第三章藥物動(dòng)力學(xué)基本概念.new

1、定義：定義： 藥物由機(jī)體給藥部位向血液大循環(huán)中轉(zhuǎn)運(yùn)的過程稱為吸收。當(dāng)血管內(nèi)給藥時(shí)，藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，不存在吸收。只有當(dāng)血管外給藥時(shí)，由于藥物進(jìn)入血液循環(huán)需要一定的通路及一定的時(shí)間才存在吸收過程。 給給藥藥部部位位血血液液循循環(huán)環(huán)系系統(tǒng)統(tǒng)吸吸收收胃腸道等消化胃腸道等消化吸收部位吸收部位定義定義：分布是指藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)后，再由血液轉(zhuǎn)運(yùn)到體內(nèi)各器官、組織或體液的過程。大部分藥物的分布是可逆的，一旦藥物在血液與機(jī)體各器官、組織或體液間的分布達(dá)到了動(dòng)態(tài)平衡，就認(rèn)為分布過程完成，藥物從“分布相”進(jìn)入“分布后相”。 從速率論的觀點(diǎn)看，藥物在體內(nèi)的分布狀況主要有兩種類型：從速率論的觀點(diǎn)看，藥物在體內(nèi)

2、的分布狀況主要有兩種類型：（1）一種是藥物吸收后立即遍布到機(jī)體各有關(guān)部位，立刻完成分）一種是藥物吸收后立即遍布到機(jī)體各有關(guān)部位，立刻完成分布，即沒有分布階段，直接進(jìn)入分布后相，這時(shí)整個(gè)機(jī)體可看作是布，即沒有分布階段，直接進(jìn)入分布后相，這時(shí)整個(gè)機(jī)體可看作是一個(gè)各部位藥物轉(zhuǎn)運(yùn)均處于動(dòng)態(tài)平衡的一個(gè)各部位藥物轉(zhuǎn)運(yùn)均處于動(dòng)態(tài)平衡的“均一均一”體，這種藥物稱為體，這種藥物稱為“單室模型單室模型”藥物藥物。另一類是藥物在吸收后，很快地進(jìn)入機(jī)體的某些部位，主另一類是藥物在吸收后，很快地進(jìn)入機(jī)體的某些部位，主要是血流豐富的某些組織，如：肝、腎等，即刻達(dá)到平衡，要是血流豐富的某些組織，如：肝、腎等，即刻達(dá)到平衡，

3、但較難進(jìn)入另一些部位，主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的但較難進(jìn)入另一些部位，主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的組織，需要一段時(shí)間后才能完成向這些部位的分布，這時(shí)就組織，需要一段時(shí)間后才能完成向這些部位的分布，這時(shí)就可劃為兩個(gè)可劃為兩個(gè)“隔室隔室”。將血流瞬間分布的組織稱為第一隔室，。將血流瞬間分布的組織稱為第一隔室，即即“中央室中央室”，將那些分布慢的組織稱為第二隔室，即，將那些分布慢的組織稱為第二隔室，即“外外周室周室”，這種藥物稱為，這種藥物稱為“雙室模型雙室模型”藥物藥物。若第二隔室中又有一些組織、器官或細(xì)胞內(nèi)藥物的分布特別若第二隔室中又有一些組織、器官或細(xì)胞內(nèi)藥物的分布特別慢，則還可以從第二

