第三章藥物的雜質(zhì)檢查(2012)

1、化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析第三章 藥物的雜質(zhì)檢查 （Purity Test of Drugs）本講要求：1、掌握雜質(zhì)限量的概念和計(jì)算，一般雜質(zhì)檢查方法和原理；2、熟悉藥物中特殊雜質(zhì)檢查的方法。3、了解藥物的雜質(zhì)的來源、分類?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析一、藥物的雜質(zhì)及其來源一、藥物的雜質(zhì)及其來源1 1、雜質(zhì)的概念、雜質(zhì)的概念： 任何影響藥品純度的物質(zhì)均稱為雜質(zhì)。藥物中的雜質(zhì)是指存在于藥物中無治療作用或者影響藥物的療效和穩(wěn)定性，甚至對(duì)人體健康有害的一種物質(zhì)?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析2

2、、藥物的純度、藥物的純度 是指藥物的純凈程度 它反映了藥物質(zhì)量的優(yōu)劣。 事實(shí)上，許多雜質(zhì)不可能完全除掉。只要將其降低到最低限度，不妨礙藥物的療效和人體的健康，不影響藥物的穩(wěn)定性以及調(diào)配處理，可允許藥物中有一定限量的雜質(zhì)存在。 純凈的藥物是相對(duì)的，不純的藥物是絕對(duì)的?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析3 3、藥用規(guī)格與試劑規(guī)格的區(qū)別、藥用規(guī)格與試劑規(guī)格的區(qū)別 藥物的純度又稱之為藥用規(guī)格；試劑的純度稱之為試劑規(guī)格?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析 藥物的純度（藥用規(guī)格或藥用純度）主要是從保證人民用藥安全、有效考慮，而化工產(chǎn)品及試劑純度并

3、不考慮雜質(zhì)的生理作用，僅從雜質(zhì)可能引起的化學(xué)變化，在使用上所產(chǎn)生的影響以及它們使用的范圍和目的來加以規(guī)定。所以，二者不能相互代替使用。化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析4 4、藥物中雜質(zhì)的主要來源、藥物中雜質(zhì)的主要來源 由生產(chǎn)中引入。如原料、中間體、副產(chǎn)物、殘留溶劑、器皿中金屬等 貯藏過程中受外界因素的影響，引起藥物結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，水解、氧化、分解、聚合等。（與藥物的穩(wěn)定性有關(guān)）化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析5、藥物中雜質(zhì)的分類、藥物中雜質(zhì)的分類1)按來源分類：一般雜質(zhì)/特殊雜質(zhì)。 一般雜質(zhì)一般雜質(zhì)是指在自然界中分布較廣泛，在多種藥

4、物的生產(chǎn)和貯藏過程中容易引入的雜質(zhì)，如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、酸堿、水分等。共12項(xiàng)，重點(diǎn)是前5項(xiàng)。 特殊雜質(zhì)特殊雜質(zhì)是指在藥物的生產(chǎn)和貯藏過程中，根據(jù)該藥物的性質(zhì)、生產(chǎn)方法和工藝條件，有可能引入的雜質(zhì)。如阿司匹林中的游離水楊酸，鹽酸普魯卡因注射劑中對(duì)氨基苯甲酸，腎上腺素中的腎上腺酮等?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析2)按其性質(zhì)分類：信號(hào)雜質(zhì)/有害雜質(zhì)。 信號(hào)雜質(zhì)本身一般無害，但其限量的多少可以反映出藥物的純度水平，如限量過大，表明藥物的純度差，因此也稱為指示性雜質(zhì)。氯化物、硫酸鹽等就屬于信號(hào)雜質(zhì)。 重金屬、砷鹽、氰化物等，對(duì)人體有毒害，為有害雜質(zhì)

5、，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中必須嚴(yán)格控制，以保證用藥的安全。3)按其結(jié)構(gòu)分類：無機(jī)雜質(zhì)/有機(jī)雜質(zhì)?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析二、二、 檢查項(xiàng)目檢查項(xiàng)目1、有效性：針對(duì)某些藥效需進(jìn)行的特定項(xiàng)目。2、均一性：含量均一。含量均勻度系指小劑量片劑、膜劑、膠囊劑或注射用無菌粉末等制劑每片（個(gè)）含量偏離標(biāo)示量的程度。3、安全性檢查：進(jìn)行異常毒性、熱源、降壓物質(zhì)和無菌等項(xiàng)目檢查?？股厮幬?、粉針劑、注射液對(duì)此要求更嚴(yán)格。4、純度要求：藥品中允許存在的最大雜質(zhì)含量?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析三、藥物中雜質(zhì)的限量檢查三、藥物中雜質(zhì)的限量檢查1 1、雜

6、質(zhì)限量檢查、雜質(zhì)限量檢查 藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量，叫做藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量，叫做雜質(zhì)限量雜質(zhì)限量。藥物中雜質(zhì)的檢查，一般不要求準(zhǔn)確測(cè)定其含量，而只檢查雜質(zhì)的量是否超過一定的限量。這種雜質(zhì)檢查的方法叫做雜質(zhì)的限量檢查雜質(zhì)的限量檢查（Limit test）。在藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)檢查多數(shù)為限量檢查限量檢查?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析2 2、雜質(zhì)限量檢查方法、雜質(zhì)限量檢查方法 對(duì)照法對(duì)照法（最常用的方法）:取一定量的被檢雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)溶液和一定量供試品溶液，在相同條件下處理，比較反應(yīng)結(jié)果，以確定雜質(zhì)是否超過限量。 靈敏度法：靈敏度法：在供試品溶液中加入一定量的

7、試劑，在一定反應(yīng)條件下，不得有正反應(yīng)出現(xiàn)，從而判斷供試品中所含雜質(zhì)是否符合限度規(guī)定。 比較法比較法：供試品一定量依法檢查，測(cè)定特定待檢雜質(zhì)的參數(shù)（吸光度等）與規(guī)定的限量比較，不得更大?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析3 3、雜質(zhì)限量的表示方法、雜質(zhì)限量的表示方法 雜質(zhì)限量就是指藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量，是通過與一定量的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行比較來確定，雜質(zhì)的最大允許量也就是雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度（C）與體積（V）的乘積。雜質(zhì)的限量通常用百分之幾或百萬分之幾（ppm）來表示?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析4、雜質(zhì)限量的計(jì)算、雜質(zhì)限量的計(jì)算

