第12章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(lidongna)

1、第12章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) （signal transduction）兩位美國(guó)科學(xué)家因“G蛋白偶聯(lián)受體研究”獲得2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng) Robert J. Lefkowitz羅伯特萊夫科維茨 美國(guó)杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)教授、生物化學(xué)教授 (43)80(射線)Brian K. Kobilka布萊恩克比爾卡斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授、分子與細(xì)胞生理學(xué)教授(55)獲得了-腎上腺素受體圖像 2011“G蛋白偶聯(lián)受體”家族。大約一千個(gè)基因編碼這類受體，適用于光、味道、氣味、腎上腺素、組胺、多巴胺以及復(fù)合胺等。大約一半的藥物通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體起作用。 第一節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本內(nèi)容第二節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病第三

2、節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究動(dòng)態(tài)內(nèi) 容第一節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本內(nèi)容v（一）細(xì)胞間的信息傳遞的途徑相鄰細(xì)胞間直接接觸傳遞細(xì)胞分泌的信息物質(zhì)傳遞信息物質(zhì)：具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)稱為信息物質(zhì)。 (包括激素、神經(jīng)遞質(zhì)、藥物、光子等)（主要途徑）一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過(guò)程細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction）v細(xì)胞間的信息物質(zhì)是通過(guò)與受體結(jié)合,引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的一系列化學(xué)反應(yīng)以及蛋白間相互作用,直至細(xì)胞生理反應(yīng)所需基因表達(dá)、各種生物學(xué)效應(yīng)形成的過(guò)程。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本步驟二、信號(hào)分子（信息物質(zhì)）v信息物質(zhì)(一)細(xì)胞間信息物質(zhì)：（二）細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì):凡由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)。主要包

3、括：蛋白質(zhì)、肽類、氨基酸及其衍生物、類固醇激素、氣體分子NO、CO等。在細(xì)胞內(nèi)傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)。主要包括：無(wú)機(jī)離子、脂類衍生物、糖類衍生物、核苷酸等。細(xì)胞間信息物質(zhì)分類（特點(diǎn)、作用方式）v1、激素 （endocrine signal）v2、局部化學(xué)介質(zhì)(paracrine signal).v3、神經(jīng)遞質(zhì)(synaptic signal)1、激素 由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞釋放,又稱內(nèi)分泌信號(hào)（endocrine signal）,特點(diǎn)：通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞與受體結(jié)合，作用時(shí)間長(zhǎng)。如：胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等。2、局部化學(xué)介質(zhì) 由體內(nèi)某些細(xì)胞分泌的化學(xué)物質(zhì),特點(diǎn)是不進(jìn)入血循環(huán)而通過(guò)擴(kuò)散

4、作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞,又稱旁分泌信號(hào)(paracrine signal).如:生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)抑素、一氧化氮、癌蛋白等。3、神經(jīng)遞質(zhì)(synaptic signal)v由神經(jīng)元突觸前膜釋放，與突觸后膜受體結(jié)合后實(shí)現(xiàn)化學(xué)信號(hào)的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)。v特點(diǎn)：由神經(jīng)元細(xì)胞分泌，作用時(shí)間較短。v如：乙酰膽堿、去甲腎上腺素等。v第一信使（first messengers)v細(xì)胞外信號(hào)稱為第一信使，包括細(xì)胞間信息物質(zhì)、藥物、毒物等。又稱為配體。v第二信使 (secondary messengers)v將這類在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子化合物稱為第二信使。v（如：Ca2+；DAG； Cer； IP3；cAMP；cGMP等）v

5、第三信使 (third messengers)v是一類可特異結(jié)合靶基因、調(diào)解基因轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)，又稱為DNA 結(jié)合蛋白。這類蛋白由第二信使激活，在胞漿內(nèi)合成后進(jìn)入細(xì)胞核，發(fā)揮其信使作用。v信息物質(zhì)信號(hào)分子共同特點(diǎn)v特異性：v只能與特定的受體結(jié)合；v 高效性：v幾個(gè)信號(hào)分子即可發(fā)生明顯的生物學(xué)效 應(yīng)，該特性有賴于其酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)方式導(dǎo)致的細(xì)胞的信號(hào)逐級(jí)放大系統(tǒng)；v 可被滅活：v完成信息傳遞后可被降解或修飾而失去活性，保證信息傳遞的完整性以及使細(xì)胞免于疲勞。v受 體 (receptor) (19世紀(jì)末J.N.Langley,20世紀(jì)80年代)v是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識(shí)別并結(jié)合生物信息分子,引起生物學(xué)

