第三章藥物的雜質(zhì)檢查

1、第三章第三章 藥物的雜質(zhì)檢查藥物的雜質(zhì)檢查Your company sloganLOGOLOGO目目 的的 要要 求求 【掌握】【掌握】藥物中雜質(zhì)檢查的藥物中雜質(zhì)檢查的來源和分類來源和分類，雜質(zhì)限量的計(jì)算方法；藥物中氯化物、重雜質(zhì)限量的計(jì)算方法；藥物中氯化物、重金屬、砷鹽等一般雜質(zhì)檢查的原理、試驗(yàn)金屬、砷鹽等一般雜質(zhì)檢查的原理、試驗(yàn)條件和操作方法。條件和操作方法?！臼煜ぁ俊臼煜ぁ克幬锛兌?、雜質(zhì)、雜質(zhì)限量的概藥物純度、雜質(zhì)、雜質(zhì)限量的概念；特殊雜質(zhì)的檢查原理和檢查方法。念；特殊雜質(zhì)的檢查原理和檢查方法。 【了解】【了解】一般雜質(zhì)檢查過程中的干擾及排一般雜質(zhì)檢查過程中的干擾及排除。除。3第一節(jié)第一

2、節(jié) 藥物的雜質(zhì)及來源藥物的雜質(zhì)及來源第二節(jié)第二節(jié) 藥物藥物的雜質(zhì)檢查方法的雜質(zhì)檢查方法第三節(jié)第三節(jié) 一般雜質(zhì)的檢查方法一般雜質(zhì)的檢查方法 第四節(jié)第四節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)檢查第三章第三章 藥物的雜質(zhì)檢查藥物的雜質(zhì)檢查4第一節(jié)第一節(jié) 藥物的雜質(zhì)及來藥物的雜質(zhì)及來源源藥物的純度藥物的純度 指藥物純凈指藥物純凈程程度。是判定藥品質(zhì)量?jī)?yōu)劣的一個(gè)度。是判定藥品質(zhì)量?jī)?yōu)劣的一個(gè) 重要指標(biāo)。含有重要指標(biāo)。含有雜質(zhì)雜質(zhì)是影響藥物純度的主要因是影響藥物純度的主要因素素。藥物的雜質(zhì)藥物的雜質(zhì) 指藥物中存在的無治療作用指藥物中存在的無治療作用、影響藥物的療影響藥物的療效和穩(wěn)定性效和穩(wěn)定性、甚、甚至對(duì)人體健康有害的至

3、對(duì)人體健康有害的微量微量物質(zhì)。物質(zhì)。53. 3. 雜質(zhì)的來源雜質(zhì)的來源 藥物藥物生產(chǎn)生產(chǎn)過程引入過程引入 藥物藥物貯存貯存期間引入期間引入二、藥物的雜質(zhì)二、藥物的雜質(zhì)6（1）藥物）藥物生產(chǎn)生產(chǎn)過程引入過程引入a a: :原料、反應(yīng)中間體及副產(chǎn)物。原料、反應(yīng)中間體及副產(chǎn)物。 b:試劑、溶劑、催化劑類。試劑、溶劑、催化劑類。c: 生產(chǎn)中所用金屬器皿、裝置所帶來的雜生產(chǎn)中所用金屬器皿、裝置所帶來的雜質(zhì)。質(zhì)。d:從植物原料中提取分離藥物時(shí)，引入的結(jié)從植物原料中提取分離藥物時(shí)，引入的結(jié)構(gòu)類似物及其他雜質(zhì)。構(gòu)類似物及其他雜質(zhì)。e:藥物在制成制劑的過程中產(chǎn)生新雜質(zhì)。藥物在制成制劑的過程中產(chǎn)生新雜質(zhì)。二、藥物

4、的雜質(zhì)二、藥物的雜質(zhì)7二、藥物的雜質(zhì)二、藥物的雜質(zhì)例：例： 阿阿司司匹林由水楊酸乙?；频闷チ钟伤畻钏嵋阴；频靡阴；煌耆阴；煌耆?水楊酸水楊酸(雜質(zhì)雜質(zhì))OHCOOH(CH3CO)2O+COOHOCOCH3CH3COOHH2S O47 0 7 5 C+8H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2 鹽酸普魯卡因注射劑鹽酸普魯卡因注射劑制劑生產(chǎn)過程中制劑生產(chǎn)過程中產(chǎn)生新雜質(zhì)產(chǎn)生新雜質(zhì)高溫滅菌高溫滅菌鹽酸普魯卡因注射劑鹽酸普魯卡因注射劑對(duì)氨基苯甲酸對(duì)氨基苯甲酸水解進(jìn)一步脫羧轉(zhuǎn)化進(jìn)一步脫羧轉(zhuǎn)化苯胺苯胺引起毒性反應(yīng)引起毒性反應(yīng)（1）（2）二、藥物的雜質(zhì)二、藥物的雜質(zhì)9 （2）藥物）藥物貯藏貯藏過程

5、引入過程引入a: 保管不善或貯存時(shí)間過長(zhǎng)保管不善或貯存時(shí)間過長(zhǎng) 水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶形轉(zhuǎn)變、水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶形轉(zhuǎn)變、聚合、潮解和發(fā)霉等聚合、潮解和發(fā)霉等 b: 包裝不當(dāng)包裝不當(dāng)二、藥物的雜質(zhì)二、藥物的雜質(zhì)10例例2:麻醉乙醚在日光、空氣及濕氣作用下麻醉乙醚在日光、空氣及濕氣作用下,易氧化分解為醛及有毒的過氧化物易氧化分解為醛及有毒的過氧化物 CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3 （二羥乙基過氧化物）（二羥乙基過氧化物） 藥典規(guī)定藥典規(guī)定: 起封后起封后24小時(shí)內(nèi)使用小時(shí)內(nèi)使用二、藥物的雜質(zhì)二、藥物的雜質(zhì)112. 2.