8、%100供試品量雜質(zhì)最大允許量雜質(zhì)限量%100供試品量標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度雜質(zhì)限量%100SVCL化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析例題1：茶苯海明中氯化物的檢查。 取本品0.30克置于200mL容量瓶中，加水50mL、氨試液3mL與10%硝酸銨溶液6mL，置于水浴上加熱5分鐘，加硝酸銀試液25mL，搖勻，再置于水浴上加熱15分鐘，并時(shí)時(shí)振搖，放冷，用水稀釋至刻度，搖勻，放置15min，濾過，取續(xù)濾液25mL，置于50mL比色管中，加稀硝酸10mL，用水稀釋成50mL，搖勻，在暗處放置5min，依法檢查，與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液（10g Cl/mL）1.5mL制成

9、的對(duì)照液比較，不得更濃。求氯化物的限量?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析6100%10 101.5100%250.302000.04%C VLS解：化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析例題2：谷氨酸鈉中重金屬的檢查。 取本品1.0g，加水23mL溶解后，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2mL，依法檢查，與標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（10g Pb/mL）所呈顏色相比較，不得更深。已知重金屬限量為百萬分之十，求算應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液多少毫升？66100%10 101.0100%10 101.0L SVCmL解：化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-3

10、0藥物分析例題3：腎上腺素中酮體的檢查。 取本品0.20g，置于100mL容量瓶中，加鹽酸溶液（9 2000）溶解并稀釋至刻度，搖勻，在310nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度不得超過0.05 。已知酮體的 為435，求酮體的限量。1%1cmE解：根據(jù)朗伯比爾定律：A=ECL有：1%140.051.15 10/100435cmACELgmL酮體化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析0.20 /100CgmL樣品4100%1.15 10100%0.200.06%CLC酮體樣品化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析四、一般雜質(zhì)檢查的原理與方法四、一般雜質(zhì)檢查的

11、原理與方法一般雜質(zhì)檢查包括：1、氯化物氯化物檢查法檢查法 2、硫酸鹽硫酸鹽檢查法檢查法 3、鐵鹽鐵鹽檢查法檢查法 4、重金屬重金屬檢查法檢查法 5、砷鹽砷鹽檢查法檢查法 6、酸堿度檢查法 7、溶液顏色檢查法 8、易炭化物檢查法9、澄清度檢查法 10、熾灼殘?jiān)鼨z查法11、干燥失重測(cè)定法12、有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定法化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析1 1、氯化物的檢查、氯化物的檢查 原理： Cl- +Ag+ AgCl（稀硝酸環(huán)境下）與氯化鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液比較濁度 方法與限量：1）樣品配成水溶液約25mL (溶液如為堿性，可加硝酸使成中性)+稀硝酸10mL+硝酸銀試液1.0mL

12、+水至50mL搖勻, 2）與氯化鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液（10g/mL,5.0-8.0g/50mL）對(duì)照管比較?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析1） 納氏比色管應(yīng)置于黑色背景下，自上而下觀察。2） 加入稀硝酸可加速生成AgCl，濁度較好，另外還可避免碳酸銀，氧化銀，磷酸銀沉淀的干擾，以每50mL中含稀硝酸10mL為宜。3） 溫度以30-40C濁度最大，室溫亦可。4） 比色前應(yīng)在暗處放置5min，光照將使AgCl分解，影響比色。5） 氯化鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液用量5.0-8.0mL/50mL（10g/mL）時(shí)濁度區(qū)別最為明顯。化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析

13、 注意點(diǎn)：1）溶液不澄清 應(yīng)過濾后取續(xù)濾液檢查，但紙中含有氯離子，用含硝酸的蒸餾水洗濾紙，再過濾。 2）溶液有色：使其褪色，但不影響氯離子的測(cè)定（如檢查高錳酸鉀中的氯離子可先用乙醇褪色）；將供試液分成兩份，一份加入硝酸銀反復(fù)沉淀，再在其中加入氯化鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液，配成對(duì)照液；另一份作為供試液。 3）其它陰離子的干擾 I-、Br 干擾的排除：加入一定量的酸和過氧化氫，加熱煮沸，使其氧化為I2和Br2揮發(fā)后，溶液澄清后檢查。利用AgI沉淀穩(wěn)定，在氨溶液中不溶解，而AgBr、AgCl沉淀在氨溶液中溶解的性質(zhì)，除去I- 的干擾?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析 4）不溶于水的

14、藥物： 加水使氯離子溶解后，過濾，取續(xù)濾液檢查。 藥物在稀乙醇或丙酮中有一定的溶解度，可加稀乙醇或丙酮溶解后檢查，但對(duì)照液也應(yīng)用稀乙醇或丙酮配。5）更難使氯離子溶出的藥物，如有機(jī)氯雜質(zhì)，可采取堿水解后檢查。有的需有機(jī)破壞。化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析2 2、硫酸鹽的檢查、硫酸鹽的檢查 原理： SO4 2-+ Ba2+ BaSO4 白色（稀鹽酸環(huán)境下）與標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液比較濁度 方法與限量： 樣品配成水溶液約40mL (溶液如為堿性，可加鹽酸使成中性)+稀鹽酸2mL+25%氯化鋇溶液5mL, +水至50mL搖勻,與硫酸鉀標(biāo)準(zhǔn)溶液（0.1mg/mL, 1.0-5.

15、0mL/50mL）對(duì)照管比較?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析 1） 加入稀鹽酸2mL(pH約為1.1，可避免碳酸鋇，磷酸鋇沉淀的干擾，如大于此酸度，靈敏度下降。2） 硫酸根濃度以50mL中含0.1-0.5mg 為宜，濁度區(qū)別明顯。3） 溫度最佳25-30C水浴10min,溫度低，濁度差。 注意點(diǎn)：1） 溶液不澄清應(yīng)過濾后取續(xù)濾液檢查，但要用含鹽酸的蒸餾水洗濾紙中的硫酸鹽。2） 有色溶液，處理方法同氯化物。3） 氯化鋇試液濃度以25%為最佳，應(yīng)充分?jǐn)噭?，以免影響濁度?化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析3 3、鐵鹽的檢查、鐵鹽的檢查

