第三章藥物動力學基本概念.new

1、定義：定義： 藥物由機體給藥部位向血液大循環(huán)中轉運的過程稱為吸收。當血管內給藥時，藥物直接進入血液循環(huán)，不存在吸收。只有當血管外給藥時，由于藥物進入血液循環(huán)需要一定的通路及一定的時間才存在吸收過程。 給給藥藥部部位位血血液液循循環(huán)環(huán)系系統統吸吸收收胃腸道等消化胃腸道等消化吸收部位吸收部位定義定義：分布是指藥物吸收進入血液循環(huán)后，再由血液轉運到體內各器官、組織或體液的過程。大部分藥物的分布是可逆的，一旦藥物在血液與機體各器官、組織或體液間的分布達到了動態(tài)平衡，就認為分布過程完成，藥物從“分布相”進入“分布后相”。 從速率論的觀點看，藥物在體內的分布狀況主要有兩種類型：從速率論的觀點看，藥物在體內

2、的分布狀況主要有兩種類型：（1）一種是藥物吸收后立即遍布到機體各有關部位，立刻完成分）一種是藥物吸收后立即遍布到機體各有關部位，立刻完成分布，即沒有分布階段，直接進入分布后相，這時整個機體可看作是布，即沒有分布階段，直接進入分布后相，這時整個機體可看作是一個各部位藥物轉運均處于動態(tài)平衡的一個各部位藥物轉運均處于動態(tài)平衡的“均一均一”體，這種藥物稱為體，這種藥物稱為“單室模型單室模型”藥物藥物。另一類是藥物在吸收后，很快地進入機體的某些部位，主另一類是藥物在吸收后，很快地進入機體的某些部位，主要是血流豐富的某些組織，如：肝、腎等，即刻達到平衡，要是血流豐富的某些組織，如：肝、腎等，即刻達到平衡，

3、但較難進入另一些部位，主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的但較難進入另一些部位，主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的組織，需要一段時間后才能完成向這些部位的分布，這時就組織，需要一段時間后才能完成向這些部位的分布，這時就可劃為兩個可劃為兩個“隔室隔室”。將血流瞬間分布的組織稱為第一隔室，。將血流瞬間分布的組織稱為第一隔室，即即“中央室中央室”，將那些分布慢的組織稱為第二隔室，即，將那些分布慢的組織稱為第二隔室，即“外外周室周室”，這種藥物稱為，這種藥物稱為“雙室模型雙室模型”藥物藥物。若第二隔室中又有一些組織、器官或細胞內藥物的分布特別若第二隔室中又有一些組織、器官或細胞內藥物的分布特別慢，則還可以從第二

4、隔室中分出第三隔室，這種藥物稱為慢，則還可以從第二隔室中分出第三隔室，這種藥物稱為“三室模型三室模型”藥物，依此類推。藥物，依此類推。 定義：定義：代謝（或生物轉化）是指藥物用于機體后，在體內體液的體液的pHpH、各種酶系統各種酶系統或腸道腸道菌叢菌叢的作用下,發(fā)生結構改變結構改變的過程。 結構改變主要在肝臟進行，藥動學僅研究其速率特征，作為體內消除之主要途徑之一。 在藥物動力學中把代謝和排泄過程統稱為“消除”（elimination），統一進行研究。 定義：定義： 吸收進入體內的原形藥物或代謝后的產物，通過排泄器官或分泌器官排出體外的過程稱為排泄。 藥物藥物原形原形代謝物代謝物排泄器官排泄器

5、官分泌器官分泌器官腎腎-尿尿膽汁膽汁-腸道糞便腸道糞便肺臟肺臟-呼吸呼吸皮膚汗腺皮膚汗腺產婦乳汁產婦乳汁 多數藥物在常用劑量下：多數藥物在常用劑量下：藥物進入體內后，體內藥物量或血藥濃度會隨著時間變化而變化，這種變化具有一定的規(guī)律，即符合一定的速率類型速率類型。 藥物體內轉運通常有三種速率類型三種速率類型 ： 1KXdtdX2. 2. 零級轉運速率零級轉運速率 藥物的轉運速率不受藥物量（或藥物濃度）的影響而始終保持恒定，則稱藥物轉運符合零級動力學過程，其速率類型為零級轉運速率。 KKXdtdX03. 3. 米氏動力學速率類型米氏動力學速率類型 又稱受酶活力限制的速率類型，其主要特征是某部位藥物