6、雜質(zhì)的分類雜質(zhì)的分類(1)按來源分：按來源分：一般雜質(zhì)一般雜質(zhì)和和特殊雜質(zhì)特殊雜質(zhì) 一般雜質(zhì)：一般雜質(zhì)：指在自然界中分布較廣泛，在指在自然界中分布較廣泛，在多種藥物的生產(chǎn)和貯藏過程中容易引入的雜多種藥物的生產(chǎn)和貯藏過程中容易引入的雜質(zhì)。如：質(zhì)。如：氯化物氯化物、硫酸鹽硫酸鹽 砷鹽、重金屬等砷鹽、重金屬等。一般雜質(zhì)其檢查方法收載在中國(guó)藥典的一般雜質(zhì)其檢查方法收載在中國(guó)藥典的附錄附錄中。中。 二、藥物的雜質(zhì)二、藥物的雜質(zhì)12v特殊雜質(zhì)： 指特定藥物的生產(chǎn)或貯存過程中,根據(jù)藥物的性質(zhì)、生產(chǎn)方法和工藝條件,有可能引入的雜質(zhì). 特殊雜質(zhì)檢查方法收載在中國(guó)藥典正文各藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。13(2)按按作用特點(diǎn)

7、作用特點(diǎn)分分:信號(hào)雜質(zhì)信號(hào)雜質(zhì)和和有害雜質(zhì)有害雜質(zhì)信號(hào)雜質(zhì)：信號(hào)雜質(zhì)：一般對(duì)人體一般對(duì)人體無害無害，但其含量多少可但其含量多少可反映藥物純度水平反映藥物純度水平，指示生產(chǎn)工藝是否合理指示生產(chǎn)工藝是否合理。 如：如：氯化物、硫酸鹽氯化物、硫酸鹽等等。有害雜質(zhì)：有害雜質(zhì)：指指對(duì)人體有毒害的雜質(zhì)對(duì)人體有毒害的雜質(zhì)。其影響。其影響用用藥安全藥安全，必須，必須嚴(yán)嚴(yán)格格控制控制。如：如：重金屬、砷鹽、氰化物重金屬、砷鹽、氰化物等等。二、藥物的雜質(zhì)二、藥物的雜質(zhì)14按結(jié)構(gòu)分：按結(jié)構(gòu)分：無機(jī)雜質(zhì)無機(jī)雜質(zhì)和和有機(jī)雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)無機(jī)雜質(zhì)無機(jī)雜質(zhì) ClCl- -、S S2-2-、CNCN- -、AsAs、重金屬。、重

8、金屬。有機(jī)雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì) 中間體、副產(chǎn)物、分解物、中間體、副產(chǎn)物、分解物、 異構(gòu)體、殘留溶劑異構(gòu)體、殘留溶劑. .二、藥物的雜質(zhì)二、藥物的雜質(zhì)15 雜質(zhì)的限量檢查（雜質(zhì)的限量檢查（limit test) ) （1）雜質(zhì)限量：）雜質(zhì)限量：藥物中所含雜質(zhì)的藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量最大允許量. （2）限量表示方法）限量表示方法百分百分之幾之幾表示表示( %)百萬分百萬分分之幾分之幾表示表示( ppm) 第二節(jié)第二節(jié)、藥物雜質(zhì)、藥物雜質(zhì)的檢查方法的檢查方法1617雜質(zhì)限量的定義式：雜質(zhì)限量的定義式：=雜質(zhì)最大允許量雜質(zhì)限量供試品量100%18（3）雜質(zhì)檢查方法）雜質(zhì)檢查方法(限量檢查法限量檢查法)三種

9、檢查方法三種檢查方法比較法比較法靈敏度法靈敏度法標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法二、藥物的雜質(zhì)二、藥物的雜質(zhì)19標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)對(duì)對(duì)照照法法原理：原理：取取一定量一定量被檢雜質(zhì)的被檢雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)溶液標(biāo)準(zhǔn)溶液與與一定量供試品溶液在相同條件下處理，一定量供試品溶液在相同條件下處理，如顯色或產(chǎn)生沉淀等，通過比較反應(yīng)的如顯色或產(chǎn)生沉淀等，通過比較反應(yīng)的結(jié)果，來確定雜質(zhì)含量是否超過限量。結(jié)果，來確定雜質(zhì)含量是否超過限量。管管2 2（對(duì)照管）（對(duì)照管）管管1 1（樣品管（樣品管）操作操作: :平行試驗(yàn)平行試驗(yàn)比較兩比比較兩比色管的顏色或濁度色管的顏色或濁度, ,對(duì)照對(duì)照管顏色深于樣品管顏色深于樣品管則判定為管則判定為符合規(guī)定符