4、隔室中分出第三隔室，這種藥物稱為慢，則還可以從第二隔室中分出第三隔室，這種藥物稱為“三室模型三室模型”藥物，依此類推。藥物，依此類推。 定義：定義：代謝（或生物轉(zhuǎn)化）是指藥物用于機(jī)體后，在體內(nèi)體液的體液的pHpH、各種酶系統(tǒng)各種酶系統(tǒng)或腸道腸道菌叢菌叢的作用下,發(fā)生結(jié)構(gòu)改變結(jié)構(gòu)改變的過程。 結(jié)構(gòu)改變主要在肝臟進(jìn)行，藥動(dòng)學(xué)僅研究其速率特征，作為體內(nèi)消除之主要途徑之一。 在藥物動(dòng)力學(xué)中把代謝和排泄過程統(tǒng)稱為“消除”（elimination），統(tǒng)一進(jìn)行研究。 定義：定義： 吸收進(jìn)入體內(nèi)的原形藥物或代謝后的產(chǎn)物，通過排泄器官或分泌器官排出體外的過程稱為排泄。 藥物藥物原形原形代謝物代謝物排泄器官排泄器

5、官分泌器官分泌器官腎腎-尿尿膽汁膽汁-腸道糞便腸道糞便肺臟肺臟-呼吸呼吸皮膚汗腺皮膚汗腺產(chǎn)婦乳汁產(chǎn)婦乳汁 多數(shù)藥物在常用劑量下：多數(shù)藥物在常用劑量下：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，體內(nèi)藥物量或血藥濃度會(huì)隨著時(shí)間變化而變化，這種變化具有一定的規(guī)律，即符合一定的速率類型速率類型。 藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)通常有三種速率類型三種速率類型 ： 1KXdtdX2. 2. 零級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)速率零級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)速率 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率不受藥物量（或藥物濃度）的影響而始終保持恒定，則稱藥物轉(zhuǎn)運(yùn)符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程，其速率類型為零級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)速率。 KKXdtdX03. 3. 米氏動(dòng)力學(xué)速率類型米氏動(dòng)力學(xué)速率類型 又稱受酶活力限制的速率類型，其主要特征是某部位藥物

6、轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該部位的藥物量（或藥物濃度）不成比例。 CKCVdtdCmm 一種變量X的改變可引起另一種變量Y成比例改變，X對(duì)Y作圖可得一直線。 藥物一級(jí)動(dòng)力學(xué)即屬于線性藥物動(dòng)力學(xué)。 一種變量X的改變可引起另一種變量Y的不成比例改變，X對(duì)Y作圖不呈直線。 零級(jí)動(dòng)力學(xué)和米氏動(dòng)力學(xué)屬于非線性藥物動(dòng)力學(xué)。 大多數(shù)藥物大多數(shù)藥物的體內(nèi)過程可用一級(jí)動(dòng)力學(xué)即線線性動(dòng)力學(xué)性動(dòng)力學(xué)來描述; 少數(shù)藥物少數(shù)藥物遵循零級(jí)動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)或米氏動(dòng)力學(xué)，即非線性動(dòng)力學(xué)。常將非線性系統(tǒng)簡(jiǎn)化為線性系統(tǒng)予以運(yùn)算。 本課所介紹的均為藥物在生物體內(nèi)的線性動(dòng)力學(xué)規(guī)律。 線性藥物動(dòng)力學(xué)線性藥物動(dòng)力學(xué)最重要的特點(diǎn)特點(diǎn)：血藥濃度（體內(nèi)藥量）

7、隨時(shí)間呈指數(shù)衰減，二者關(guān)系符合如下指數(shù)式： X:t時(shí)間體內(nèi)藥量; X0:零時(shí)間體內(nèi)藥量(靜脈注射則為給藥劑量) KteCC0KteXX0 上式兩側(cè)取對(duì)數(shù)得： KtCC0lnlntKCC303. 2lglg0KteCC0 其中 C 對(duì) t 作圖為指數(shù)衰減曲線，但lg C對(duì) t 作圖為一直線 C lgC t t 圖 線性藥物動(dòng)力學(xué)的藥-時(shí)曲線 速率常數(shù)速率常數(shù)是描述藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和消除速率快慢的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，速率常數(shù)越大，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和消除過程也越快。 速率常數(shù)用時(shí)間的倒數(shù)為單位，如h-1。 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)或消除速率與藥物量的關(guān)系可用下式表示 ： dX/dt:藥物轉(zhuǎn)運(yùn)或消除速率；X:藥物量； K:轉(zhuǎn)運(yùn)或消除速率