6、轉運速率與該部位的藥物量（或藥物濃度）不成比例。 CKCVdtdCmm 一種變量X的改變可引起另一種變量Y成比例改變，X對Y作圖可得一直線。 藥物一級動力學即屬于線性藥物動力學。 一種變量X的改變可引起另一種變量Y的不成比例改變，X對Y作圖不呈直線。 零級動力學和米氏動力學屬于非線性藥物動力學。 大多數藥物大多數藥物的體內過程可用一級動力學即線線性動力學性動力學來描述; 少數藥物少數藥物遵循零級動力學零級動力學或米氏動力學，即非線性動力學。常將非線性系統簡化為線性系統予以運算。 本課所介紹的均為藥物在生物體內的線性動力學規(guī)律。 線性藥物動力學線性藥物動力學最重要的特點特點：血藥濃度（體內藥量）

7、隨時間呈指數衰減，二者關系符合如下指數式： X:t時間體內藥量; X0:零時間體內藥量(靜脈注射則為給藥劑量) KteCC0KteXX0 上式兩側取對數得： KtCC0lnlntKCC303. 2lglg0KteCC0 其中 C 對 t 作圖為指數衰減曲線，但lg C對 t 作圖為一直線 C lgC t t 圖 線性藥物動力學的藥-時曲線 速率常數速率常數是描述藥物體內轉運和消除速率快慢的藥動學參數，速率常數越大，藥物轉運和消除過程也越快。 速率常數用時間的倒數為單位，如h-1。 藥物轉運或消除速率與藥物量的關系可用下式表示 ： dX/dt:藥物轉運或消除速率；X:藥物量； K:轉運或消除速率

8、常數； n:級數 nKXdtdXK 12：在雙室模型中，藥物從中央室向周邊室 轉運的速率常數 K 21：在雙室模型中，藥物從周邊室向中央室 轉運的速率常數 K 10：在雙室模型中，藥物從中央室消除的一 級消除速率常數總消除速率常數總消除速率常數: :體內藥物的總消除情況。 K為各個個別過程的消除速率常數之和： 式中：Ke為經腎消除速率常數；Kb是生物轉化速率常數；Kbi為經膽汁消除速率常數；Klu為經肺消除速率常數。 速率常數的加和性加和性是一個很重要的特性。 1.1.定義定義: :生物半衰期是指藥物體內某過程完成一半所需要的時間。 K K 視過程不同而不同，我們所說的生物半衰期通常為消除半衰

9、期。 KKt693. 02ln2/12 2. .消除半衰期消除半衰期 定義:某一藥物在消除階段，其藥物量（或血藥濃度）降低一半所要的時間。 藥物半衰期的改變，是在疾病狀態(tài)下調整劑量時的一個主要參考依據。 不同藥物的生物半衰期相差很大 ，即使結構相似的藥物，其生物半衰期也可能有很大的差別，例如各種磺胺藥。同一藥物在不同種族，甚至同一種族內的生物半衰期也會不同。 但正常人的藥物生物半衰期基本上相似的。生物半衰期的長短，反映了體內消除器官（如腎、肝等）對某藥物消除能力的強弱。消除藥物的器官功能正常與否，直接影響到半衰期的長短。苯唑青霉素的半衰期為苯唑青霉素的半衰期為0.5h0.5h，有，有30%30

10、%的的劑量未變化地經尿消除，其余被生物轉化劑量未變化地經尿消除，其余被生物轉化（代謝），問（代謝），問（1 1）生物轉化的速率常數是）生物轉化的速率常數是多少？（多少？（2 2）假定腎功能減半時，該藥半衰）假定腎功能減半時，該藥半衰期是多少？期是多少？ eebKKKK5 . 0693. 0 解（1）： 3.0KKe h-1 97. 05 . 0693. 03 . 05 . 0693. 0bK （2）： h-1178. 15 . 0693. 03 . 05 . 097. 03 . 0ebebKKKKK h-1 59.0178.1693.02/1t 定義：定義： 當藥物在體內分布達到動態(tài)平衡時，體

11、內藥量與血藥濃度的比值稱為表觀分布容積。 由于藥物在體內的分布是不均勻的，因此表觀分布容積不具有直接的生理意義，在多數情況下不涉及真正的體液容積，僅是便于進行體內藥量和血藥濃度之間互相換算的一個比值。 表觀分布容積不涉及真正的體液容積，但可以表達藥物在體內分布廣不廣，結合程度高不高。 對于符合單室模型單室模型的藥物，其表觀分布容積計算公式如下： （X:體內藥量，C:血藥濃度，V:表觀分布容積） 從上式可看出，當機體內藥量X相同時，藥物從血液向機體各部分分布能力越強，則血藥濃度C越低，V越大；反之，藥物的分布能力小，較集中于血液，則C相對較大，V值就小。V值的大小可以衡量藥物分布能力的大小。 C