16、（影響藥物穩(wěn)定性）（影響藥物穩(wěn)定性）（一）（一） 硫氰酸鹽法硫氰酸鹽法（chpchp、uspusp采用）采用） 原理： Fe3+ + 6SCN- Fe (SCN )63- （稀鹽酸環(huán)境下）與標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液比較所呈顏色（紅色） 方法與限量： 樣品配成水溶液約25mL +稀鹽酸4mL+過硫酸銨50mg, +水至35mL +30%硫氰酸銨溶液3mL+水至50mL,搖勻,與標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液（10g/mL, 1.0-5.0mL/50mL）對(duì)照管比較?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析 1） 標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液（用稀硫酸配硫酸鐵銨FeNH4(SO4)212H2O，防止水解）濃度以50mL中含1

17、0-50g為宜，吸收度與濃度呈良好的線性關(guān)系，呈色梯度明顯。 2） 酸度以50mL中含稀鹽酸4mL為宜，所生成紅色最深。另外稀鹽酸可防止鐵水解和避免弱酸鹽的干擾。 3） 過硫酸銨可使供試液中的Fe2+ Fe3+；防止光線使 Fe (SCN )63-褪色,（ Fe (SCN )63-遇光敏感，易還原或分解）。另外過量的過硫酸銨還可增加配離子的穩(wěn)定性，提高反應(yīng)靈敏度和消除氯化物與鐵鹽形成配合物的干擾?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析 3、注意點(diǎn)：1）某些藥物（葡萄糖、糊精、硫酸鎂）在檢查過程中需加硝酸處理，則不加過硫酸銨，但需煮沸除氧化氮（NO、NO2），因硝酸中含

18、有亞硝酸，能與硫氰根離子作用，生成紅色亞硝酰硫氰化物，影響比色。 2）色調(diào)不一致時(shí)，可加正丁醇或異戊醇提取，取醇層比色，（ Fe (SCN )63-在有機(jī)溶液中溶解度大，易于濃縮）。 3）重金屬干擾的排除：某些重金屬將極大地干擾測(cè)定（如汞、銀、銅離子，形成絡(luò)合物或沉淀）。 化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析 4）陰離子干擾的排除：氯離子、磷酸根離子、硫酸根等離子，與Fe3+ 形成無色配離子干擾檢查，可適當(dāng)增加酸度和增加硫氰酸銨試液的量，用正丁醇或異戊醇提取后比色。氯離子有影響，加入過量的硫氰酸銨可使氯離子干擾排除；硫酸根離子干擾較大，故不能在硫酸酸性條件下。5）環(huán)

19、狀結(jié)構(gòu)或不溶于水的藥物需熾灼后檢查?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析（二）巰基醋酸法（二）巰基醋酸法（BPBP采用）采用） 原理： 巰基醋酸還原Fe3+Fe2+，在氨堿性條件下生成紅色配離子，與一定量標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液經(jīng)同法處理后產(chǎn)生的顏色比較。 在加巰基醋酸試液前加20%枸櫞酸2mL，使其與鐵離子成配離子，以免在氨堿性溶液中生成氫氧化鐵沉淀。 特點(diǎn)：靈敏度高，但試劑較貴?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析4 4、重金屬的檢查、重金屬的檢查（影響藥物穩(wěn)定性，有毒，以鉛（影響藥物穩(wěn)定性，有毒，以鉛鹽為代表檢查）鹽為代表檢查）第一法：硫代乙酰胺

20、法第一法：硫代乙酰胺法 適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物，為最常用的方法。 原理：CH3CSNH2 + H2O CH3CONH2 + H2SH2S + Pb 2+ PbS+ 2H+（pH3.5醋酸鹽緩沖液環(huán)境下）與標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液比較所呈顏色（黃色到棕黑色）化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析 1）納氏比色管應(yīng)置于白紙背景下，自上而下觀察。2）標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液配法（10g/mL硝酸鉛，取1-2mL,濃度以27mL溶液中含1020g的鉛）為防止鉛鹽水解，配制時(shí)，加入5mL硝酸，應(yīng)在臨用前配制，使用不超過一周。3）酸度以pH3.5為宜，此時(shí)PbS完全，酸度增大，呈色變淺，酸度太大則不

21、顯色。若供試品呈強(qiáng)酸性，則需堿化至中性，然后加入醋酸鹽緩沖液。 方法與限量方法與限量： 樣品+ pH3.5醋酸鹽緩沖液2mL+水適量使成25mL + 硫代乙酰胺試液2mL（溶液總量為27mL）,放置2min，與標(biāo)準(zhǔn)鉛鹽按同法制成的對(duì)照液比較?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析 注意點(diǎn)：1）供試品如有色，可采取外消色法（焦糖）,使兩管顏色相似或內(nèi)消色法。2）若溶液中有微量的高鐵鹽存在，在弱酸性溶液中將氧化硫化氫析出硫，影響比色，可加入維生素C或鹽酸羥胺，使Fe3+Fe2+，F(xiàn)e2+不干擾測(cè)定。3）若供試品為鐵鹽，可使其與鹽酸絡(luò)合為HFeCl62-,用乙醚除去再堿化后

22、用氰化鉀掩蔽微量的鐵鹽，加硫化鈉檢查鉛鹽（酸性條件會(huì)破壞絡(luò)合物）。化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析 4）不溶性的硫化物應(yīng)作處理（加酸、堿或形成配合物），使其可溶后檢查。5）配制供試品溶液時(shí)，如使用鹽酸超過1.0mL，氨試液超過2mL，或加入其它試劑進(jìn)行處理者，除另有規(guī)定外，對(duì)照液中應(yīng)取同樣同量的試劑置瓷皿中蒸干，同上進(jìn)行檢查?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析第二法：熾灼破壞法第二法：熾灼破壞法 適用于含芳環(huán)、雜環(huán)，以及在水、稀酸、乙醇中難溶的藥物，或能與重金屬離子形成配合物的有機(jī)藥物。 原理：重金屬可能會(huì)與芳環(huán)、雜環(huán)形成牢固的價(jià)鍵

23、，需要先將供試品熾灼破壞、殘?jiān)酉跛徇M(jìn)一步破壞，蒸干。加鹽酸轉(zhuǎn)化為易溶于水的氯化物，再按第一法進(jìn)行檢查。 方法與限量：取熾灼后殘?jiān)酉跛?.5mL，蒸干，至氧化氮蒸汽除盡后（或取供試品一定量，緩緩熾灼至完全炭化，放冷，加硫酸0.5-1mL，使恰好濕潤(rùn)，用低溫加熱至硫酸除盡后，加硝酸0.5mL，蒸干，至氧化氮蒸汽除盡后，放冷，在500-600 C 熾灼至完全灰化），放冷，加鹽酸2mL，置水浴上蒸干后加水15mL，滴加氨試液至對(duì)酚酞指示液顯中性，再加醋酸緩沖液（pH3.5）2mL，微熱溶解后，移至納氏比色管中，加水稀釋成25mL，作為樣品管?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-3