10、合規(guī)定. .二、藥物的雜質(zhì)二、藥物的雜質(zhì)20 有此得到：雜質(zhì)的最大允許量就是標(biāo)準(zhǔn)溶液有此得到：雜質(zhì)的最大允許量就是標(biāo)準(zhǔn)溶液的溶度（的溶度（C）與體積（）與體積（V）的乘積。）的乘積。雜質(zhì)限量（雜質(zhì)限量（L）的計(jì)算公式：）的計(jì)算公式：供試品量標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度標(biāo)準(zhǔn)溶液體積雜質(zhì)限量100%100ScVL21 實(shí)例解析實(shí)例解析: 對(duì)乙酰氨基酚中對(duì)乙酰氨基酚中硫酸鹽硫酸鹽的檢查的檢查 取本品取本品 2.0g ，加水，加水100ml，冷卻、冷卻、濾過，取濾液濾過，取濾液25ml，制成供試品溶液，制成供試品溶液，依法操作，依法操作，與標(biāo)準(zhǔn)與標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀硫酸鉀溶液溶液1.0ml(每每1ml相當(dāng)于相當(dāng)于100g的的

11、) 制成的制成的對(duì)對(duì)照液相比照液相比較較，不得更深。，不得更深。求硫酸鹽的限求硫酸鹽的限度為多少？度為多少？ 24SO22100%C VLSgS5 . 0251000 . 2%1005 . 00 . 1101006= 0.02%注意注意: 單位是否統(tǒng)一單位是否統(tǒng)一 供試品是否有稀釋供試品是否有稀釋23課堂練習(xí)課堂練習(xí)： 氯化鈉中砷鹽的檢查，取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液氯化鈉中砷鹽的檢查，取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2.0ml（每（每ml相當(dāng)于相當(dāng)于1g的的 ）制備）制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑；取本品一定量，溶解后，依標(biāo)準(zhǔn)砷斑；取本品一定量，溶解后，依法操作。要求本品含砷量不得超過法操作。要求本品含砷量不得超過0.00004%。問應(yīng)取供試品

12、多少克？。問應(yīng)取供試品多少克？3As24根據(jù)：根據(jù)：100%C VLSLVCS%00004. 00 . 2100 . 16-=0.05g25 實(shí)例實(shí)例 ： 葡萄糖中重金屬的檢查葡萄糖中重金屬的檢查 稱取葡萄糖稱取葡萄糖4.0g，加水加水23ml溶解后，加溶解后，加醋酸緩沖溶液醋酸緩沖溶液（PH=3.5)2ml。依法檢查。依法檢查重金屬，規(guī)定含重金屬不得超過百萬分之重金屬，規(guī)定含重金屬不得超過百萬分之五，問應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液多少毫升（每五，問應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液多少毫升（每ml相相當(dāng)于當(dāng)于10g的的 ） ？2Pb26根據(jù)：根據(jù)：100%C VLSCSLV6610100 . 4100 . 5=2.0ml27

13、葡萄糖中重金屬的檢查：樣4.0g溶于23ml水，加入2ml緩沖鹽，依法檢查，其重金屬不得超過 百萬分之五，取標(biāo)準(zhǔn)鉛（ 10g/ml），v=? 6610105 104.0VV = 2.0 ml 例例 2 2：C= 10g/ml L= 5 C= 10g/ml L= 5 10 10-6-6 S=4.0g S=4.0g28靈靈敏敏度度法法 方法：方法：系指在供試品溶液中加入試劑，系指在供試品溶液中加入試劑，在一定反應(yīng)條件下，觀察有無反應(yīng)出現(xiàn)，在一定反應(yīng)條件下，觀察有無反應(yīng)出現(xiàn)，以不出現(xiàn)反應(yīng)為合格。以不出現(xiàn)反應(yīng)為合格。特點(diǎn)：特點(diǎn)：不需對(duì)照品不需對(duì)照品 二、藥物的雜質(zhì)二、藥物的雜質(zhì)29不得發(fā)生渾濁試液、蒸

14、餾水33AgNO50HNOml 如：蒸餾水中氯化物的檢查如：蒸餾水中氯化物的檢查 5滴滴 1mL0.2mg Cl- /50mL 4g/mL 規(guī)定水中氯化物含量規(guī)定水中氯化物含量 4g/mL二、藥物的雜質(zhì)二、藥物的雜質(zhì)30比比較較法法方法方法：取一定量供試品取一定量供試品,在規(guī)定條件下測(cè)在規(guī)定條件下測(cè)定待檢雜質(zhì)吸光度（旋光度）定待檢雜質(zhì)吸光度（旋光度）, 不得超不得超過規(guī)定值過規(guī)定值, 判斷供試品中雜質(zhì)限量。判斷供試品中雜質(zhì)限量。二、藥物的雜質(zhì)二、藥物的雜質(zhì)特點(diǎn)：特點(diǎn)：準(zhǔn)確測(cè)定雜質(zhì)的量，不需對(duì)照品準(zhǔn)確測(cè)定雜質(zhì)的量，不需對(duì)照品31 例：腎上腺素中腎上腺酮的檢查例：腎上腺素中腎上腺酮的檢查 鹽酸溶液

15、鹽酸溶液供試品液供試品液(2.0mg/ml)(2.0mg/ml)樣品樣品 (0.05mol/L)(0.05mol/L)A A310nm310nm規(guī)定：規(guī)定：0.05二、藥物的雜質(zhì)二、藥物的雜質(zhì)32第第三三節(jié)節(jié) 一般雜質(zhì)的檢查方法一般雜質(zhì)的檢查方法一般雜質(zhì)檢查包括：一般雜質(zhì)檢查包括： Cl-、SO2-4、 Fe3+ 、重金屬、重金屬、 砷鹽、砷鹽、酸堿度、溶液澄清度與顏色、熾灼殘?jiān)?，酸堿度、溶液澄清度與顏色、熾灼殘?jiān)稍锸е?、有機(jī)溶劑殘留量檢查法等。干燥失重、有機(jī)溶劑殘留量檢查法等。33一、氯化物檢查法一、氯化物檢查法1 1、來源：、來源：生產(chǎn)過程用到鹽酸或藥物呈鹽生產(chǎn)過程用到鹽酸或藥物呈鹽酸