12、XV 對于符合兩室模型兩室模型的藥物，表觀分布容積的另一個計算法見下式。 上式可適用于口服給藥的情況，此時X0代表有效口服劑量。 這個公式不論單室模型或兩室模型均可應用。 KAUCXV0定義：定義：整個機體或機體的某些消除器官，在單位時間內能消除的藥物表觀分布容積的量，即單位時間消除多少體積流經血液中的藥物。計算公式如下： CdtdXCL/根據上式可寫成： 由上式可知，清除率綜合了“速率”與“容積”兩種要素 CXV KVCKXCdtdXCL/nKXdtdX 總清除率等于各個清除率之和其中腎清除率腎清除率（KeV）是總體清除率中很重要的部分。藥物的腎清除率可用下式計算： VKVKVKKVmbe

13、VKe血漿藥物濃度單位時間尿藥排泄量腎清除率 解： ml/min min-1 min 650 KVCL013.050000650K3 .53013.0693.02/1t 定義定義: :用X軸代表時間，Y軸代表藥物的特征數量（如血藥濃度、累計尿藥量等），所作出的各種曲線，稱為藥藥- -時曲線時曲線。往往取Y軸數值的對數對時間作圖，所得曲線稱為半對半對數曲線數曲線。 曲線下面積：曲線下面積：曲線下面積AUC是血藥濃度- -時間曲線的重要參數。下述兩種數學方法計算曲線下面積方便而又準確。 公式推算法：公式推算法：靜脈注射藥物的血藥濃度- -時間曲線符合如下方程：C=C0e-Kt ，當時間從t1t2時

14、，可將上式定積分。 212121000KtKtttKtttKteeKCKeCdteCAUC 當t1=0，t2=時，代入上式，即得： 上式一般多寫成如下形式： X X0 0: :靜注劑量； K:K:一級消除速率常數； V:V:表觀分布容積。 KCAUC00 KVXAUC0 當口服或其他途徑給藥時， F:吸收系數 KVFXAUC0近似的數值積分法，即梯形法近似的數值積分法，即梯形法： 設某藥用于機體后，在t1，t2， tn時間測出血藥濃度分別為C1，C2，Cn，則血藥濃度-時間曲線，如圖所示。 梯形法求面積公式如下： AUC0t= C1t1 + （C2+C1）（）（t2-t1）+ （C3+C2）（

15、）（t3-t2）+ + （Cn+Cn-1）（）（tn-tn-1）21212121隔室分析隔室分析非隔室分析非隔室分析生理藥物動力學模型分析生理藥物動力學模型分析隔室分析隔室分析 是經典藥物動力學數據解析的基礎，最常用、最成熟。 生理藥物動力學模型生理藥物動力學模型 該分析方法可以預測任何組織器官的藥物濃度及代謝產物的經時變化；但十分復雜 。 非隔室分析非隔室分析 計算簡單，但提供的藥物動態(tài)變化信息少。 單室模型與雙室模型中室的劃分與解剖學沒有聯系，是一種抽象概念，是藥物動力學計算的根據。 下面以兩種藥物分別靜注后在一定時間內的動態(tài)變化情況為例，來探討這兩個模型的概念。 第一種情況：第一種情況：

16、一男子靜注氨芐青霉素600mg，得到以下血清藥物濃度數據，見表 表3-2 某男子靜注氨芐青霉素后血藥濃度-時間數據 時間t（h）濃度C(g/ml)lgC137.01.5682221.51.3324312.51.096954.50.6532以lgC為縱座標，t為橫座標作圖，回歸得線性方程：大鼠靜注葛根素后，血漿中藥物濃度的動態(tài)變化情況，見表 大鼠靜注葛根素后血藥濃度-時間數據時間t(min)濃度C(ug/ml)lgC011283.052354162.6190103112.4927151892.276430901.954245531.724260281.4471 將lgC對t作圖，得7個點，回歸得

17、線性方程： lglgC C= -0.2401= -0.2401t t + 2.7898 + 2.7898 r r= -0.9665= -0.9665 lg lgC C t t 第一種情況r= -0.9998，第二種情況r= -0.9665，擬合度不及第一種情況好 。圖形中開始幾點急劇下降，末尾三點下降程度小，認為第二種情況中血藥濃度對數值（lgC）的下降不象第一種情況至始至終由完全相同的規(guī)律決定。因此，第二種情況要以雙指數方程擬合： ttBeAeC第一種情況中第一種情況中，藥物注入靜脈后，立即立即在血液與各組織、器官中達到分布動態(tài)平衡分布動態(tài)平衡。血藥濃度與各組織器官中藥物濃度的變化均只受一個