24、0藥物分析步 驟 ：藥 物熾 灼殘 渣HNO3加 熱溶 液蒸 干殘 渣氯 化 物 溶 液水 浴 蒸 干氨 試 液醋 酸 鹽 緩 沖 液 （ pH3.5）依 法 檢 查H2OHC l化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析對(duì)照管：另取配制供試品溶液的試劑，置瓷器皿中蒸干后，加醋酸緩沖液（pH3.5）2mL和水15mL，微熱溶解后，移至納氏比色管中，加標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液一定量，再用水稀釋至25mL。注意點(diǎn)：1）熾灼溫度應(yīng)控制在500-600 C，否則重金屬將損失。2）熾灼的殘?jiān)孟跛峒訜崽幚頃r(shí)，要蒸干氧化氮，否則亞硝酸會(huì)氧化硫化氫析出硫而影響比色。3）蒸干后加鹽酸使之成為氯化物，鹽

25、酸中帶入重金屬的機(jī)會(huì)較多，應(yīng)作空白檢查?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析第三法：硫化鈉法第三法：硫化鈉法 適用于難溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀，但能溶于稀堿的藥物，如磺胺類、巴比妥類藥物。 原理：S 2- + Pb 2+ Pb S（在堿性條件下）與標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液比較所呈顏色（黃色到棕黑色） 方法與限量： 取供試品+氫氧化鈉試液5mL和水20mL使溶解+硫化鈉試液5滴，與標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液同法處理后的溶液比較所呈顏色?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析第四法：微孔濾膜法第四法：微孔濾膜法 適用于含2-5g重金屬雜質(zhì)的檢查（納氏比色管難以觀察的）。

26、原理：同第一法 方法與限量： 標(biāo)準(zhǔn)鉛斑制備：精密量取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液一定量，用水或規(guī)定溶劑稀釋成10mL + pH3.5醋酸鹽緩沖液2mL與硫代乙酰胺試液1.0mL,放置10min，用50mL注射器轉(zhuǎn)移至濾器中濾過（濾速為1mL/min），濾畢，取下濾膜，在濾紙上干燥即得標(biāo)準(zhǔn)鉛斑。另取供試液10mL,同上操作，與標(biāo)準(zhǔn)鉛鹽對(duì)照液比較?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析5 5、砷鹽的檢查、砷鹽的檢查（一）古蔡法（一）古蔡法（GutzeitGutzeit） 原理 金屬鋅與酸作用生成新生態(tài)的氫，與藥物中微量的砷反應(yīng)生成具有揮發(fā)性的砷化氫（AsH3），遇溴化汞（HgBr2）試紙，

27、產(chǎn)生黃色至棕色的砷斑（ As（HgBr）3 、 AsH（HgBr）2、 As2HgBr3 ），與一定量標(biāo)準(zhǔn)砷溶液所生成的標(biāo)準(zhǔn)砷斑比較?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析 方法與限量： 于導(dǎo)氣管C中裝入醋酸鉛棉花60mg（裝管高度60-80mm），再于旋塞D的頂端平面上放一片溴化汞試紙，蓋上旋塞E并旋緊。 標(biāo)準(zhǔn)砷斑的制備：精密量取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2mL，置于A瓶中，加鹽酸5mL與水2mL，再加碘化鉀試液5mL與酸性氯化亞錫試液5滴，在室溫放置10分鐘后，加鋅粒2g，立即將裝妥的導(dǎo)氣管C密塞于A瓶上，并將A瓶置于25-40 C水浴中，反應(yīng)45min，取出溴化汞試紙，即得。

28、樣品砷斑的制備：取按個(gè)品種項(xiàng)下規(guī)定方法制成的供試品溶液置于A瓶中，加鹽酸5mL與水2mL，照標(biāo)準(zhǔn)砷斑的制備，自“再加碘化鉀試液5mL”起，依法操作。將生成的砷斑與標(biāo)準(zhǔn)砷斑比較，顏色不得更深?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析As3+AsO33-AsO43-Zn + HClSnCl2 .KIH2AsH3HgBr2試 紙砷 斑H2S +Pb(AC)2棉 花化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析1)標(biāo)準(zhǔn)砷斑用2mL，1g/mL標(biāo)準(zhǔn)砷液相當(dāng)于2g的砷，制備可得清晰的砷斑。2)反應(yīng)液中加入碘化鉀和氯化亞錫:能將As5+ As3+ ,碘化鉀被As5+

29、氧化為碘分子又被氯化亞錫還原為碘離子，它與鋅離子能形成穩(wěn)定的絡(luò)合物，有利于砷化氫的不斷生成。碘化鉀和氯化亞錫還能抑制銻化氫的生成（銻化氫也能與溴化汞試紙作用生成銻斑）。氯化亞錫又可與鋅作用，在鋅粒表面形成鋅錫齊，起去極化作用，從而使氫氣連續(xù)、均勻地發(fā)生。化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析 3）鋅粒和供試品中可能含有少量硫化物，在酸性條件下產(chǎn)生硫化氫氣體，與溴化汞的色斑，干擾試驗(yàn)結(jié)果，故用醋酸鉛棉花吸收硫化氫。4）醋酸鉛棉花的松緊程度應(yīng)控制。 注意點(diǎn)：1）所生成的砷斑不穩(wěn)定，應(yīng)干燥、避光、立即比較。2）有機(jī)結(jié)合態(tài)的砷應(yīng)破壞后檢查（加酸或堿），但溫度應(yīng)低于600C。3

30、）供試品若為鐵鹽，能消耗碘化鉀和氯化亞錫，可加酸性氯化亞錫，使高鐵離子還原后檢查?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析 4）供試品（硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽）若在酸性條件下生成硫化氫或二氧化硫，與溴化汞試紙作用生成黑色硫化汞和金屬汞，可先用硝酸處理，使其氧化為硫酸鹽。5）銻鹽含量較多時(shí)，可改用白田道夫法檢查砷,其原理為氯化亞錫在鹽酸酸性條件下還原為棕褐色的膠態(tài)砷，與一定量的標(biāo)準(zhǔn)砷鹽比較，本法的靈敏度為20g（以As2O3計(jì)）?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析（二）二乙基二硫代氨基甲酸銀法（二）二乙基二硫代氨基甲酸銀法Ag-Ag-D