6、效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)。v配體（ligand）v能與受體特異性結(jié)合的生物活性分子則稱為配體。v（即第一信使如：細(xì)胞間信息分子；某些藥物；毒物等）v受體與配體結(jié)合即發(fā)生分子構(gòu)象改變，引起細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)v不同的配體作用于不同的受體而產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。同一類型的受體在不同的組織部位時(shí)，其結(jié)合配體的能力也不完全相同。二、受 體 (receptor)受體的分類（位置）v（一）膜受體v存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，稱為膜受體。絕大多數(shù)是糖蛋白，少數(shù)是糖脂v配體（生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、黏附分子等）v根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號(hào)的方式分為三類v1. 環(huán)狀受體 2. 七次跨膜螺旋受體 3. 單次跨膜螺旋受體v（二

7、）細(xì)胞內(nèi)受體v根據(jù)在細(xì)胞中的分布情況，胞內(nèi)受體又可分為胞質(zhì)受體和核受體 ，多為DNA結(jié)合蛋白。v多是反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)的配體結(jié)合后，可與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。v配體（類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等）1、環(huán)狀受體(配體閘門通道) 功能：主要在神經(jīng)沖動(dòng)傳遞中起作用。神經(jīng)遞質(zhì)與該類受體結(jié)合,使離子通道打開或關(guān)閉。在實(shí)現(xiàn)離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的同時(shí)實(shí)現(xiàn)了化學(xué)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。 又稱配體依賴型離子通道（ligand-gated ion channel）是一類自身為離子通道的受體，主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮細(xì)胞，信號(hào)分子為神經(jīng)遞質(zhì)：如N-乙酰膽堿受體等。這類受體常由5個(gè)亞單位組成2、七次跨膜受體

8、（seven-helix receptor）特點(diǎn)：七次跨膜受體與相應(yīng)的配體結(jié)合后，觸發(fā)受體蛋白的構(gòu)象改變，后者再進(jìn)一步調(diào)節(jié)G蛋白的活性，激活A(yù)C(或磷脂酶C)，使細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使。故這類受體也稱為G蛋白耦聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR）。激素與受體結(jié)合細(xì)胞膜上的酶活化（AC 等）胞質(zhì)內(nèi)第二信使?jié)舛仍黾哟龠M(jìn)蛋白激酶活性，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)（細(xì)胞代謝、基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控）結(jié)構(gòu):含1條肽鏈的糖蛋白,N端在細(xì)胞膜外側(cè),C端在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè),中段是7個(gè)跨膜螺旋結(jié)構(gòu)，受體的第3個(gè)環(huán)可與G蛋白耦聯(lián) 。信息傳遞步驟：受體蛋白的構(gòu)象改變調(diào)節(jié)G蛋白的活性一條肽鏈糖蛋白vG蛋白偶聯(lián)受體

9、(G-protein coupled receptors, GPCR ）作為人類基因組編碼的最大類別膜蛋白超家族，有800多個(gè)家族成員，與人體生理代謝幾乎各個(gè)方面都密切關(guān)聯(lián)。它們的構(gòu)象高度靈活，調(diào)控非常復(fù)雜，天然豐度很低。v配體：腎上腺素、異高血糖素等激素、嗅覺(jué)、視覺(jué)、味覺(jué)等3、單次跨膜螺旋受體v分類（受體結(jié)構(gòu)的差別）：v（1）酪氨酸蛋白激酶受體v（2）非催化型單個(gè)跨膜受體/細(xì)胞因子受體v（3）蛋白絲氨酸和蘇氨酸激酶受體 v（4）鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體v結(jié)構(gòu)：是由1條多肽鏈構(gòu)成的跨膜糖蛋白，N端位于質(zhì)膜外，是配體的結(jié)合部位，C端位于胞質(zhì)內(nèi)，本身具有激酶功能區(qū)域可與蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性。（