16、鹽。酸鹽。2、目的：、目的：作為信號(hào)雜質(zhì)，反映藥物的純作為信號(hào)雜質(zhì)，反映藥物的純凈程度，及生產(chǎn)過程是否正常。凈程度，及生產(chǎn)過程是否正常。343 3、原理、原理 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法 3HNO3ClAgNOAgCl 供試品供試品：3HNO3NaCl)AgNOAgCl （c,V對(duì)照：對(duì)照：白色渾濁白色渾濁白色渾濁白色渾濁HNO3HNO3一、氯化物檢查法一、氯化物檢查法354 4、操作方法、操作方法( (對(duì)照法對(duì)照法) )、水、水至樣品10mlHNO253ml比較渾濁程度暗處放置試液min5403AgNOml1.0mL用水稀釋至50mL樣品管樣品管對(duì)照管對(duì)照管同上標(biāo)準(zhǔn)液（一定量）(濃度：濃度：10

17、gCl/ml)一、氯化物檢查法一、氯化物檢查法36暗處放置暗處放置5 min (避免光線使避免光線使 AgCl分解分解) 5 5、結(jié)果觀察方法、結(jié)果觀察方法 黑色的背景上黑色的背景上 自上而下的觀察自上而下的觀察一、氯化物檢查法一、氯化物檢查法37 氯化銀為白色渾濁，在黑色背景、氯化銀為白色渾濁，在黑色背景、從上向下觀察，易于比濁從上向下觀察，易于比濁 避光、暗處放置避光、暗處放置5 5分鐘后比濁的原因：分鐘后比濁的原因：氯化銀見光易分解。氯化銀見光易分解。平行操作平行操作一、氯化物檢查法一、氯化物檢查法384 4、注意事項(xiàng)及討論、注意事項(xiàng)及討論（1 1） 測(cè)定條件測(cè)定條件 氯化物的最適檢測(cè)濃

18、度范圍：氯化物的最適檢測(cè)濃度范圍： 50ml供試液中含供試液中含50508080 g g的的ClCl- -所顯渾濁所顯渾濁梯度明顯梯度明顯, ,相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)NaClNaCl溶液溶液5.08.0ml。(10 gCl-/ml)一、氯化物檢查法一、氯化物檢查法39加稀硝酸的目的加稀硝酸的目的 a: 加速加速AgCl生成并產(chǎn)生較好的乳濁生成并產(chǎn)生較好的乳濁 b: 避免弱酸銀鹽如避免弱酸銀鹽如Ag2CO3、Ag3PO4 的形成而干擾檢查。的形成而干擾檢查。 稀硝酸：稀硝酸：10mL/50mL一、氯化物檢查法一、氯化物檢查法042SAg40一、氯化物檢查法一、氯化物檢查法供試品溶液不澄清供試品溶液

19、不澄清 可用濾紙（預(yù)先用含硝酸的水可用濾紙（預(yù)先用含硝酸的水洗凈其中的氯化物）濾過后檢查洗凈其中的氯化物）濾過后檢查（2 2） 干擾及排除干擾及排除41供試品溶液有色時(shí)的處理方法供試品溶液有色時(shí)的處理方法 a.a.內(nèi)消色法內(nèi)消色法如：枸櫞酸鐵銨（棕黃色）氯化物的檢查如：枸櫞酸鐵銨（棕黃色）氯化物的檢查一、氯化物檢查法一、氯化物檢查法b. b. 外消色法外消色法向供試品溶液中加入某種試劑向供試品溶液中加入某種試劑，使溶液顏使溶液顏色褪去后再依法檢查。色褪去后再依法檢查。42 無氯化物雜質(zhì)無氯化物雜質(zhì)相同顏色澄清液相同顏色澄清液一、氯化物檢查法一、氯化物檢查法樣品樣品+HNO3AgNO3 試液試液

20、1.0ml過濾過濾濾液濾液標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)NaCl液液AgNO3 試液試液AgNO3 試液試液1.0ml對(duì)照管對(duì)照管樣品管樣品管43 KMnO4一、氯化物檢查法一、氯化物檢查法 乙醇 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)NaCl液液AgNO3 試液AgNO3 試液1.0ml對(duì)照管對(duì)照管樣品管樣品管例例：高錳酸鉀中氯化物的檢查：高錳酸鉀中氯化物的檢查44二、硫酸鹽檢查法二、硫酸鹽檢查法1 1、原理、原理 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法 藥物藥物：4HCl224BaSOBaClSO）、（對(duì)照對(duì)照：4HCl242BaSOBaClSOKVc白色渾濁白色渾濁白色渾濁白色渾濁HClHCl452 2、操作方法、操作方法( (對(duì)照法對(duì)照法) )樣品管樣品

21、管對(duì)照管對(duì)照管同上標(biāo)準(zhǔn)液（一定量）樣品樣品比比較渾較渾濁濁程度程度K2SO4（0.1mgSO42-/mL)40mlHCl2mL42mL 水至、二、硫酸鹽檢查法二、硫酸鹽檢查法25%BaCl250mL5mL用水稀至463 3、注意事項(xiàng)及討論、注意事項(xiàng)及討論（1 1） 測(cè)定條件測(cè)定條件 SO42-的最適檢測(cè)濃度范圍：的最適檢測(cè)濃度范圍： 50ml溶液中含溶液中含0.10.5mg的的SO42-所顯渾濁梯度明顯，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)所顯渾濁梯度明顯，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)K2SO4(0.1mgSO42-/mL)溶液溶液15ml。二、硫酸鹽檢查法二、硫酸鹽檢查法47加鹽酸的目的加鹽酸的目的 稀鹽酸：稀鹽酸：2mL/50mL，

