梁后杰-福州-結(jié)腸癌輔助化療

1、 結(jié)腸癌輔助化療結(jié)腸癌輔助化療-共識與爭議共識與爭議 第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院腫瘤中心第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院腫瘤中心 梁后杰梁后杰 2010.5.222010.5.22今日話題今日話題l 輔助化療的有效性和安全性輔助化療的有效性和安全性l 局部化療是否有效局部化療是否有效l 輔助化療是否可使輔助化療是否可使II期結(jié)直腸癌患者獲益期結(jié)直腸癌患者獲益l 輔助化療的最佳治療周期輔助化療的最佳治療周期l 分子靶向治療在輔助化療中的應(yīng)用分子靶向治療在輔助化療中的應(yīng)用結(jié)腸癌輔助化療的歷程結(jié)腸癌輔助化療的歷程 Efficacy of 5-FUGill S, et al. J Clin Oncol, 2004; 2

2、2: 1797-1806臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)輔助化療輔助化療 vs 觀察觀察化療時間化療時間(月月)病例數(shù)病例數(shù)NCCTGFU 450mg/m2 IV 5d q28d + Lev 50mg po TID 3d q14d12247SWOG-INT0035FU 450mg/m2 IV 5d q28d + Lev 50mg po TID 3d q14d12926SienaFU 400 mg/m2 IV + LV 200 mg/m2 IV 5d q28d12256NCIC-CTGFU 370 mg/m2 IV + LV 200 mg/m2 IV 5d q28d6359FFCDFU 400 mg/m2 IV

3、 + LV 200 mg/m2 IV 5d q28d6239GIVIOFU 340 mg/m2 IV + LV 200 mg/m2 IV 5d q28d6867ECOG-NCCTGFU 425 mg/m2 IV + LV 20 mg/m2 IV 5d q28d6408Efficacy of 5-FU:DFS and OS5年年DFS (%)5年年OS (%)觀察觀察化療化療P觀察觀察化療化療P所有患者所有患者55670.00164710.0001II期患者期患者72760.049080810.1127III期患者期患者42580.0151610.01Gill S, et al. J Clin

4、Oncol, 2004; 22: 1797-1806Lev or LV,劑量劑量,時間時間? NSABP C-04 INT 0089 QUASAR(2X2設(shè)計設(shè)計) NSABP C-04Wolmark N, et al. J Clin Oncol, 1999; 17: 3553-3559與與5-FU+LV比較，比較，aP=0.04，bP=0.07，cP=0.67，dP=0.995-FU+LV5-FU+Lev5-FU+LV+Lev5年DFS (%)6560a64c5年OS (%)7470b73d INT 0089試驗(yàn)試驗(yàn)試驗(yàn)分組試驗(yàn)分組化化 療療 方方 案案化療時間化療時間病例數(shù)病例數(shù)LDLVM

5、ayo Clinic方案方案30周周984HDLVRoswell Park方案方案32周周981LDLV + LEVLev 50mg po TID 3d q14d + Mayo Clinic方案方案6月月871LEV5-FU 450mg/m2 IV 5d 第第29天開始天開始450mg/ m2/周周 IV + Lev 50mg po TID 3d q14d12月月859Haller DG, et al. J Clin Oncol, 2005; 23: 8671-8678INT 0089 :DFS, OSHaller DG, et al. J Clin Oncol, 2005; 23: 8671

6、-8678QUASARQUASAR試驗(yàn)試驗(yàn)(2 (22 2設(shè)計設(shè)計) )Quasar Collaborative Group. Lancet, 2000; 355: 1588-1596試驗(yàn)分組試驗(yàn)分組化化 療療 方方 案案化療時間化療時間病例數(shù)病例數(shù)A (HDLV)5-FU (370mg/m2)/LV (175mg)每周或每4周6月2464B (LDLV)5-FU (370mg/m2)/LV (25mg)每周或每4周6月2463C (Lev)5-FU (370mg/m2)/高或低劑量LV/Lev每周或每4周6月2429D (安慰劑)5-FU (370mg/m2)/高或低劑量LV/安慰劑每周或每