10、1）酪氨酸蛋白激酶受體（TPK receptor ）v結(jié)構(gòu)：是由1條多肽鏈構(gòu)成的跨膜糖蛋白vN端位于質(zhì)膜外，是配體的結(jié)合部位，v跨膜區(qū)域v近膜結(jié)構(gòu)域v酪氨酸蛋白激酶結(jié)構(gòu)域vC端位于胞質(zhì)內(nèi) 使底物磷酸化，與細(xì)胞的增殖、分化、癌變有關(guān)。配體受體結(jié)合受體蛋白質(zhì)構(gòu)象改變（存在自身磷酸化位點(diǎn)，調(diào)節(jié)酪氨酸激酶活性）配體:胰島素(insulin)表皮生長(zhǎng)因子(EGF)血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)功能：功能：（二）細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)構(gòu)特征v胞內(nèi)受體通常為由4001000個(gè)氨基酸組成的單體蛋白，包括四個(gè)區(qū)域：v高度可變區(qū)：位于N末端的氨基

11、酸序列高度可變，長(zhǎng)度不一，具有轉(zhuǎn)錄激活功能。vDNA結(jié)合區(qū)：其DNA結(jié)合區(qū)域由6668個(gè)氨基酸殘基組成，富含半胱氨酸殘基，具兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，由此可與DNA結(jié)合。v鉸鏈區(qū)：為一短序列，可能有與轉(zhuǎn)錄因子相互作用和觸發(fā)受體向核內(nèi)移動(dòng)的功能。v激素結(jié)合區(qū)：位于C末端，由200250個(gè)氨基酸殘基組成，是配體結(jié)合的區(qū)域，這一區(qū)域?qū)τ谑荏w二聚化及轉(zhuǎn)錄激活也有重要作用。圖胞內(nèi)受體（三）受體的作用特點(diǎn)v（1）高度專一性 （可誘導(dǎo)改變分子構(gòu)象以相互適應(yīng)的動(dòng)態(tài)的鎖與鑰的關(guān)系）v（2）高度親和力（體內(nèi)信息物質(zhì)濃度 10-8 mol/L）v（3）可飽和性 （受體數(shù)配體數(shù)）v（4）可逆性 （配-受體以非共價(jià)鍵結(jié)合）v（5）

12、特定的作用模式 （分布的組織特異性）四、G蛋白（G protein） vG蛋白（1971 M.Rodbel 分離純化 諾貝爾獎(jiǎng)）v是一類位于細(xì)胞膜和胞質(zhì)內(nèi)由三個(gè)不同亞基組成的GTP結(jié)合蛋白 。它能特異的將受體和效應(yīng)酶耦聯(lián)。v1、共同特征：v可以和GTP或GDP相結(jié)合，有GTP酶活性。v由、三個(gè)亞基組成。vG蛋白有2種構(gòu)象v本身的構(gòu)象改變可激活效應(yīng)蛋白，實(shí)現(xiàn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。離子通道、腺苷酸環(huán)化酶（AC）、磷脂酶C、磷酸二酯酶、磷脂酶A等三聚體與GDP結(jié)合（無(wú)活性）亞基與GTP結(jié)合， 二聚體脫落（活性）2、G蛋白分類v表12-1 信息傳遞過(guò)程中的G蛋白G蛋白的分類亞基功能GSS激活A(yù)CGii抑制ACGP