22、反應(yīng)靈敏度最佳，反應(yīng)靈敏度最佳防止防止BaCO3、Ba3(PO4)2等沉淀生成。等沉淀生成。 BaCl2的濃度為的濃度為25%呈現(xiàn)穩(wěn)定的渾濁度。呈現(xiàn)穩(wěn)定的渾濁度。二、硫酸鹽檢查法二、硫酸鹽檢查法48（一）硫氰酸鹽法（一）硫氰酸鹽法1 1、檢查原理、檢查原理 ()藥物藥物： 36SCNFeHCl6SCNFeFeFe3o23()() 、對(duì)照：對(duì)照：36HCl3SCNFe6SCNFeVc紅色紅色紅色紅色HClHCl三、鐵鹽檢查法三、鐵鹽檢查法492. 操作操作三、鐵鹽檢查法三、鐵鹽檢查法4ml25ml稀稀HCl30%硫氰酸銨硫氰酸銨3ml過過硫酸銨硫酸銨50mgH2O50mlH2O 樣品樣品標(biāo)準(zhǔn)溶液

23、標(biāo)準(zhǔn)溶液比色方法：同置于比色方法：同置于白色白色背景上，自上向下觀察。背景上，自上向下觀察。 比色比色503. 注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) 三、鐵鹽檢查法三、鐵鹽檢查法 加鹽酸的目的加鹽酸的目的（稀鹽酸：（稀鹽酸：4mL/50mL)防止防止Fe3+水解。水解。51加入過硫酸銨的目的加入過硫酸銨的目的a.a. 氧化劑：氧化劑：FeFe2+2+ OO Fe Fe3+3+b. b. 防止由于光線使硫氰酸鐵還原或防止由于光線使硫氰酸鐵還原或 分解褪色。分解褪色。三、鐵鹽檢查法三、鐵鹽檢查法52加入過量硫氰酸銨的目的加入過量硫氰酸銨的目的a.a. 增加生成增加生成硫氰酸鐵硫氰酸鐵配離子的穩(wěn)配離子的穩(wěn)定性定性, ,

24、提高反應(yīng)靈敏度。提高反應(yīng)靈敏度。b.b. 消除氯化物等與鐵鹽生成配位消除氯化物等與鐵鹽生成配位 化合物所引起的干擾?；衔锼鸬母蓴_。三、鐵鹽檢查法三、鐵鹽檢查法53v鐵標(biāo)準(zhǔn)溶液10 gFe3+/ml硫酸鐵銨加入硫酸配制(防止鐵鹽水解） 54四、重金屬檢查法四、重金屬檢查法 重金屬重金屬指在實(shí)驗(yàn)條件下能與指在實(shí)驗(yàn)條件下能與硫代乙硫代乙酰胺酰胺或或硫化鈉硫化鈉作用呈色的金屬。作用呈色的金屬。 如：如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、 Sb、Sn、As、Ni、Co、Zn等等. 重金屬檢查以重金屬檢查以鉛鉛為代表為代表 55第一法第一法 硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法1.1.原理原理 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法標(biāo)準(zhǔn)

25、對(duì)照法 pH3.5322322CH CSNHH OCH CONHH S 黃色棕黑色黃色棕黑色藥物藥物：PbSSHPbpH3.522 ()黃色棕黑色黃色棕黑色、對(duì)照：對(duì)照：PbSSHPbNOpH3.523 Vc適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物。四、重金屬檢查法四、重金屬檢查法562. 2. 操作方法操作方法比色放置硫代乙酰胺試液水22ml 25ml2ml (pH3.5)水、醋酸鹽緩沖液樣品樣品管樣品管同上標(biāo)準(zhǔn)液（一定量） 對(duì)照管對(duì)照管四、重金屬檢查法四、重金屬檢查法573. 注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)四、重金屬檢查法四、重金屬檢查法 醋酸鹽緩沖液控制溶液醋酸鹽緩沖液控制溶液pH

26、值為值為33.5pH在在3.03.5時(shí)時(shí), 硫化鉛沉淀較完全硫化鉛沉淀較完全.酸度增大酸度增大, 金屬離子與硫化氫金屬離子與硫化氫呈色變呈色變淺甚至不呈色淺甚至不呈色. 鉛標(biāo)準(zhǔn)液的濃度為（鉛標(biāo)準(zhǔn)液的濃度為（10 g /ml）2Pb58第二法第二法 灼燒灼燒破壞破壞后檢查后檢查法法 原理：原理：將供試品熾灼破壞，使與有機(jī)將供試品熾灼破壞，使與有機(jī)藥物結(jié)合的重金屬游離，再按第一法藥物結(jié)合的重金屬游離，再按第一法檢查檢查 適用于在水、乙醇中難溶或能與重適用于在水、乙醇中難溶或能與重金屬離子形成配位化合物的有機(jī)物。金屬離子形成配位化合物的有機(jī)物。 （如，含芳環(huán)、雜環(huán)的藥物）（如，含芳環(huán)、雜環(huán)的藥物）四