8、常數(shù)； n:級(jí)數(shù) nKXdtdXK 12：在雙室模型中，藥物從中央室向周邊室 轉(zhuǎn)運(yùn)的速率常數(shù) K 21：在雙室模型中，藥物從周邊室向中央室 轉(zhuǎn)運(yùn)的速率常數(shù) K 10：在雙室模型中，藥物從中央室消除的一 級(jí)消除速率常數(shù)總消除速率常數(shù)總消除速率常數(shù): :體內(nèi)藥物的總消除情況。 K為各個(gè)個(gè)別過程的消除速率常數(shù)之和： 式中：Ke為經(jīng)腎消除速率常數(shù)；Kb是生物轉(zhuǎn)化速率常數(shù)；Kbi為經(jīng)膽汁消除速率常數(shù)；Klu為經(jīng)肺消除速率常數(shù)。 速率常數(shù)的加和性加和性是一個(gè)很重要的特性。 1.1.定義定義: :生物半衰期是指藥物體內(nèi)某過程完成一半所需要的時(shí)間。 K K 視過程不同而不同，我們所說的生物半衰期通常為消除半衰

9、期。 KKt693. 02ln2/12 2. .消除半衰期消除半衰期 定義:某一藥物在消除階段，其藥物量（或血藥濃度）降低一半所要的時(shí)間。 藥物半衰期的改變，是在疾病狀態(tài)下調(diào)整劑量時(shí)的一個(gè)主要參考依據(jù)。 不同藥物的生物半衰期相差很大 ，即使結(jié)構(gòu)相似的藥物，其生物半衰期也可能有很大的差別，例如各種磺胺藥。同一藥物在不同種族，甚至同一種族內(nèi)的生物半衰期也會(huì)不同。 但正常人的藥物生物半衰期基本上相似的。生物半衰期的長(zhǎng)短，反映了體內(nèi)消除器官（如腎、肝等）對(duì)某藥物消除能力的強(qiáng)弱。消除藥物的器官功能正常與否，直接影響到半衰期的長(zhǎng)短。苯唑青霉素的半衰期為苯唑青霉素的半衰期為0.5h0.5h，有，有30%30

10、%的的劑量未變化地經(jīng)尿消除，其余被生物轉(zhuǎn)化劑量未變化地經(jīng)尿消除，其余被生物轉(zhuǎn)化（代謝），問（代謝），問（1 1）生物轉(zhuǎn)化的速率常數(shù)是）生物轉(zhuǎn)化的速率常數(shù)是多少？（多少？（2 2）假定腎功能減半時(shí)，該藥半衰）假定腎功能減半時(shí)，該藥半衰期是多少？期是多少？ eebKKKK5 . 0693. 0 解（1）： 3.0KKe h-1 97. 05 . 0693. 03 . 05 . 0693. 0bK （2）： h-1178. 15 . 0693. 03 . 05 . 097. 03 . 0ebebKKKKK h-1 59.0178.1693.02/1t 定義：定義： 當(dāng)藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體

11、內(nèi)藥量與血藥濃度的比值稱為表觀分布容積。 由于藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的，因此表觀分布容積不具有直接的生理意義，在多數(shù)情況下不涉及真正的體液容積，僅是便于進(jìn)行體內(nèi)藥量和血藥濃度之間互相換算的一個(gè)比值。 表觀分布容積不涉及真正的體液容積，但可以表達(dá)藥物在體內(nèi)分布廣不廣，結(jié)合程度高不高。 對(duì)于符合單室模型單室模型的藥物，其表觀分布容積計(jì)算公式如下： （X:體內(nèi)藥量，C:血藥濃度，V:表觀分布容積） 從上式可看出，當(dāng)機(jī)體內(nèi)藥量X相同時(shí)，藥物從血液向機(jī)體各部分分布能力越強(qiáng)，則血藥濃度C越低，V越大；反之，藥物的分布能力小，較集中于血液，則C相對(duì)較大，V值就小。V值的大小可以衡量藥物分布能力的大小。 C