7、4周6月2423 QUASAR:QUASAR: 3年年RS,OSQuasar Collaborative Group. Lancet, 2000; 355: 1588-15963年復(fù)發(fā)率年復(fù)發(fā)率(%)P3年生存率年生存率(%)PA (HDLV)36.00.94 (A vs B)70.10.43 (A vs B)B (LDLV)35.871.0C (Lev)37.00.16 (C vs D)69.40.06(C vs D)D (安慰劑安慰劑)34.971.5結(jié)腸癌輔助化療的歷程結(jié)腸癌輔助化療的歷程 Semimonthly or monthlyAndre T, et al. J Clin Onco

8、l, 2003; 21: 2896-2903試驗(yàn)分組試驗(yàn)分組化化 療療 方方 案案化療時間化療時間病例數(shù)病例數(shù)LVFU2 LV (200mg/m2) /5-FU (400mg/m2，600mg/m2 CI 22h)q14d24周周或或36周周452mFU/LV LV (200mg/m2)/5-FU (400mg/m2) 5d，q28d24周周或或36周周453Semimonthly or monthlyAndre T, et al. J Clin Oncol, 2003; 21: 2896-2903DFSOSSemimonthly or monthlyAndre T, et al. J Cli

9、n Oncol 2007,30:3732-383/4級不良反應(yīng)級不良反應(yīng) (LVFU2 vs FULV)Andre T, et al. J Clin Oncol, 2003; 21: 2896-2903LVFU2(%)FULV(%)P粒細(xì)胞減少粒細(xì)胞減少7160.001腹瀉腹瀉490.001粘膜炎粘膜炎270.001惡心惡心/嘔吐嘔吐130.093手足綜合征手足綜合征00-所有毒性所有毒性11260.001嚴(yán)重不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng) (LVFU2 vs FULV)Andre T, et al. J Clin Oncol, 2003; 21: 2896-2903口服化療口服化療: X-ACT Tw

10、elves C, et al. N Engl J Med, 2005; 352: 2696-2704試驗(yàn)分組試驗(yàn)分組化化 療療 方方 案案化療時間化療時間病例數(shù)病例數(shù)ABolus 5-FU (425mg/m2) /LV (20mg/m2)d1-5，q28d6月月983B卡培他濱卡培他濱 2500mg/m2/dd1-14，q21d6月月1004注：所有病例均為注：所有病例均為III期患者期患者X-ACT: DFS, RFS, OS Twelves C, et al. N Engl J Med, 2005; 352: 2696-27043年年DFS(%)P 3年年RFS(%) P3年年OS(%)P

11、A (Mayo Clinic)60.60.05 61.9 0.1277.60.07 B(Capecitabine)64.265.581.3X-ACT:不良反應(yīng)不良反應(yīng)Capecitabine(%)Mayo Clinic方案方案(%)腹瀉腹瀉46*64惡心惡心/嘔吐嘔吐36*51口腔炎口腔炎22*60手足綜合征手足綜合征60*9疲勞、乏力疲勞、乏力2323腹痛腹痛1013脫發(fā)脫發(fā)6*22嗜睡嗜睡109厭食厭食910中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少32*63膽紅素升高膽紅素升高50*20*P0.001Twelves C, et al. N Engl J Med, 2005; 352: 2696-270

12、4 X-ACT: 3/4級不良反應(yīng)級不良反應(yīng) Twelves C, et al. N Engl J Med, 2005; 352: 2696-2704CapecitabineMayo Clinic方案方案腹瀉腹瀉1113惡心惡心/嘔吐嘔吐33口腔炎口腔炎2*14手足綜合征手足綜合征17*1疲勞、乏力疲勞、乏力12腹痛腹痛21脫發(fā)脫發(fā)0#1嗜睡嗜睡11厭食厭食11中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少2*26膽紅素升高膽紅素升高20*6*P0.001，#P=0.02 X-ACT:中國人群的比較中國人群的比較(3-4度度) Law CC,et al:Dis Colon Rectum,2007.50(12):

13、2180-7國外人群國外人群中國人群中國人群腹瀉腹瀉110惡心惡心/嘔吐嘔吐33口腔炎口腔炎2*1.7手足綜合征手足綜合征17*41.4疲勞、乏力疲勞、乏力12腹痛腹痛21脫發(fā)脫發(fā)0#1嗜睡嗜睡11厭食厭食11中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少2*3.4膽紅素升高膽紅素升高20*1.7NSABP C-06:RandomizeLembersky BC, et al. J Clin Oncol, 2006; 24: 2059-2064試驗(yàn)分組試驗(yàn)分組化化 療療 方方 案案化療時間化療時間病例病例數(shù)數(shù)A5-FU (500mg/m2) /LV (500mg/m2)1/周周6周，周，q8周周6月月777BUF