13、P激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶CGOO大腦中主要的G蛋白，可調(diào)節(jié)離子通道GTT激活視覺(jué)小G蛋白：是一類分子量小于20-30kD,具有GTP酶活性，在多種細(xì)胞反應(yīng)中具有開關(guān)作用。常見(jiàn)類型五、第二信使 細(xì)胞內(nèi)存在的參與信息傳遞的信號(hào)的分子稱為第二信使（second messenger）。 它們通常是一些小分子，有些是無(wú)機(jī)離子（如Ca2+）；有些是核苷酸類（如cAMP、cGMP）；有些則是氣體分子（如NO）；糖、脂類衍生物（如IP3; DAG; LPA、AA）。IP3:三磷酸肌醇； DAG：二酰甘油; LPA：溶血磷脂酸、AA：花生四烯酸v（一）cAMP-蛋白激酶A途徑v（二）Ca2+ -依賴性蛋白激

14、酶途徑 v（三）cGMP蛋白激酶途徑v（四）酪氨酸蛋白激酶途徑v（五）Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑v（六）核因子B途徑v（七）TGF-途徑v（八）胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞v（九）細(xì)胞主要信息轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與網(wǎng)絡(luò)七、主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)受體配體v1、作用與主要特征v是激素調(diào)控細(xì)胞代謝或基因表達(dá)的主要途徑，以cAMP濃度升高而激活蛋白激酶A為主要特征。v2、介導(dǎo)信號(hào)v（腎上腺素、胰高血糖素、多巴胺、組胺、促腎上腺素、促黑激素、促甲狀腺激素、及一些理化信號(hào)如嗅覺(jué)、視覺(jué)、味覺(jué)等）v3、cAMP的合成與分解v4、cAMP的作用機(jī)制v5、PKA的結(jié)構(gòu)與作用v6、cAMP-蛋白激酶A途徑基本過(guò)程（一）cAMP-蛋

15、白激酶A途徑通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶A（PKA）實(shí)現(xiàn)的。3、cAMP(環(huán)化腺苷酸)的合成與分解腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶（PDE）5/ - AMPATP失活靶點(diǎn) cAMP配體配體5、PKA的結(jié)構(gòu)與作用CCRR（無(wú)活性）cAMPCCRR（PKA活性）是(C2R2)四聚體組成的別構(gòu)酶。v（1）PKA的結(jié)構(gòu)：蛋白激酶A（ protein kinase,PKA）:又稱cAMP依賴性蛋白激酶，屬絲氨酸蛋白激酶類。蛋白激酶可使底物蛋白磷酸化。C：催化亞基 R：調(diào)節(jié)亞基v（2）PKA的作用：v催化底物靶蛋白特定的絲/蘇氨酸磷酸化，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝及基因表達(dá)。v對(duì)底物蛋白的磷酸化作用v對(duì)細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)作用v在不同的組織

16、中PKA的底物不同，所以cAMP通過(guò)活化或抑制不同的酶系統(tǒng)，使細(xì)胞對(duì)外界不同的信號(hào)產(chǎn)生不同的效應(yīng)，可調(diào)節(jié)多種代謝途徑。vPKA對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用表12-2PKA對(duì)底物蛋白的磷酸化作用底物蛋白磷酸化的后果生理意義核中酸性蛋白質(zhì)加速轉(zhuǎn)錄促進(jìn)蛋白質(zhì)合成核糖體蛋白加速翻譯促進(jìn)蛋白質(zhì)合成細(xì)胞膜蛋白膜蛋白構(gòu)象及功能改變改變膜對(duì)水及離子的通透性微管蛋白構(gòu)象及功能改變影響細(xì)胞分泌心肌肌原蛋白易與Ca2+結(jié)合加速心肌收縮心肌肌質(zhì)網(wǎng)膜蛋白加速Ca2+攝入肌質(zhì)網(wǎng)加速肌纖維舒張腎上腺素受體蛋白影響受體功能脫敏化及下調(diào)圖12-5腎上腺素對(duì)糖原代謝的影響示意圖核轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合蛋白(CREB)(cAMP response

17、element-binding protein)CREB它可以被PKA磷酸化PKA對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用ATP核轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合蛋白(CREB)(cAMP response element-binding protein)CREB它可以被PKA磷酸化CER(cAMP response element)cAMP反應(yīng)元件：是基因調(diào)控區(qū)的一段共同的DNA序列：TGACGTCA 磷酸化的CREB可與CER結(jié)合，激活受CER調(diào)控的基因轉(zhuǎn)錄。CER6、 cAMP-蛋白激酶A介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑基本過(guò)程(轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制)信息物質(zhì)+受體復(fù)合物激活G蛋白激活激活A(yù)C調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄第一信使腎上腺素、異高血腎上腺素、