12、XV 對(duì)于符合兩室模型兩室模型的藥物，表觀分布容積的另一個(gè)計(jì)算法見下式。 上式可適用于口服給藥的情況，此時(shí)X0代表有效口服劑量。 這個(gè)公式不論單室模型或兩室模型均可應(yīng)用。 KAUCXV0定義：定義：整個(gè)機(jī)體或機(jī)體的某些消除器官，在單位時(shí)間內(nèi)能消除的藥物表觀分布容積的量，即單位時(shí)間消除多少體積流經(jīng)血液中的藥物。計(jì)算公式如下： CdtdXCL/根據(jù)上式可寫成： 由上式可知，清除率綜合了“速率”與“容積”兩種要素 CXV KVCKXCdtdXCL/nKXdtdX 總清除率等于各個(gè)清除率之和其中腎清除率腎清除率（KeV）是總體清除率中很重要的部分。藥物的腎清除率可用下式計(jì)算： VKVKVKKVmbe

13、VKe血漿藥物濃度單位時(shí)間尿藥排泄量腎清除率 解： ml/min min-1 min 650 KVCL013.050000650K3 .53013.0693.02/1t 定義定義: :用X軸代表時(shí)間，Y軸代表藥物的特征數(shù)量（如血藥濃度、累計(jì)尿藥量等），所作出的各種曲線，稱為藥藥- -時(shí)曲線時(shí)曲線。往往取Y軸數(shù)值的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖，所得曲線稱為半對(duì)半對(duì)數(shù)曲線數(shù)曲線。 曲線下面積：曲線下面積：曲線下面積AUC是血藥濃度- -時(shí)間曲線的重要參數(shù)。下述兩種數(shù)學(xué)方法計(jì)算曲線下面積方便而又準(zhǔn)確。 公式推算法：公式推算法：靜脈注射藥物的血藥濃度- -時(shí)間曲線符合如下方程：C=C0e-Kt ，當(dāng)時(shí)間從t1t2時(shí)

14、，可將上式定積分。 212121000KtKtttKtttKteeKCKeCdteCAUC 當(dāng)t1=0，t2=時(shí)，代入上式，即得： 上式一般多寫成如下形式： X X0 0: :靜注劑量； K:K:一級(jí)消除速率常數(shù)； V:V:表觀分布容積。 KCAUC00 KVXAUC0 當(dāng)口服或其他途徑給藥時(shí)， F:吸收系數(shù) KVFXAUC0近似的數(shù)值積分法，即梯形法近似的數(shù)值積分法，即梯形法： 設(shè)某藥用于機(jī)體后，在t1，t2， tn時(shí)間測(cè)出血藥濃度分別為C1，C2，Cn，則血藥濃度-時(shí)間曲線，如圖所示。 梯形法求面積公式如下： AUC0t= C1t1 + （C2+C1）（）（t2-t1）+ （C3+C2）（

15、）（t3-t2）+ + （Cn+Cn-1）（）（tn-tn-1）21212121隔室分析隔室分析非隔室分析非隔室分析生理藥物動(dòng)力學(xué)模型分析生理藥物動(dòng)力學(xué)模型分析隔室分析隔室分析 是經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)解析的基礎(chǔ)，最常用、最成熟。 生理藥物動(dòng)力學(xué)模型生理藥物動(dòng)力學(xué)模型 該分析方法可以預(yù)測(cè)任何組織器官的藥物濃度及代謝產(chǎn)物的經(jīng)時(shí)變化；但十分復(fù)雜 。 非隔室分析非隔室分析 計(jì)算簡(jiǎn)單，但提供的藥物動(dòng)態(tài)變化信息少。 單室模型與雙室模型中室的劃分與解剖學(xué)沒有聯(lián)系，是一種抽象概念，是藥物動(dòng)力學(xué)計(jì)算的根據(jù)。 下面以兩種藥物分別靜注后在一定時(shí)間內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化情況為例，來探討這兩個(gè)模型的概念。 第一種情況：第一種情況：