14、T (300mg/m2/d) /LV (90mg/d) d1-28，q5周周6月月784注：注：II期期47%，III期期53%NSABP C-06: DFS, OS Twelves C, et al. N Engl J Med, 2005; 352: 2696-27045年年DFS(%)P5年年OS(%)PA (Roswell Park)76.40.62 78.70.88 B (UFT + LV)74.578.7 NSABP C-06:OSLembersky BC, et al. J Clin Oncol, 2006; 24: 2059-2064所有患者所有患者II期患者期患者III期患者期

15、患者NSABP C-06:不良反應(yīng)不良反應(yīng)Lembersky BC, et al. J Clin Oncol, 2006; 24: 2059-2064R-P方案方案(%)UFT + LV(%)腹瀉腹瀉79.174.8惡心惡心65.054.3嘔吐嘔吐30.727.6口腔炎口腔炎24.126.4皮膚毒性皮膚毒性20.321.5脫發(fā)脫發(fā)15.015.0感染感染12.19.2發(fā)熱發(fā)熱11.58.2白細(xì)胞減少白細(xì)胞減少22.416.8粒細(xì)胞減少粒細(xì)胞減少27.020.2 聯(lián)合方案是現(xiàn)有聯(lián)合方案是現(xiàn)有mCRC治療的主流，治療的主流，6580% 的的患者采用聯(lián)合治療患者采用聯(lián)合治療 聯(lián)合方案（包括聯(lián)合方案（

16、包括FOLFIRI 或或 FOLFOX） 治療治療mCRC得到共識得到共識 提高療效提高療效 安全性可以耐受安全性可以耐受 mCRC治療中，聯(lián)合方案延長患者中位生存期已治療中，聯(lián)合方案延長患者中位生存期已經(jīng)得到證實(shí)經(jīng)得到證實(shí)4 聯(lián)合治療聯(lián)合治療mCRC的經(jīng)驗(yàn)可以嘗試借鑒到輔助化療的經(jīng)驗(yàn)可以嘗試借鑒到輔助化療中中奧沙利鉑聯(lián)合奧沙利鉑聯(lián)合5-FU或希羅達(dá)或希羅達(dá)研究項(xiàng)目研究項(xiàng)目分期分期治療分組治療分組時間時間病例病例3年年DFSP3年年OSPMOSAICII(40%)III(60%)A: LVFU26月月112372.9%0.00286.6NSB: FOLFOX46月月112378.2%87.7N

17、SABP C-07II(27%)III(71%)A: R-P方案方案6月月120771.6%0.004NRNRB: FLOX6月月120076.5%NRXELOXAIIIA: XELOX24周周938NRNRNRNRB: Mayo或或 R-P方案方案24周周32周周657269NRNR 聯(lián)合化療聯(lián)合化療:MOSAIC試驗(yàn)分組試驗(yàn)分組化化 療療 方方 案案化療時間化療時間病例數(shù)病例數(shù)A(LV5FU2)Bolus 5-FU (400mg/m2) d1+2CI 5-FU (600mg/m2) d1+2LV (200mg/m2) d1+22周重復(fù)周重復(fù)6月月1123B(FOLFOX)奧沙利鉑奧沙利鉑(

18、85mg/m2) d1Bolus 5-FU (400mg/m2) d1+2CI 5-FU (600mg/m2) d1+2LV (200mg/m2) d1+22周重復(fù)周重復(fù)6月月1123注：注：II期期40%，III期期60%Andre T, et al. N Engl J Med, 2004; 350: 2343-2351 MOSAIC: DFS, OS 3年年DFS(%)P3年年OS(%)PA (LV5FU2)72.90.002 86.6NSB (FOLFOX)78.287.7Andre T, et al. N Engl J Med, 2004; 350: 2343-2351 MOSAIC隨

19、訪隨訪6年生存報告年生存報告LV5FU2 FOLFOX4 HR所有病例所有病例 75.8%78.5%0.85 0.72, 1.01Stage III 68.3%72.9%0.80 0.66, 0.98Stage II86.8%86.8%1.00 0.70, 1.43de Gramont, et al. ASCO2007FOLFOX治療：延長治療：延長III期患者總生存期患者總生存數(shù)據(jù)截止日期：2007年1月FOLFOX4 II期期LV5FU2 II期期FOLFOX4 III期期LV5FU2 III期期總生存總生存 （月）（月）概率概率1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.