18、異高血糖素等激素、嗅覺(jué)、糖素等激素、嗅覺(jué)、視覺(jué)、味覺(jué)等視覺(jué)、味覺(jué)等v是激素調(diào)控細(xì)胞代謝或基因表達(dá)的主要途徑，以胞內(nèi)cAMP濃度升高而激活蛋白激酶A為主要特征。ATP激活PKA使底物蛋白磷酸化cAMP（二）Ca2+ -依賴性蛋白激酶途徑v1、作用與主要特征v此途徑是指細(xì)胞外信息分子與特異性受體結(jié)合后，通過(guò)直接或間接方式改變靶細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，進(jìn)而表現(xiàn)其生物學(xué)效應(yīng)（如肌肉收縮、腺體分泌、糖原合成或分解、離子轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞生長(zhǎng)等方面產(chǎn)生重要作用）。v2、介導(dǎo)信號(hào)分子v促性腺激素釋放激素、促甲狀腺激素釋放激素、縮宮素、抗利尿激素、血管生成素、血管緊張素、胃泌素釋放肽、血小板衍生生長(zhǎng)因子、谷氨酸等。v3、

19、Ca2+在信息傳遞中濃度的變化及作用v4、IP3和DAG的生成及功能（Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴途徑、Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑）v5、PKC（蛋白激酶C）的生理功能3、Ca2+在信息傳遞中濃度的變化及作用v正常情況下，細(xì)胞質(zhì)Ca2+濃度 細(xì)胞外液Ca2+濃度，相差500010000倍，該途徑通過(guò)瞬時(shí)提高Ca2+濃度,起到細(xì)胞外內(nèi)信息傳遞的作用。v Ca2+第二信使。PIP2 IP3 + DAG PLCPIP2：磷脂酰肌醇4，5二磷酸IP3：三磷酸肌醇DAG：二酰甘油PLC：磷脂酶C（細(xì)胞膜質(zhì)面）（細(xì)胞膜內(nèi)層膜上）Ca 2+結(jié)合游離結(jié)合游離PKC激活PKCDAG使底物蛋白磷酸化調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄I

20、P3G激活G蛋白激活磷脂酶C(PLC) PIP2 IP3 + DAG 促進(jìn)胞質(zhì)Ca2+與與CaM形成復(fù)合物形成復(fù)合物激活Ca2+-CaM激酶使底物蛋白磷酸化調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)C代謝代謝4、IP3和DAG的生成及功能（Ca 2+-鈣調(diào)蛋白依賴途徑信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制、Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制）鈣調(diào)蛋CaM:由148aa組成的單鏈蛋白質(zhì)，上有4個(gè)Ca2+結(jié)合位點(diǎn)。PKC(蛋白激酶蛋白激酶C):屬蘇氨酸/絲氨酸蛋白激酶,在胞液中可被Ca2+和DAG激活。信息物質(zhì)+受體復(fù)合物信息物質(zhì)+膜受體PLCCa2+Ca 2+-鈣調(diào)蛋白依賴途徑信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制(三磷酸肌醇IP3信號(hào)通路傳導(dǎo)機(jī)制)信息物質(zhì)+膜受體信息

21、物質(zhì)+受體復(fù)合物激活G蛋白激活PLC PIP2促進(jìn)胞質(zhì)Ca2+與與CaM形成復(fù)合物形成復(fù)合物激活Ca2+-CaM激酶使底物蛋白或酶磷酸化調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)C代謝代謝IP3DAG+IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌質(zhì)網(wǎng)上的受體結(jié)合，受體的門控Ca2+通道開放，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的Ca2+釋放，細(xì)胞液中Ca2+濃度瞬時(shí)增高。IP3促進(jìn)胞液Ca2+瞬時(shí)增高機(jī)制？Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制(DAG信號(hào)通路傳導(dǎo)機(jī)制)激活PKC使底物蛋白磷酸化調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄信息物質(zhì)+膜受體信息物質(zhì)+受體復(fù)合物激活G蛋白激活PLCIP3 PIP2 DAG+促進(jìn)胞質(zhì)Ca2+Ca 2+與PKC結(jié)合5、PKC（蛋白激酶C）的生理功能v（