16、一男子靜注氨芐青霉素600mg，得到以下血清藥物濃度數(shù)據(jù)，見表 表3-2 某男子靜注氨芐青霉素后血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù) 時(shí)間t（h）濃度C(g/ml)lgC137.01.5682221.51.3324312.51.096954.50.6532以lgC為縱座標(biāo)，t為橫座標(biāo)作圖，回歸得線性方程：大鼠靜注葛根素后，血漿中藥物濃度的動(dòng)態(tài)變化情況，見表 大鼠靜注葛根素后血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)時(shí)間t(min)濃度C(ug/ml)lgC011283.052354162.6190103112.4927151892.276430901.954245531.724260281.4471 將lgC對(duì)t作圖，得7個(gè)點(diǎn)，回歸得

17、線性方程： lglgC C= -0.2401= -0.2401t t + 2.7898 + 2.7898 r r= -0.9665= -0.9665 lg lgC C t t 第一種情況r= -0.9998，第二種情況r= -0.9665，擬合度不及第一種情況好 。圖形中開始幾點(diǎn)急劇下降，末尾三點(diǎn)下降程度小，認(rèn)為第二種情況中血藥濃度對(duì)數(shù)值（lgC）的下降不象第一種情況至始至終由完全相同的規(guī)律決定。因此，第二種情況要以雙指數(shù)方程擬合： ttBeAeC第一種情況中第一種情況中，藥物注入靜脈后，立即立即在血液與各組織、器官中達(dá)到分布動(dòng)態(tài)平衡分布動(dòng)態(tài)平衡。血藥濃度與各組織器官中藥物濃度的變化均只受一個(gè)

18、因素支配，既藥物的總消除速率常數(shù)總消除速率常數(shù)。 第二種情況中第二種情況中，開始階段開始階段lgC下降快，以后以后下降慢，這是因?yàn)樵陂_始階段藥物分布沒有達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，消除消除和分布分布同時(shí)同時(shí)參與血液中藥物濃度的下降所致，而待分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡后，血液中藥物濃度的下降只受只受到消除消除因素的影響，故其下降速度比開始階段慢。 第一種情況中的藥物稱為單室模型藥物。 單室模型（一室模型）單室模型（一室模型） 將整個(gè)機(jī)體看成一個(gè)均勻的單位（即單個(gè)隔室），給藥后藥物迅速而均勻的分布在隔室內(nèi)的各組織、器官和體液中，并以一定速率在該室中消除。 X0 KX第二種情況中的藥物被稱為雙室模型藥物。 雙室模型（二室模

19、型）雙室模型（二室模型） 將整個(gè)機(jī)體分成兩個(gè)隔室，給藥后藥物首先迅速分布到中央室,并瞬間達(dá)到平衡，然后再較慢的分布到周邊室，經(jīng)一定時(shí)間才能達(dá)到周邊室內(nèi)部的平衡，但藥物只從中央室消除，且為不可逆過程。 X0 K10 D D K21 K12 1(Xc)2(Xp)一種藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化，到底屬于單室模型還是雙室模型,這不是絕對(duì)的，以前述葛根素為例，說它是單室也未嘗不可，只不過用兩室模型更準(zhǔn)確。 隔室和隔室模型的概念隔室和隔室模型的概念 定義定義: :隔室是由轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)相同或相近的器官、組織組成的一個(gè)抽象的轉(zhuǎn)運(yùn)單位。 隔室是一個(gè)假象概念假象概念，不是具體的組織器官實(shí)體，但同解剖、生理有一定聯(lián)系。