27、、重金屬檢查法四、重金屬檢查法59第三法第三法 硫化鈉法硫化鈉法 原理：原理：在氫氧化鈉堿性條件下，重金在氫氧化鈉堿性條件下，重金屬與硫化鈉試液生成有色的硫化物屬與硫化鈉試液生成有色的硫化物適用于難溶于稀酸但能溶解于堿性溶液適用于難溶于稀酸但能溶解于堿性溶液的藥物中重金屬的檢查的藥物中重金屬的檢查. . 如：磺胺類與巴比妥類藥物如：磺胺類與巴比妥類藥物四、重金屬檢查法四、重金屬檢查法60第四法第四法 微孔濾膜法微孔濾膜法 本法適用于本法適用于含含(2-5 g)重金屬重金屬雜質(zhì)及有雜質(zhì)及有色供試液的檢查。色供試液的檢查。四、重金屬檢查法四、重金屬檢查法61(一一) 古蔡氏法（古蔡氏法（Gutze

28、it）1. 原原 理理標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法3332AsHAsOHHClZn遇遇HgBr2試紙生成黃色棕色的砷斑，與試紙生成黃色棕色的砷斑，與2ml標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)砷溶液在相同條件下生成的砷斑比較，不得準(zhǔn)砷溶液在相同條件下生成的砷斑比較，不得更深。更深。五、砷鹽檢查檢查法五、砷鹽檢查檢查法6263（三）注意事項(xiàng)（三）注意事項(xiàng)1.碘化鉀與氯化亞錫的作用碘化鉀與氯化亞錫的作用（1）使砷化氫的生成速度加快。）使砷化氫的生成速度加快。（2）氯化亞錫與碘化鉀還能抑制銻化氫）氯化亞錫與碘化鉀還能抑制銻化氫的生成。的生成。（3）氯化亞錫能促進(jìn)鋅與鹽酸的作用，）氯化亞錫能促進(jìn)鋅與鹽酸的作用，使氫氣均勻而連續(xù)地發(fā)生。使氫氣

29、均勻而連續(xù)地發(fā)生。2.醋酸鉛棉花的作用醋酸鉛棉花的作用 吸收吸收硫化氫硫化氫氣體氣體64 本法是檢查藥物中的酸堿性雜本法是檢查藥物中的酸堿性雜質(zhì)。在生產(chǎn)過程中使用過酸或堿處質(zhì)。在生產(chǎn)過程中使用過酸或堿處理的藥，或?qū)λ釅A不穩(wěn)定的藥物，理的藥，或?qū)λ釅A不穩(wěn)定的藥物，如酯類、酰胺類等，一般需做酸堿如酯類、酰胺類等，一般需做酸堿度的檢查。度的檢查。六、酸堿度檢查法六、酸堿度檢查法65（一）指示劑法（一）指示劑法 本法是利用酸堿指示劑的變色本法是利用酸堿指示劑的變色PH值值范圍作為限度指標(biāo)，來檢查供試品中范圍作為限度指標(biāo)，來檢查供試品中酸堿性雜質(zhì)的方法。酸堿性雜質(zhì)的方法。石蕊石蕊 變色范圍變色范圍 PH

30、5.88.0 由紅色變?yōu)樗{(lán)色由紅色變?yōu)樗{(lán)色 甲基橙甲基橙 變色范圍變色范圍 PH3.14.4 由紅色變?yōu)辄S色由紅色變?yōu)辄S色 酚酞酚酞 變色范圍變色范圍 PH8.210.0 由無色變?yōu)榧t色由無色變?yōu)榧t色甲基紅甲基紅 變色范圍變色范圍 PH4.26.2 由紅色變?yōu)辄S色由紅色變?yōu)辄S色 溴百里酚藍(lán)溴百里酚藍(lán) 變色范圍變色范圍 PH6.27.6 由黃色變?yōu)樗{(lán)色由黃色變?yōu)樗{(lán)色 66 （二）酸堿度滴定法（二）酸堿度滴定法 用規(guī)定的指示液條件下，用酸或堿滴定用規(guī)定的指示液條件下，用酸或堿滴定液滴定供試品溶液中堿性或酸性雜質(zhì)，以消液滴定供試品溶液中堿性或酸性雜質(zhì)，以消耗酸或堿滴定液的體積作為限度指標(biāo)，來控耗酸或

31、堿滴定液的體積作為限度指標(biāo)，來控制酸堿性雜質(zhì)。制酸堿性雜質(zhì)。（三）（三）PH值測(cè)定法值測(cè)定法 該法采用電位法測(cè)定供試品溶液的該法采用電位法測(cè)定供試品溶液的PH值，值，來檢查藥物中酸堿性雜質(zhì)。來檢查藥物中酸堿性雜質(zhì)。67八八、干燥失重測(cè)定法、干燥失重測(cè)定法干燥失重：干燥失重：是指藥物在規(guī)定條件下是指藥物在規(guī)定條件下 經(jīng)干燥后所減失的重量，主要是經(jīng)干燥后所減失的重量，主要是水水分分，也包括其它，也包括其它揮發(fā)性物質(zhì)揮發(fā)性物質(zhì)。2、測(cè)定方法、測(cè)定方法：（1 1）常壓恒溫干燥法）常壓恒溫干燥法（2 2）干燥劑干燥法）干燥劑干燥法（3 3）減壓干燥法）減壓干燥法681 1、常壓恒溫干燥法：常壓恒溫干燥法