22、1）對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用：v活化的PKC可引起一系列靶蛋白的絲/蘇氨酸磷酸化。包括膜受體、膜蛋白和多種酶等。（如：糖原合成酶、肌鈣蛋白、微管結(jié)合蛋白、Na+ -K+-ATP酶及丙酮酸激酶、脫氫酶、羧化酶。）v（2）對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用：v磷酸化立早基因（immediate-early gene)的反式作用因子，加速其表達(dá)v磷酸化其所表達(dá)的蛋白，而促進(jìn)晚期表達(dá)基因的表達(dá)。（三）cGMP蛋白激酶途徑信息物質(zhì)+受體復(fù)合物激活GCGTPcGMP激活PKG使底物蛋白或酶類絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化生物學(xué)效應(yīng)：松弛血管平滑肌、增加鈉尿、降低血壓生物學(xué)效應(yīng)：松弛血管平滑肌、增加鈉尿、降低血壓信息物質(zhì)+特異受體GC

23、合成GTPcGMPGC鳥苷酸環(huán)化酶5 /-GMPcGMP-PDEs 分解分解PDEs 磷酸二酯酶1、特征：信息物質(zhì)心鈉素、鳥苷蛋白、NO、CO等通過(guò)cGMP激活蛋白激酶PKG途徑發(fā)揮作用。2、cGMP合成與分解3、基本過(guò)程（信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制）cGMP環(huán)鳥苷酸PKG：蛋白激酶G硝酸甘油治療心臟病的原理 （四）酪氨酸蛋白激酶途徑v1、特征：信號(hào)分子（配體）胰島素、多種生長(zhǎng)因子及原癌基因（kit、fins）通過(guò)TPK-Ras-MAPK途徑發(fā)揮作用。圖2-5-68 酪氨酸蛋白激酶途徑TPK:酪氨酸蛋白激酶Ras:原癌基因MAPK:有絲分裂原激活蛋白酶激酶CRB2：銜接蛋白，2、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制信息物質(zhì)+受體復(fù)

24、合物CRB2可與SOS結(jié)合，募集SOS到細(xì)胞膜SOS激活膜結(jié)合激活膜結(jié)合蛋白蛋白R(shí)as激活Raf 蛋白激活激活MAPKK激活激活MAPK激活轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄核 內(nèi)細(xì)胞質(zhì)使胞質(zhì)底物蛋白磷酸化調(diào)節(jié)代謝細(xì)胞外信息物質(zhì)+TPK活性受體TPK在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化中起重要作用。（八）胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞v1、特征：v配體：糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、雄激素、孕激素、甲狀腺激素、1，25-(OH)2-D3等信息分子參與胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞。v2基本過(guò)程：圖12-12類固醇激素類的信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑示意圖作為轉(zhuǎn)錄因子識(shí)別，結(jié)合于特異的DNA序列促進(jìn)特定基因轉(zhuǎn)錄信息物質(zhì)+胞內(nèi)受體信息物質(zhì)+核內(nèi)受體信息物質(zhì)受體復(fù)合物

25、信息物質(zhì)受體復(fù)合物胞外胞質(zhì)核內(nèi)進(jìn)入核內(nèi)（九）細(xì)胞主要信息轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與網(wǎng)絡(luò)v1、主要轉(zhuǎn)導(dǎo)通路v（1）cAMP-蛋白激酶A途徑v（2）Ca2+ -依賴性蛋白激酶途徑 v（3）cGMP蛋白激酶途徑v（4）酪氨酸蛋白激酶途徑v（5）Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑v（6）核因子B途徑v（7）TGF-途徑v（8）胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞v（9）細(xì)胞主要信息轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與網(wǎng)絡(luò)v2、眾多的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路組成一個(gè)動(dòng)態(tài)的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)v（相互銜接、級(jí)聯(lián)式放大、相互交叉、相互調(diào)控）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有其共同特點(diǎn)（一）蛋白質(zhì)的磷酸化和去磷酸化是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活的共同機(jī)制 蛋白質(zhì)的磷酸化和去磷酸化，是絕大多數(shù)信號(hào)分子可逆地激活的共同機(jī)制。 （二）信