20、是指將機(jī)體假定為一個(gè)由若干隔室組成的系統(tǒng)，以便于進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)解析。隔室模型可分為鏈狀模型鏈狀模型和線性乳線性乳突模型突模型，后者為目前常用模型。 線性乳突模型線性乳突模型由一個(gè)或多個(gè)隔室圍繞在中央隔室周圍組成。中央室中央室 處于中心的隔室，通常由血漿以及血流豐富的組織如肝、腎、心、肺等器官組成；外周室外周室 處于周圍與之相連的隔室，通常由血流貧乏的組織器官如肌肉、脂肪、皮膚等組成。 中央室和各周邊室存在藥物的雙向轉(zhuǎn)運(yùn)；b. 藥物的消除在中央室進(jìn)行。c. 按隔室數(shù)的多少線性乳突模型可分為一室、 二室、三室模型 21 12 31 13D(iv、po) K10 K14 K41 K13 K31

21、周邊室2周邊室3中央室1周邊室4周邊室5目前，用藥物動(dòng)力學(xué)來研究的藥物，大都屬一室或二室模型，少數(shù)屬三室模型。藥物的隔室數(shù)是以該藥物在體內(nèi)的全部動(dòng)態(tài)，包括分布特征，依據(jù)科學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來確定的，并不是憑主觀意愿去任意劃分。同一藥物，對(duì)同一機(jī)體，由于實(shí)驗(yàn)條件及數(shù)據(jù)處理方法的不同，可分成不同的隔室。 經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)的研究，常采用隔室模型分析法， 步驟如下：由實(shí)驗(yàn)測(cè)血濃（尿濃）確定隔室模型求算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)1.1. 血藥濃度血藥濃度- -時(shí)間散點(diǎn)圖法時(shí)間散點(diǎn)圖法 2.2. 殘差平方和法殘差平方和法 3.3. 擬合度擬合度r r1 12 2法法 4.4. F F檢驗(yàn)檢驗(yàn) 5.5. AICAIC法法 特點(diǎn)：直觀

22、、簡(jiǎn)單，但比較粗糙，不夠準(zhǔn)確, 需用其它方法確證 。 方法：將血藥濃度C對(duì)時(shí)間t在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)紙 上繪出散點(diǎn)圖，由散點(diǎn)圖確定隔室模 型： a.各數(shù)據(jù)點(diǎn)可用一條直線擬合 初估為一室模型； b.圖形不是直線，在一處或二處出現(xiàn)轉(zhuǎn)折 初估為二室或三室模型. 2.2.殘差平方和法殘差平方和法 將血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)按一室、二室、三室模型擬合，求出相應(yīng)的方程式，按此方程式計(jì)算不同時(shí)間的理論血藥濃度（計(jì)算值），求出實(shí)測(cè)值與計(jì)算值的差（稱殘差），再按下式求出殘差平方和（S）。S S越小越小表明計(jì)算值與實(shí)驗(yàn)值吻合程度越高，該模型準(zhǔn)確性越模型準(zhǔn)確性越大大，為應(yīng)確定的隔室模型。 Ci：第i次采血時(shí)刻的實(shí)測(cè)血藥濃度值； ：第i次采血時(shí)刻的血藥濃度計(jì)算值。 niiiCCS12)(iC以下情況，應(yīng)采用以下情況，應(yīng)采用加權(quán)殘差平方和（加權(quán)殘差平方和（S Sw w）代替殘差代替殘差平方和進(jìn)行判斷平方和進(jìn)行判斷 （1）將血藥濃度轉(zhuǎn)換為對(duì)數(shù)濃度后對(duì)時(shí)間進(jìn)行直線擬合時(shí)常采用最小二乘法，但經(jīng)轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)殘差平方和最小，不等于原來數(shù)據(jù)的殘差平方和最小。 （2）若測(cè)得的一組血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)中，高低濃度相差較大（如相差兩個(gè)數(shù)量