31、DCDDC法）法） 原理：金屬鋅與酸作用產(chǎn)生新生態(tài)的氫，與微量砷鹽反應(yīng)生成具有揮發(fā)性的砷化氫，砷化氫導(dǎo)出后與Ag-DDC作用，生成紅色膠態(tài)銀，同時(shí)在相同條件下使一定量標(biāo)準(zhǔn)砷溶液呈色，用目視比色法或在510nm處測(cè)吸光度進(jìn)行比較?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析As3+AsO33-AsO43-Zn + HClSnCl2 .KIH2AsH3NAg-DDCAg紅 色 膠 態(tài)AsH3+6Ag-DDC3N+As(DDC)3+6Ag+ 3N.HDDC化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析方法與限量： 取一定量的供試品溶液（或標(biāo)準(zhǔn)砷溶液5.0mL）置

32、于A瓶中，加鹽酸5mL與水2mL，再加碘化鉀試液5mL與酸性氯化亞錫試液5滴，在室溫放置10min后，加鋅粒后立即將生成的砷化氫導(dǎo)入盛有Ag-DDC溶液5mL的D管中，將A瓶置25-40 C水浴中，反應(yīng)45min后，取出D管，添加三氯甲烷至5.0mL，混勻。將供試品溶液D管和對(duì)照品溶液D管同置白色背景上，自上而下觀察比色）注意：1）加入有機(jī)堿可促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，USP用0.5% Ag（DDC）的吡啶溶液（靈敏度高達(dá)0.5gAs/30mL），ChP2000版用0.25% Ag（DDC）的三乙胺-氯仿溶液(靈敏度略低)。 2）銻鹽的干擾小。化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物

33、分析（三）白田道夫法（三）白田道夫法適用對(duì)象適用對(duì)象：含銻藥物。用古蔡法檢查砷時(shí)，銻鹽也被還原為銻化氫，與溴化汞試紙作用產(chǎn)生灰色銻斑，干擾砷斑的檢出。原理原理：氯化亞錫在鹽酸中將砷鹽還原成棕褐色的膠態(tài)砷，與一定量標(biāo)準(zhǔn)砷溶液用同法處理后的顏色比較，即可判斷供試品的含砷量是否超標(biāo)。2As3+3SnCl2+6HCl 2As+3SnCl4+6H+化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析（四）次磷酸法（四）次磷酸法 原理 在鹽酸酸性條件下，次磷酸還原砷鹽為棕色的游離砷，再與一定量的標(biāo)準(zhǔn)砷鹽比較。 方法與限量：1）用于硫化物、亞硫酸鹽以及含銻藥物的砷鹽檢查，不產(chǎn)生干擾。2）靈敏度較

34、古蔡法低?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析注意四種檢查方法的生成物：注意四種檢查方法的生成物： 古蔡法生成的是黃色至棕色的砷斑古蔡法生成的是黃色至棕色的砷斑 AgAg（DDCDDC）法生成的是紅色膠態(tài)銀）法生成的是紅色膠態(tài)銀 白田道夫法生成的是棕褐色的膠態(tài)砷白田道夫法生成的是棕褐色的膠態(tài)砷 次磷酸法生成的是棕色的游離砷次磷酸法生成的是棕色的游離砷化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析6、硫化物檢查法、硫化物檢查法 硫化物與鹽酸作用產(chǎn)生硫化氫氣體，遇醋酸鉛試紙產(chǎn)生棕色的硫化鉛“硫斑”，與一定量的標(biāo)準(zhǔn)硫化鈉溶液在相同條件下產(chǎn)生的硫斑相比較。

35、 儀器同古蔡法的檢砷裝置，但倒氣管不用裝醋酸鉛棉花，溴化汞試紙改成醋酸鉛試紙?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析7 7、干燥失重測(cè)定法、干燥失重測(cè)定法 指藥物在規(guī)定條件下，經(jīng)干燥后所失的重量，通常以百分率表示，主要用于控制藥物中的水分或揮發(fā)性物質(zhì)。測(cè)定方法有：（一）（一） 常壓恒溫干燥法常壓恒溫干燥法 適用于受熱穩(wěn)定的藥物 ，可在105C干燥至恒重， 如藥物含水量較多，或熔點(diǎn)較低，應(yīng)適當(dāng)降低干燥溫度或先于低溫下干燥失去大部分水，再提高溫度。100%樣品重減失的重量干燥失重化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析（二）（二） 干燥劑干燥法干燥

36、劑干燥法 適用于受熱易分解或易揮發(fā)的藥物， 將藥物置于干燥器內(nèi)，利用干燥器內(nèi)的干燥劑，吸收供試品中的水分，干燥至恒重。 常用干燥劑的吸收能力：五氧化二磷 硅膠 硫酸（三）（三） 減壓干燥法減壓干燥法 適于受熱不穩(wěn)定、熔點(diǎn)低或難以干燥的藥物。 減壓條件下，水或其他揮發(fā)性物質(zhì)沸點(diǎn)降低，大大縮短干燥時(shí)間和干燥溫度。化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析（四）熱分析法（四）熱分析法 就是在程序升溫條件下，研究物質(zhì)發(fā)生了物理或化學(xué)的變化（即能量變化）；測(cè)定物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)與溫度關(guān)系的一類儀器分析方法。 物理變化：脫水、揮發(fā)、相變（熔化、升華、沸騰等）； 化學(xué)變化：分解、氧化、

37、還原等。化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析 1 1、熱重分析法（、熱重分析法（TGATGA） 在程序控制溫度下，測(cè)量物質(zhì)的質(zhì)量與溫度的關(guān)系。熱重分析儀主要有一個(gè)不受溫度影響，靈敏度極好的微量分析天平，放在程序升溫爐中，將供試品放入天平后，按一定程序升溫，并以惰性氣體帶走揮發(fā)性成分，由于揮發(fā)性成分的失去，供試品的重量發(fā)生改變。以溫度為橫坐標(biāo)，重量為縱坐標(biāo)，可作出一條熱重曲線。 特點(diǎn)：1）能準(zhǔn)確、快速測(cè)定物質(zhì)的質(zhì)量變化和變化速度。 2）樣品用量少，10mg即可測(cè)定，適用于貴重藥物或易變質(zhì)藥物。 3）TGA可區(qū)別藥物所含的是結(jié)晶水或吸附水，并可測(cè)定結(jié)晶水含量?；瘜W(xué)與制藥