20、106121824603036424854669672788490 HR 95% CIII期 1.00 0.711.42III期 0.80 0.660.980.1%4.4%p=0.996p=0.029Abstracts 4007; the 43rd Annual Meeting of the ASCO, 2007 MOSAIC:不良反應(yīng)不良反應(yīng)Andre T, et al. N Engl J Med, 2004; 350: 2343-2351FOLFOX(%)LV5FU2(%)P感覺異常感覺異常92.015.60.001中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少78.939.90.001血小板減少血小板減少

21、77.419.00.001貧血貧血75.666.90.001惡心惡心73.761.10.001腹瀉腹瀉56.348.40.001嘔吐嘔吐47.224.00.001口腔炎口腔炎41.639.60.34皮膚毒性皮膚毒性31.535.50.05脫發(fā)脫發(fā)30.228.10.28變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)10.31.90.001靜脈血栓靜脈血栓5.76.50.48伴發(fā)熱伴發(fā)熱/感染粒細(xì)胞減少感染粒細(xì)胞減少1.80.20.001MOSAIC: 3/4級不良反應(yīng)級不良反應(yīng)Andre T, et al. N Engl J Med, 2004; 350: 2343-2351FOLFOX(%)LV5FU2(%)P3+4級級

22、3級級4級級3級級4級級感覺異常感覺異常12.4NA0.2NA0.001中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少28.812.33.71.00.001血小板減少血小板減少1.50.20.20.20.001貧血貧血0.70.10.30.00.09惡心惡心4.80.31.50.30.001腹瀉腹瀉8.32.55.11.50.001嘔吐嘔吐5.30.50.90.50.001口腔炎口腔炎2.70.02.00.20.41皮膚毒性皮膚毒性1.40.61.70.70.67脫發(fā)脫發(fā)NANANANANA變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)2.30.60.10.10.001靜脈血栓靜脈血栓1.00.21.70.10.29伴發(fā)熱伴發(fā)熱/感染粒細(xì)胞

23、減少感染粒細(xì)胞減少1.40.40.10.1 150000每年l 輔助化療減少病死率輔助化療減少病死率 n 每年減少的死亡病例數(shù) 1% 1500 2% 4500 3% 7500II期結(jié)腸癌輔助化療期結(jié)腸癌輔助化療:病例選擇病例選擇 l 不恰當(dāng)?shù)姆制诓磺‘?dāng)?shù)姆制趌 臨床及病理特征臨床及病理特征l 預(yù)后預(yù)后/預(yù)測指標(biāo)預(yù)測指標(biāo)(分子分子/酶的因素酶的因素)淋巴結(jié)數(shù)目與預(yù)后淋巴結(jié)數(shù)目與預(yù)后淋巴結(jié)數(shù)目與預(yù)后淋巴結(jié)數(shù)目與預(yù)后高危因素高危因素 T4 低分化腫瘤低分化腫瘤 (grade 3 or 4 lesions) 脈管浸潤脈管浸潤 腸梗阻腸梗阻 腸穿孔腸穿孔 切緣陽性或可疑切緣陽性或可疑高危因素與預(yù)后高危因

24、素與預(yù)后MOSAIC:stage II II臨床因素臨床因素:2008NCCN指南指南預(yù)后預(yù)后/預(yù)測因子預(yù)測因子預(yù)后指標(biāo)預(yù)后指標(biāo):18q LOHl 在一項(xiàng)在一項(xiàng)145例未接受輔助化療例未接受輔助化療期結(jié)直腸癌患者期結(jié)直腸癌患者的病理標(biāo)本研究中發(fā)現(xiàn)，的病理標(biāo)本研究中發(fā)現(xiàn)，18q LOH患者常發(fā)生淋患者常發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而染色體巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而染色體18q無雜合性缺失患者不發(fā)無雜合性缺失患者不發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，18q LOH患者患者5年總生存率為年總生存率為50，而，而18q無無LOH患者患者5年總生存率為年總生存率為69(P=0.005)。 預(yù)后指標(biāo)預(yù)后指