18、因素支配，既藥物的總消除速率常數總消除速率常數。 第二種情況中第二種情況中，開始階段開始階段lgC下降快，以后以后下降慢，這是因為在開始階段藥物分布沒有達到動態(tài)平衡，消除消除和分布分布同時同時參與血液中藥物濃度的下降所致，而待分布達到動態(tài)平衡后，血液中藥物濃度的下降只受只受到消除消除因素的影響，故其下降速度比開始階段慢。 第一種情況中的藥物稱為單室模型藥物。 單室模型（一室模型）單室模型（一室模型） 將整個機體看成一個均勻的單位（即單個隔室），給藥后藥物迅速而均勻的分布在隔室內的各組織、器官和體液中，并以一定速率在該室中消除。 X0 KX第二種情況中的藥物被稱為雙室模型藥物。 雙室模型（二室模

19、型）雙室模型（二室模型） 將整個機體分成兩個隔室，給藥后藥物首先迅速分布到中央室,并瞬間達到平衡，然后再較慢的分布到周邊室，經一定時間才能達到周邊室內部的平衡，但藥物只從中央室消除，且為不可逆過程。 X0 K10 D D K21 K12 1(Xc)2(Xp)一種藥物在體內的動態(tài)變化，到底屬于單室模型還是雙室模型,這不是絕對的，以前述葛根素為例，說它是單室也未嘗不可，只不過用兩室模型更準確。 隔室和隔室模型的概念隔室和隔室模型的概念 定義定義: :隔室是由轉運速率常數相同或相近的器官、組織組成的一個抽象的轉運單位。 隔室是一個假象概念假象概念，不是具體的組織器官實體，但同解剖、生理有一定聯系。

20、是指將機體假定為一個由若干隔室組成的系統，以便于進行藥物動力學數據解析。隔室模型可分為鏈狀模型鏈狀模型和線性乳線性乳突模型突模型，后者為目前常用模型。 線性乳突模型線性乳突模型由一個或多個隔室圍繞在中央隔室周圍組成。中央室中央室 處于中心的隔室，通常由血漿以及血流豐富的組織如肝、腎、心、肺等器官組成；外周室外周室 處于周圍與之相連的隔室，通常由血流貧乏的組織器官如肌肉、脂肪、皮膚等組成。 中央室和各周邊室存在藥物的雙向轉運；b. 藥物的消除在中央室進行。c. 按隔室數的多少線性乳突模型可分為一室、 二室、三室模型 21 12 31 13D(iv、po) K10 K14 K41 K13 K31

21、周邊室2周邊室3中央室1周邊室4周邊室5目前，用藥物動力學來研究的藥物，大都屬一室或二室模型，少數屬三室模型。藥物的隔室數是以該藥物在體內的全部動態(tài)，包括分布特征，依據科學實驗數據來確定的，并不是憑主觀意愿去任意劃分。同一藥物，對同一機體，由于實驗條件及數據處理方法的不同，可分成不同的隔室。 經典藥物動力學的研究，常采用隔室模型分析法， 步驟如下：由實驗測血濃（尿濃）確定隔室模型求算藥動學參數1.1. 血藥濃度血藥濃度- -時間散點圖法時間散點圖法 2.2. 殘差平方和法殘差平方和法 3.3. 擬合度擬合度r r1 12 2法法 4.4. F F檢驗檢驗 5.5. AICAIC法法 特點：直觀

22、、簡單，但比較粗糙，不夠準確, 需用其它方法確證 。 方法：將血藥濃度C對時間t在半對數坐標紙 上繪出散點圖，由散點圖確定隔室模 型： a.各數據點可用一條直線擬合 初估為一室模型； b.圖形不是直線，在一處或二處出現轉折 初估為二室或三室模型. 2.2.殘差平方和法殘差平方和法 將血藥濃度-時間數據按一室、二室、三室模型擬合，求出相應的方程式，按此方程式計算不同時間的理論血藥濃度（計算值），求出實測值與計算值的差（稱殘差），再按下式求出殘差平方和（S）。S S越小越小表明計算值與實驗值吻合程度越高，該模型準確性越模型準確性越大大，為應確定的隔室模型。 Ci：第i次采血時刻的實測血藥濃度值； ：第i次采血時刻的血藥濃度計算值。 niiiCCS12)(iC以下情況，應采用以下情況，應采用加權殘差平方和（加權殘差平方和（S Sw w）代替殘差代替殘差平方和進行判斷平方和進行判斷 （1）將血藥濃度轉換為對數濃度后對時間進行直線擬合時常采用最小二乘法，但經轉換后的數據殘差平方和最小，不等于原來數據的殘差平方和最小。 （2）若測得的一組血藥濃度-時間數據中，高低濃度相差較大（如相差兩個數量