32、：本法適用于受熱穩(wěn)本法適用于受熱穩(wěn)定的藥物定的藥物 （測(cè)定溫度（測(cè)定溫度105105） 2 2、干燥劑干燥法、干燥劑干燥法：本法適用于受熱易分解或本法適用于受熱易分解或揮發(fā)的藥物。揮發(fā)的藥物。 常常用干燥劑：用干燥劑：（1 1）硅膠）硅膠 ( (吸水力大于硫酸吸水力大于硫酸, , 使用方便使用方便, ,價(jià)廉價(jià)廉, ,變色變色, ,可以反復(fù)使用）可以反復(fù)使用） （2 2）硫酸（吸水次之，較便宜）硫酸（吸水次之，較便宜） （3 3）五氧化二磷（吸水力強(qiáng)，但價(jià)高）五氧化二磷（吸水力強(qiáng)，但價(jià)高）3 3、減壓干燥法、減壓干燥法：適用于熔點(diǎn)低，受熱不穩(wěn)定適用于熔點(diǎn)低，受熱不穩(wěn)定及水分難趕除的藥物。及水分難

33、趕除的藥物。 69九、水分測(cè)定法九、水分測(cè)定法 一、費(fèi)休氏法一、費(fèi)休氏法二、甲苯法二、甲苯法測(cè)定原理測(cè)定原理：在吡啶和甲醇溶液中，碘氧化：在吡啶和甲醇溶液中，碘氧化二氧化硫?yàn)槿趸驎r(shí)，水分也要定量參二氧化硫?yàn)槿趸驎r(shí)，水分也要定量參與。根據(jù)消耗的費(fèi)休試液求得水分的含量。與。根據(jù)消耗的費(fèi)休試液求得水分的含量。70十、熾灼殘?jiān)鼨z查法十、熾灼殘?jiān)鼨z查法 1 1、目的：、目的：用于檢查用于檢查有機(jī)藥物有機(jī)藥物的的無無機(jī)雜質(zhì)機(jī)雜質(zhì)。2 2、原理：、原理： 有機(jī)藥物經(jīng)加硫酸、高溫有機(jī)藥物經(jīng)加硫酸、高溫?zé)胱茻胱破茐?，破壞，成為揮發(fā)性物質(zhì)逸出，殘留的非揮發(fā)性成為揮發(fā)性物質(zhì)逸出，殘留的非揮發(fā)性無機(jī)雜質(zhì)成硫酸

34、鹽，即無機(jī)雜質(zhì)成硫酸鹽，即熾灼熾灼殘?jiān)堅(jiān)?1 4. 4. 注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) （2 2）若殘?jiān)枇糇髦亟饘贆z查，則）若殘?jiān)枇糇髦亟饘贆z查，則應(yīng)應(yīng)在在500500600600熾灼至恒重。熾灼至恒重。溫度太高重溫度太高重金屬雜質(zhì)揮發(fā)逸出。金屬雜質(zhì)揮發(fā)逸出。 （1 1）加硫酸處理是使）加硫酸處理是使無機(jī)無機(jī)雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的硫酸鹽穩(wěn)定的硫酸鹽。十、熾灼殘?jiān)鼨z查法十、熾灼殘?jiān)鼨z查法72十一十一、易、易炭炭化物檢查法化物檢查法 1、目的：、目的：檢查藥物中遇檢查藥物中遇H2SO4易炭易炭化或易被氧化呈色的微量有機(jī)雜質(zhì)?；蛞妆谎趸噬奈⒘坑袡C(jī)雜質(zhì)。 2、操作：、操作：對(duì)照管：對(duì)照管：樣品

35、管：樣品管：對(duì)照液對(duì)照液+供試品供試品H2SO4+供試品供試品振搖振搖振搖振搖溶液溶液溶液溶液白色背景，平視比色白色背景，平視比色73十二十二、溶液顏色檢查法、溶液顏色檢查法1 1、目的：、目的：控制藥物中控制藥物中有色雜質(zhì)有色雜質(zhì)限量限量。第一法第一法 目視比色法目視比色法 第三法第三法 色差計(jì)法色差計(jì)法 第二法第二法 分光光度法分光光度法 74第一法第一法 目視比色法目視比色法 操作方法：操作方法：取規(guī)定量的供試品，加水溶解，取規(guī)定量的供試品，加水溶解，置于置于25ml25ml的納氏比色管中，加水稀釋至的納氏比色管中，加水稀釋至10ml,10ml,領(lǐng)取規(guī)定色調(diào)和色號(hào)的標(biāo)準(zhǔn)色液領(lǐng)取規(guī)定色調(diào)和

36、色號(hào)的標(biāo)準(zhǔn)色液10ml,10ml,置于另一個(gè)納氏比色管中，兩管同置于另一個(gè)納氏比色管中，兩管同置白色背景上，觀察比較，供試品管呈現(xiàn)置白色背景上，觀察比較，供試品管呈現(xiàn)的顏色不得較對(duì)照管更深。的顏色不得較對(duì)照管更深。75九、澄清度檢查法九、澄清度檢查法1、目的：、目的：檢查藥物中的微量檢查藥物中的微量不溶性不溶性雜質(zhì)雜質(zhì)，用作注射劑的原料藥，用作注射劑的原料藥，一般應(yīng)一般應(yīng)作此項(xiàng)檢查。作此項(xiàng)檢查。76第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查法特殊雜質(zhì)檢查法一、物理法一、物理法1、嗅味及揮發(fā)性的差異嗅味及揮發(fā)性的差異2、顏色的差異顏色的差異3、溶解行為的差異溶解行為的差異77第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查法特殊雜質(zhì)