38、工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析2 2、差示熱分析法、差示熱分析法(DTA)(DTA) 物質(zhì)在加熱過程中，發(fā)生物理或化學(xué)變化，同時(shí)有吸熱和放熱而影響溫度，將樣品與一種熱容相似的惰性參比物質(zhì)，同置于一個(gè)可控制的加熱器中，利用熱電偶分別連接供試品和參比物質(zhì)，并按一定程序升溫，測(cè)量供試品與參比物質(zhì)之間的溫度差（溫度差=T供試品- T參比物質(zhì)）隨溫度或時(shí)間的變化。 DTA曲線中，吸熱反應(yīng)產(chǎn)生負(fù)峰，放熱反應(yīng)產(chǎn)生正峰；物理變化常得到尖峰，而化學(xué)變化峰型較寬。化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析 特點(diǎn)：1） 可測(cè)定藥物的熔點(diǎn)、根據(jù)吸熱或放熱峰的數(shù)目、形狀、和

39、位置可對(duì)樣品進(jìn)行定性分析，并估計(jì)純度2） 樣品用量比TGA更少 3） 很多物質(zhì)在加熱過程中會(huì)揮發(fā)失重，或發(fā)生化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生揮發(fā)性物質(zhì)，故DTA和TGA可結(jié)合使用?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析3 3、差示掃描量熱法（、差示掃描量熱法（DSCDSC） 在整個(gè)分析過程中，維持樣品與參比物質(zhì)的溫度相同，測(cè)定維持在相同溫度條件下所需的能量差。當(dāng)樣品發(fā)生吸熱反應(yīng)時(shí)，溫度要下降，必須補(bǔ)充較參比物質(zhì)更多的能量才能使其溫度與參比物質(zhì)相同。由于供給的能量差相當(dāng)于樣品發(fā)生變化時(shí)所吸收或釋放的能量，記錄維持平衡能量即是所需轉(zhuǎn)化能量，所以， DSC較DTA更適合測(cè)量物質(zhì)在物理或化學(xué)中焓

40、的變化。 DSC與DTA不同，它是以熱流率（mJ/s）為縱坐標(biāo)，溫度或加熱時(shí)間為橫坐標(biāo)，通常曲線的吸熱反應(yīng)峰向上，放熱反應(yīng)峰向下?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析 特點(diǎn)：1）峰在溫度軸的位置、形狀、數(shù)目與藥物的性質(zhì)有關(guān)，可用于鑒別物質(zhì)，檢查純度和測(cè)定相變溫度。峰的面積與反應(yīng)熱焓有關(guān)，可估計(jì)參與反應(yīng)物質(zhì)的量或測(cè)定熱化學(xué)參數(shù)。 2）DSC與DTA可用于低共熔雜質(zhì)的分析。（藥物中低共熔雜質(zhì)的量增多，熔點(diǎn)會(huì)降低）。 3）DSC與DTA還可用于藥物中無效或低效晶型的檢查（不同晶型的藥物，其熔點(diǎn)往往不同，在差熱曲線熔化吸收峰的位置就不同）。 熱分析法檢查純度的前提： 1）雜

41、質(zhì)量要小，純度大于98.5% 2）雜質(zhì)與藥物能形成低共熔混合物，并能溶解于熔化的藥物 3）無固體溶液形成?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析8、水分測(cè)定法 藥物中的水分包括結(jié)合水和吸附水，主要采用費(fèi)休氏法（ChP還收載甲醛法）測(cè)定。 原理：用費(fèi)休試液（碘、二氧化硫、吡啶和甲醇）進(jìn)行非水溶液中的氧化還原滴定，即利用碘氧化二氧化硫?yàn)槿趸驎r(shí)需要一定量的水分參加反應(yīng)。根據(jù)消耗碘的量來測(cè)定水份的含量。 I2+SO2+H2O 2HI+SO3化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析F=WA B 供試品中水分的含量（）供試品中水分的含量（） 100%（

42、A B） FW 其中：A為供試品所消耗費(fèi)休氏試液的體積，mL； B為空白所消耗費(fèi)休氏試液的體積，mL; F為每毫升費(fèi)休氏試液相當(dāng)于水的重量，mg W為供試品的質(zhì)量，mg。 F值在4.0mg/mL上下為宜，3.0mg/mL以下滴定不敏銳。 費(fèi)休氏試劑的滴定度：化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析9、熾灼殘?jiān)鼨z查法 定義：熾灼殘?jiān)卜Q硫酸鹽灰分，系指藥物（多為有機(jī)物）經(jīng)加熱灼燒至炭化，再加硫酸適量并高溫?zé)胱浦镣耆一筮z留的金屬氧化物或其硫酸鹽 。 方法：供試品置恒重的坩堝中，緩緩熾灼至炭化，放冷后加硫酸潤(rùn)濕，低溫加熱除盡硫酸蒸氣后，于高溫（700-800C）熾灼至完全

43、灰化（使有機(jī)物質(zhì)破壞分解為揮發(fā)性物質(zhì)逸出，非揮發(fā)性無機(jī)雜質(zhì)成為硫酸鹽），放冷，稱重，再熾灼至恒重?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析 注意點(diǎn)：1、操作及稱重方法： 1）坩堝要事先恒重，精密稱定，所得的殘?jiān)阒兀?2）坩堝應(yīng)斜置，防止暴沸和濺出； 3）有機(jī)藥物在坩堝中加熱開始時(shí)應(yīng)緩緩加熱，加入硫酸后也應(yīng)緩緩加熱，防止藥物暴沸、濺出和硫酸腐蝕; 4）坩堝熾灼后要放于干燥器中冷卻后稱重。2、如供試品為重金屬，熾灼溫度應(yīng)為500-600C，防止重金屬逸失。3、藥物的熾灼殘?jiān)蘖恳话銥?.1%-0.2%（1g供試品不超過1-2mg）。含氟、鈉藥物對(duì)瓷坩堝有腐蝕，用鉑坩堝。

44、化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析例：某藥物熾灼殘?jiān)涸?50 C熾灼至恒重的坩堝重78.5510g，加入樣品后共重79.5827g，于550 C下熾灼5h，稱重78.5523g，再熾灼30min，稱重78.5522g，計(jì)算熾灼殘?jiān)俜致?？解?100%78.552278.5510100%79.582778.55100.12%殘?jiān)c坩堝重空坩堝重?zé)胱茪堅(jiān)┰嚻分鼗瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析10、易炭化物檢查法 檢查藥物中易被硫酸（含硫酸94.5%-95.5%，g/g）炭化或氧化而呈色的有機(jī)物質(zhì)，同樣與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，借以控制藥物