25、標(biāo):MSI Ribic等的一項(xiàng)等的一項(xiàng)II/ III期結(jié)腸癌的回顧性研究：期結(jié)腸癌的回顧性研究： MSI-H患者患者5年年OS和和DFS分別為分別為78.4%和和75.3%，而，而MSS或或MSI-L患者分別為患者分別為71.9%和和64.1%，差異顯著；，差異顯著； 腫瘤為微衛(wèi)星穩(wěn)定腫瘤為微衛(wèi)星穩(wěn)定MSS或低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定或低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-L)患患者輔助化療可提高者輔助化療可提高5年年OS (75.5%對對68.4%，P=0.02),高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定的病人高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定的病人,輔助化療無益輔助化療無益. Ribic CM,et al,N Engl J Med 2003,349:2

26、47-57基因多態(tài)性與復(fù)發(fā)基因多態(tài)性與復(fù)發(fā)BMC Cancer 2008,8:50基因多態(tài)性與復(fù)發(fā)基因多態(tài)性與復(fù)發(fā)BMC Cancer 2008,8:50錯配修復(fù)狀態(tài)與輔助化療療效錯配修復(fù)狀態(tài)與輔助化療療效A : Overall Survival of patients with mismatch repair (MMR) proficient tumors regarding treatment received B: Overall Survival of patients with MMR-deficient tumours regarding treatment received Eu

27、r J Cancer. 2009 Feb;45(3):365-73錯配修復(fù)狀態(tài)與輔助化療療效錯配修復(fù)狀態(tài)與輔助化療療效 C:Disease free survival of patients with mismatch repair (MMR) competent tumours according to the treatment D:Disease free survival of patients with MMR-deficient tumours according to the treatment Eur J Cancer. 2009 Feb;45(3):365-73Disease

28、 free survival 輔助化療策略輔助化療策略 小 結(jié)l II期患者單用外科手術(shù)期患者單用外科手術(shù)5年年OS為為75-80%。l 目前輔助性化療對目前輔助性化療對II期患者的受益有限。期患者的受益有限。l 高危高危IIII期（期（T3-T4T3-T4，N0N0，M0M0），應(yīng)該考慮輔助化療），應(yīng)該考慮輔助化療高危因素包括：、組織學(xué)分級差（高危因素包括：、組織學(xué)分級差（3 3級或級或4 4級）、腫級）、腫瘤周圍淋巴結(jié)侵犯，腸梗阻，瘤周圍淋巴結(jié)侵犯，腸梗阻，T3T3伴有局部穿孔或封閉、伴有局部穿孔或封閉、切緣不確定或陽性、淋巴結(jié)活檢數(shù)量少于切緣不確定或陽性、淋巴結(jié)活檢數(shù)量少于1212個個年

29、輕的年輕的患者也建議加用患者也建議加用輔助性化療。輔助性化療。l 無高危因素：如果可能建議參加臨床試驗(yàn)無高危因素：如果可能建議參加臨床試驗(yàn)l 盡量選擇簡單盡量選擇簡單,安全方案安全方案l 預(yù)后預(yù)后/預(yù)測指標(biāo)的實(shí)際價值尚有待進(jìn)一步證實(shí)預(yù)測指標(biāo)的實(shí)際價值尚有待進(jìn)一步證實(shí)今日話題今日話題l 輔助化療的有效性和安全性輔助化療的有效性和安全性l 局部化療是否有效局部化療是否有效l 輔助化療是否可使輔助化療是否可使II期結(jié)直腸癌患者獲益期結(jié)直腸癌患者獲益l 輔助化療的最佳治療周期輔助化療的最佳治療周期l 分子靶向治療在輔助化療中的應(yīng)用分子靶向治療在輔助化療中的應(yīng)用StudyTreatment armsDu

30、ration5-years DFS5-years OSIntergroup 0089 n=37595-Fu/LEV12 months55%64%5-Fu/LV(Mayo)6 months60%66%5-Fu/LV(Roswell)8 months58%66%5-Fu/LV/LEV6 months49%54%Intergroup 0089-46-51 N=8915-Fu/LEV6 months58%60%5-Fu/LEV12 months63%68%5-Fu/LEV/LV6 months63%70%5-Fu/LEV/LV12 months57%65%GERCOR 31 n=9055-Fu/LV(blous or continuous infusion)6 months68%81%5-Fu/LV(blous or continuous i