37、檢查法1. 酸、堿性質(zhì)的差異酸、堿性質(zhì)的差異2. 氧化還原性的差異氧化還原性的差異3. 雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生沉淀雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生沉淀4. 雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生顏色反應(yīng)雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生顏色反應(yīng)5. 雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生氣體雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生氣體 二、化學(xué)法二、化學(xué)法78三、三、旋光旋光法法1. 藥物有旋光度而雜質(zhì)沒有藥物有旋光度而雜質(zhì)沒有.例例:黃體酮在乙醇中比旋度黃體酮在乙醇中比旋度+186-+198 2. 雜質(zhì)有旋光度而藥物沒有雜質(zhì)有旋光度而藥物沒有.例例:硫酸阿托品中硫酸阿托品中莨菪堿莨菪堿的檢查的檢查,供試品水溶液供試品水溶液50mg/mL不得過不得過-0.4 第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜

38、質(zhì)檢查法特殊雜質(zhì)檢查法利用藥物與雜質(zhì)旋光性質(zhì)的差異，通過利用藥物與雜質(zhì)旋光性質(zhì)的差異，通過測(cè)定旋光度或比旋度控制雜質(zhì)的限量。測(cè)定旋光度或比旋度控制雜質(zhì)的限量。79四、分光光度法四、分光光度法某一波長(zhǎng)處，雜質(zhì)有最大吸收而藥物無吸收某一波長(zhǎng)處，雜質(zhì)有最大吸收而藥物無吸收時(shí)，可通過控制供試品溶液在此波長(zhǎng)處的吸時(shí)，可通過控制供試品溶液在此波長(zhǎng)處的吸光度來控制雜質(zhì)的限量。光度來控制雜質(zhì)的限量。（一）紫外分光光度法（一）紫外分光光度法(二二)紅外分光光度法紅外分光光度法在雜質(zhì)檢查中，在雜質(zhì)檢查中，紅外分光光度法主要用于紅外分光光度法主要用于藥物中無效或低效晶型的檢查。藥物中無效或低效晶型的檢查。80五、色

39、譜法五、色譜法薄層色譜法薄層色譜法1、雜質(zhì)對(duì)照品法、雜質(zhì)對(duì)照品法2、自身稀釋對(duì)照法、自身稀釋對(duì)照法81第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查法特殊雜質(zhì)檢查法(一一) 薄層色譜法薄層色譜法(TLC) 雜質(zhì)對(duì)照品法雜質(zhì)對(duì)照品法結(jié)構(gòu)已知且有結(jié)構(gòu)已知且有1)1) 雜質(zhì)對(duì)照品雜質(zhì)對(duì)照品判斷方法：比較雜斑判斷方法：比較雜斑數(shù)目數(shù)目與雜斑與雜斑顏色顏色。雜斑數(shù)雜斑數(shù)供供 斑數(shù)斑數(shù)雜對(duì)雜對(duì)雜顏色雜顏色供供 雜顏色雜顏色雜對(duì)雜對(duì)供供雜對(duì)雜對(duì)Rf1Rf21.1.薄層色譜法應(yīng)用薄層色譜法應(yīng)用( (Rf值的差異值的差異)822)2)供試品自身對(duì)照法供試品自身對(duì)照法雜質(zhì)結(jié)構(gòu)不確定雜質(zhì)結(jié)構(gòu)不確定 無雜質(zhì)對(duì)照品無雜質(zhì)對(duì)照品例：氫化可的

40、松中例：氫化可的松中“其他甾體其他甾體” 檢檢查查供試液供試液:3mg/ml對(duì)照液對(duì)照液:60 g/ml(供試液稀釋供試液稀釋50倍倍)判斷判斷:雜斑數(shù)雜斑數(shù)供供 3個(gè)個(gè), 雜顏色雜顏色供供 主斑顏色主斑顏色對(duì)對(duì)高低濃度對(duì)比法高低濃度對(duì)比法 第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查法特殊雜質(zhì)檢查法83例例1. 對(duì)乙酰氨基酚中氯化鈉的檢查對(duì)乙酰氨基酚中氯化鈉的檢查樣品溶液樣品溶液: :-, Cl25ml100ml2.0g依法檢查樣品過濾溶解水對(duì)照品溶液對(duì)照品溶液: : 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液溶液( (10 g/mlCl-)，取，取5.0ml同法操作比同法操作比較較,濁度不得更大濁度不得更大.計(jì)算氯化物限量是多少

41、計(jì)算氯化物限量是多少(% )？二、藥物的雜質(zhì)二、藥物的雜質(zhì)84L=第二節(jié)第二節(jié) 雜質(zhì)的檢查和限量計(jì)算雜質(zhì)的檢查和限量計(jì)算CV=S100%10 10-6 5.02.0 25100100%=0.01%85中國(guó)藥典（中國(guó)藥典（2010年版）中規(guī)定的年版）中規(guī)定的一般雜質(zhì)檢查中不包括的項(xiàng)目是一般雜質(zhì)檢查中不包括的項(xiàng)目是 A. 硫酸鹽檢查 B. 氯化物檢查 C. 溶出度檢查 D. 重金屬檢查 E. 砷鹽檢查 86在藥物生產(chǎn)過程中引入雜質(zhì)的途徑為 A. 原料不純或部分未反應(yīng)完全的原料造成 B. 合成過程中產(chǎn)生的中間體或副產(chǎn)物分離不凈造成 C. 需加入的各種試劑產(chǎn)生吸附，共沉淀生成混晶等造成 D. 所用金屬器皿及裝置等引入雜質(zhì) E. 由于操作不妥，日光曝曬而使產(chǎn)品發(fā)生分解引入的雜質(zhì) 87檢查某藥物中的砷鹽，取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2ml（每1ml相當(dāng)于1g的As）制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑，砷鹽限量為0.0001，應(yīng)取供試品的量為 A. 0.20g B. 2.0g C0.020g D. 1.0g E. 0.10g88g0 . 2%1