45、中易炭化物的含量。檢查時(shí)將一定量的供試品加入5mL的硫酸中，振搖溶解后，靜置15min，與一定標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，不得更深?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析11、溶液顏色檢查法ChP2010收載三種檢查方法： 目視比色法(黃色、藍(lán)色、紅色原液) 分光光度法 色差計(jì)法化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析1、目視比色法： 取一定量的供試品，置于25mL納氏比色管中，加水溶解至10mL，另取規(guī)定色調(diào)色號(hào)的標(biāo)準(zhǔn)比色液10mL, 置25mL納氏比色管中,兩管同置白色背景，自上而下或平視觀察，供試品管所顯顏色與對(duì)照品管比較，不得更深。標(biāo)準(zhǔn)比色液：由比

46、色用重鉻酸鉀液、硫酸銅、氯化鈷液和水按規(guī)定比例配成。2、分光光度法檢查有色雜質(zhì)： 配制一定濃度的供試品溶液，在規(guī)定波長(zhǎng)測(cè)定吸收度，吸收度不得過規(guī)定值。3、色差計(jì)法： 通過色差計(jì)直接測(cè)定溶液的透射三刺激值，對(duì)溶液顏色進(jìn)行定量表述和分析。目視法難以判斷時(shí)使用?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析12、溶液澄清度檢查法 澄清度：檢查藥品溶液的渾濁程度，可以反映藥物溶液中微量不溶性雜質(zhì)的存在情況，主要用于制備注射劑的原料藥或注射劑檢查。采用比濁法。 方法：室溫下，用水稀釋一定濃度的供試品溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁管中，濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5min后，在暗室內(nèi)垂直同置

47、傘棚燈下，照度為1000lx，從水平方向觀察比較；用以檢查溶液的澄清度或其渾濁程度。除另有規(guī)定外，供試品溶解后應(yīng)立即檢視?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析濁度標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液的制備：1.00%的硫酸肼與10%烏洛托品水溶液等容量混合搖勻，于25C避光靜置24小時(shí)，即得。生成的甲醛腙在水中形成白色渾濁，以不同量的水稀釋可得不同濁度的標(biāo)準(zhǔn)液。澄清澄清：供試品溶液的澄清度與所用溶劑相同，或不超過0.5號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液時(shí)為澄清?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析13、酸堿度檢查法（一）酸堿滴定法 eg：檢查NaCl的酸堿度（二）指示劑法 eg：純化水

48、法（三）pH測(cè)定法 eg：注射劑等化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析藥物中的殘留溶劑：指在合成原料藥、輔料或制劑生產(chǎn)的過程中使用的，但在工藝中未能完全除去的有機(jī)溶劑。Chp中殘留溶劑按有機(jī)溶劑毒性的程度，分為4類。見p129表3-4。Chp規(guī)定殘留溶劑的檢查方法為GC法。14、殘留溶劑測(cè)定法化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析五、特殊雜質(zhì)的檢查原理方法五、特殊雜質(zhì)的檢查原理方法 特殊雜質(zhì)指在該藥物的生產(chǎn)和貯存過程中，根據(jù)藥物的性質(zhì)、生產(chǎn)方法和工藝條件，可能引入的特有雜質(zhì)。 特殊雜質(zhì)的檢查方法，主要是根據(jù)藥物和雜質(zhì)在理化性質(zhì)和生理作用的差

49、異來進(jìn)行。 方法：（一）物理法 （二）化學(xué)法 （三）旋光法 （四）分光光度法 （五）色譜法化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析（一）物理法1、臭味和揮發(fā)性的差異利用藥物中存在的雜質(zhì)具有特殊臭味，可以從臭味判斷該雜質(zhì)的存在。（如乙醇中雜醇油的檢查）檢查揮發(fā)性藥物中的不揮發(fā)物，利用藥物在室溫或加熱揮發(fā)后，殘留殘?jiān)?，于一定溫度烘至恒重，其重量不得超過規(guī)定，借以控制不揮發(fā)性雜質(zhì)。2、顏色的差異某些藥物無色，而其分解變色產(chǎn)物有色，或在生產(chǎn)過程中引入了有色物質(zhì)，可通過檢查供試品溶液的顏色來控制有色雜質(zhì)的量。（如磺胺嘧啶中氧化產(chǎn)物偶氮苯的檢查：取本品2.0g，加NaOH試液10m

50、L溶解，加水稀釋至25mL，溶液應(yīng)澄清無色，如顯色，與黃色3號(hào)比色液比較，不得更深。）化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析(C6H10O5)xH2O+H+(C6H10O5)yH+，H2OC12H22O62C6H12O6（ 淀 粉 ）（ 糊 精 ）（ 麥 芽 糖 ）（ 葡 萄 糖 ）3、溶解行為的差異 有的藥物可溶于水、有機(jī)溶劑或酸、堿中，而其雜質(zhì)不溶；反之，雜質(zhì)可溶而藥物不溶。如：葡萄糖中檢查糊精，用醇中不溶物控制?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析4、旋光性的差異 測(cè)定比旋度（或旋光度）可以用來區(qū)別不同的藥物，檢查雜質(zhì)；也可以用來測(cè)定

51、藥物含量。 如：硫酸阿托品中檢查莨菪堿。硫酸阿托品為消旋體，無旋光性，而莨菪堿為左旋體。Chp規(guī)定測(cè)定供試品溶液（50mg/ml）的旋光度不得超過-0.40，以控制莨菪堿的量。化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析5、對(duì)光吸收性質(zhì)的差異 由于藥物和雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)不同，因而對(duì)光吸收的性質(zhì)往往有差異，分光光度法靈敏度高，簡(jiǎn)便，儀器已較普及，因此在藥物雜質(zhì)檢查中應(yīng)用日益廣泛?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析（1）紫外分光光度法 根據(jù)藥物與雜質(zhì)結(jié)構(gòu)中紫外吸收光譜的差異，進(jìn)行雜質(zhì)檢查。1）雜質(zhì)在某一波長(zhǎng)有最大吸收，而藥物在此波長(zhǎng)無吸收，通過控制供試品

