-葡萄糖苷酶來減低由低聚糖到葡萄糖的轉變。 只有葡萄糖才可以經腸道吸收。 用于控制餐后血糖，不影響蛋白質和脂肪的吸收。第27頁/共43頁適應癥、禁忌癥和不良反應 用于II型DM的預防，特別是糖耐量異常的個體。 早期II型DM

15、患者， 可單獨用藥， 也可與Sulfonylureas, TZD, 合用。 可與Insulin合用， 治療 I型DM和中晚期II型DM患者。 不良反應：GI -不能用于嚴重GI功能紊亂的患者。-最好不與Metformin合用。第28頁/共43頁具體藥物 Acarbose(阿卡波糖，拜糖平） t1/2： 3 hrs，藥物代謝由腸道細菌完成 。 不僅抑制-葡萄糖苷酶，還抑制- 胰淀粉酶。 25-100 mg餐前口服。 GI副作用明顯。Miglitol(米格列醇） t1/2： 3 hrs，藥物可吸收入血，以原型經腎臟排出 。 25-100 mg餐中服。 GI付作用小。第29頁/共43頁第三部分：第三

16、部分：DM的的Insulin治療治療第30頁/共43頁C-PeptideA-chainB-chainSSSSSSSSSSSSConnecting peptideInsulinHOOCNH2NH2NH2COOHCOOHProinsulinA-chainB-chain1510152025301510152015101520253015101520Insulin第31頁/共43頁Insulin結構：51AAs，A和B鏈。 t1/2:5 mins分泌：餐后高血糖-ATP升高-刺激分泌降解：外源性Insulin 60 %經腎臟排出，40 %經肝臟排出。受體：酶聯(lián)膜受體。生理作用：調節(jié)糖，脂肪，蛋白質代謝

17、。第32頁/共43頁Insulin的劑型及給藥方式 速效： Lispro，Glulisine，Aspart，Huamn insulin recombinant inhaled。 短效：human regular insulin 中效 （NPH）：Insulin與Protamine形成聚合物。 長效： extended zinc insulin，Glargine insulin 混合型：中效與速效（或短效）以70：30或75：25混合。 S.C.-便攜式筆樣注色器-持續(xù)給藥的insulin泵 吸入式給藥第33頁/共43頁Insulin治療:適應癥、禁忌癥和不良反應 I型 DM 首選。 中晚期II

18、型DM，口服降糖藥無效，或出現(xiàn)并發(fā)癥。 妊娠DM 年老合并嚴重腎病的DM患者禁用Insulin。 低于7歲的I型DM兒童，以常規(guī)Insulin首選，insulin泵禁用。第34頁/共43頁Insulin治療方案I型型 DM ：強化治療：目標為恢復正常血糖-早中晚三餐前短效Insulin+睡前中效Insulin-早中晚三餐前速效Insulin+早晚中效Insulin-早中晚三餐前速效Insulin+早長效Insulin-持續(xù)insulin泵，三餐前加量常規(guī)治療：目標為恢復接近正常血糖-每日insulin皮下注射兩次，通常早晚（短效Insulin+中效Insulin）II型型 DM ：補充療法：中

19、期患者，在口服降糖藥治療的同時，加用Insulin-早或晚加用一支長效，或早晚各用一支中效Insulin替代療法：全部停用口服降糖藥，改用Insulin-也可分強化治療和常規(guī)治療，見I型DM的治療方案。Insulin抵抗的治療（又稱抵抗的治療（又稱Insulin耐藥）耐藥）-首選insulin增敏劑：TZD和Metformin-加用： -葡萄糖苷酶抑制劑:Acarbose, Miglitol-其它： ACE inhibitor，Niacin第35頁/共43頁Insulin治療的劑量調整及影響因素Insulin治療的劑量選擇：-每日Insulin總量=0.55 X 體重（kg）-每日Insuli

20、n總量的40%用于提供夜間，饑餓，三餐間所需的Insulin，基礎值 (basal value)。-每日Insulin總量的60%用于處理三餐所進的carbohydrates和病理性高血糖的糾正, 機動值（bolus value）。For example：體重為：110斤=55kg每日Insulin總量=0.55 x 55=30.25 IU基礎值：40% x30=12 IU；可由長效Insulin來提供。 機動值：60% x 30= 18 IU；7：5：6，可由速效Insulin來提供。DM患者可根據(jù)以下影響因素進行調整：-病情輕重：1IU insulin可減低相當于 50mg/dl 的血糖。 -生理因素：晨起糖皮質激素和生長激素濃度高-血糖高，晨起應加量。-藥物影響第36頁/共43頁Insulin治療的付作用 低血糖 免疫反應-過敏反應-Insulin 抗體的產生 注射部位的脂肪代謝紊亂第37頁/共43頁第38頁/共43頁型型DM 占DM患者總數(shù)的85-90%。 發(fā)病年齡在35歲以上，與遺傳相關。 主要是由于靶組織對Insulin的抵抗，可伴有不同程度Insulin分泌水平的改變。 新發(fā)患者以非藥物治療首選，轉至口服降糖藥，中晚期患者加用Insulin。第39頁/共43頁第三代磺脲類藥