52、溶液在雜質(zhì)特征吸收波長(zhǎng)處的吸收度來控制雜質(zhì)的量。Eg：檢腎上腺素中腎上腺酮(310nm處有吸收)2）雜質(zhì)與藥物紫外吸收光譜重疊，但可改變藥物在某兩個(gè)波長(zhǎng)處的吸收度比值來控制雜質(zhì)的量。（2）比色法（3）紅外分光光度法 主要用于檢查藥物中低效或無效晶型。 化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析（4）原子吸收分光光度法 原子吸收分光光度法利用藥物中所含待測(cè)元素?zé)舭l(fā)出的特征譜線通過供試品蒸汽時(shí)，被蒸汽中待測(cè)元素的基態(tài)原子所吸收，通過測(cè)定輻射光強(qiáng)度的減弱程度，可以求出供試藥物中待測(cè)元素的含量。 優(yōu)缺點(diǎn)：1）專屬性強(qiáng)，主要用于金屬離子的測(cè)定。2）方法準(zhǔn)確，取樣量少，可分析ng級(jí)到

53、pg級(jí)的金屬元素，速度快。 3）應(yīng)用范圍廣，目前可測(cè)70種原子。4）一種燈只能測(cè)一種元素，價(jià)貴?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析 含量測(cè)定方法：1）標(biāo)準(zhǔn)曲線法：在儀器推薦的濃度范圍內(nèi)，制備含待測(cè)元素的標(biāo)準(zhǔn)溶液至少3份，濃度依次增加，并分別加入供試品溶液配制中的相應(yīng)試劑。除另有規(guī)定外，一般用去離子水制成水溶液。 測(cè)定時(shí)，先將去離子水噴入火焰，調(diào)讀數(shù)為0，再將最濃的標(biāo)準(zhǔn)溶液噴入火焰，調(diào)讀數(shù)為滿標(biāo)度；然后依次噴入標(biāo)準(zhǔn)溶液，取每一濃度3次讀數(shù)的平均值，與相應(yīng)濃度作標(biāo)準(zhǔn)曲線。按規(guī)定制備樣品溶液，使待測(cè)元素的估計(jì)濃度在標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍內(nèi)，將供試品噴入火焰，取3次讀數(shù)的平均值

54、，從標(biāo)準(zhǔn)曲線上查得相應(yīng)的濃度，計(jì)算元素的含量?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析 雜質(zhì)檢查法：取供試品制備供試溶液；另取等量的供試品，加入限度量的待測(cè)元素溶液，制成對(duì)照溶液，并將對(duì)照溶液噴入火焰，調(diào)節(jié)儀器使具有合適的讀數(shù)（a）;在相同條件下噴入供試品溶液，讀數(shù)為（b）,b值要小于（a-b）?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析6、吸附和分配性質(zhì)的差異薄層色譜法：薄層色譜法：最常用于特殊雜質(zhì)限量檢驗(yàn)的一種方法。、靈敏度法： 在一定供試品及檢查條件下，不允許有雜質(zhì)斑存在 。化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析、雜

55、質(zhì)對(duì)照品法根據(jù)雜質(zhì)限量，取一定濃度已知雜質(zhì)的對(duì)照品溶液和供試品溶液，分別點(diǎn)加在同一硅膠（或其它吸附劑）薄層板上，展開和定位后檢查，供試品中所含雜質(zhì)的斑點(diǎn)，不得超過相應(yīng)的雜質(zhì)對(duì)照斑點(diǎn)。如：枸櫞酸乙胺嗪中檢查N-甲基哌嗪。 特點(diǎn)：能較為理想地定量和定性，但首先須確認(rèn)雜質(zhì)為何物且制備該雜質(zhì)的對(duì)照品?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析、對(duì)照藥物法： 當(dāng)無適合的雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，尤其是供試品顯示的雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色與主成分斑點(diǎn)顏色有差異，難以判斷限量時(shí)，可以用于供試品相同的藥物作為對(duì)照品，此對(duì)照藥物中所含待檢查的雜質(zhì)需要符合限量要求，且穩(wěn)定性好。 供試品如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，不得多于對(duì)照品藥

56、物中雜質(zhì)斑點(diǎn)數(shù)，顏色也不得更深?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析、高低濃度對(duì)比法： 當(dāng)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)不能確定，或無雜質(zhì)的對(duì)照品，同時(shí)雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色與主成分斑點(diǎn)顏色相同或相近時(shí)，可以采用此法。方法：將供試品溶液按限量要求稀釋至一定濃度作為對(duì)照品溶液，與供試品溶液分別點(diǎn)加于同一薄層板上，展開后，定位，供試品溶液所顯雜質(zhì)斑點(diǎn)不得深于對(duì)照溶液所顯主斑點(diǎn)顏色。特點(diǎn)：1）當(dāng)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)不能確定或無雜質(zhì)的對(duì)照品時(shí)，可采用此法。2）較簡(jiǎn)便，易于普及。3）要求雜質(zhì)與對(duì)照品的顯色靈敏度應(yīng)相同或相似?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析（2）高效液相色譜法、面積歸一

57、化法、不加校正因子的主成分自身對(duì)照法、加校正因子的主成分自身對(duì)照法、內(nèi)標(biāo)加校正因子法、外標(biāo)法化學(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析 、峰面積歸一化法 測(cè)量各雜質(zhì)峰的面積和色譜圖上除溶劑峰以外的各色譜峰面積，計(jì)算雜質(zhì)峰面積占總峰面積的百分率。特點(diǎn)：1）不需對(duì)照品，簡(jiǎn)便易行。2）記錄圖譜的時(shí)間應(yīng)為主峰保留時(shí)間的幾倍。3）通常只能粗略考察供試品的雜質(zhì)量，除另有規(guī)定外，一般不宜用于微量雜質(zhì)的檢查?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析不加校正因子不加校正因子主成分自身對(duì)照法主成分自身對(duì)照法 將供試溶液稀釋成一定濃度，作為對(duì)照液。分別取供試品溶液和對(duì)照品溶液進(jìn)樣，將供試品溶液中各雜質(zhì)峰面積及其總和，與對(duì)照液主成分峰面積比較，以控制供試品中雜質(zhì)的量。特點(diǎn)：1）簡(jiǎn)單方便，無須對(duì)照品。2）適用于雜質(zhì)與主成分峰面積相差懸殊時(shí)的雜質(zhì)檢查 3）忽略了各雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)值，可能不同?；瘜W(xué)與制藥工程學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院 2022-4-30藥物分析加校正因子的主成分自身對(duì)照法加校正