26、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中的各個(gè)反應(yīng)相關(guān)銜接而形成級(jí)聯(lián)式反應(yīng) 細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的磷酸化和去磷酸化可以引起級(jí)聯(lián)（cascade）反應(yīng)，即催化某一步反應(yīng)的蛋白質(zhì)由上一步反應(yīng)的產(chǎn)物激活或抑制。（三）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑具有通用性與特異性 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的通用性，是指同一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可在細(xì)胞的多種功能效應(yīng)中發(fā)揮作用，如cAMP途徑不僅可介導(dǎo)胞外信號(hào)對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化產(chǎn)生效應(yīng)，也可在物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等方面起作用，使得信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑呈現(xiàn)出保守、經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)，這是生物進(jìn)化的結(jié)果。（四）胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可以相互交叉 由于參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子大多數(shù)都有復(fù)雜的異構(gòu)體和同工酶，它們對(duì)上游激活條件的要求各不相同，而對(duì)于其下游底物分子的

27、識(shí)別也有差別，使整個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間可相互交叉及影響，形成復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。事實(shí)上，每一種受體被活化后通常導(dǎo)致多種第二信使的生成；另一方面，不同種類的受體也可以刺激或抑制產(chǎn)生同一種第二信使，包括Ca2+、DAG 和IP3等。第二節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病v一、腫瘤與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常（配體、受體、信號(hào)通路改變）細(xì)胞產(chǎn)生和釋放轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子細(xì)胞脫離調(diào)控腫瘤佛波酯競(jìng)爭(zhēng)取代DAG（不降解）激活DAG-PKC途徑細(xì)胞持續(xù)增殖結(jié)腸癌：甲狀腺癌：持續(xù)結(jié)合活化型細(xì)胞持續(xù)增殖細(xì)胞持續(xù)增殖G蛋白基因突變G蛋白蛋白GTPRas基因突變G蛋白蛋白GTP持續(xù)結(jié)合活化型二、糖尿病與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)v胰島素受體屬于TPK （酪氨酸

28、蛋白激酶）家族，糖尿病的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙主要是指胰島素受體異常。主要有如下三種類型：（1）遺傳性胰島素受體異常（2）自身免疫性胰島素受體異常（血液存在抗胰島素受體的抗體）（3）繼發(fā)性胰島素受體異常受體數(shù)量減少受體與配體的親和力降低受體的TPK活性降低糖尿病胰島素抵抗、代償性高胰島素血癥。胰島素受體繼發(fā)性下調(diào)，最終使-細(xì)胞逐漸衰竭，血漿胰島素水平下降 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與霍亂v致病機(jī)制：使G蛋白持續(xù)激活，干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。v霍亂毒素選擇性催化Gs亞基的精氨酸201核糖化，此時(shí)Gs仍可與GTP結(jié)合，但GTP酶活性喪失，不能將GTP水解成GDP，從而使Gs處于不可逆性激活狀態(tài)，不斷刺激AC生成cAMP，

29、胞漿中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，導(dǎo)致小腸上皮細(xì)胞膜蛋白構(gòu)型改變，大量氯離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)入腸腔，引起嚴(yán)重的腹瀉和脫水。 GTPGDPGTP水水解解霍亂毒素臨床癥狀：霍亂是由霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病?；颊咂鸩〖斌E，劇烈腹瀉，常有嚴(yán)重脫水、電解質(zhì)紊亂和酸中毒，可因循環(huán)衰竭而死亡。催化催化GsAC 持續(xù)激活第三節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究動(dòng)態(tài)v一、炎性反應(yīng)與信號(hào)調(diào)節(jié)vNF-kBvp38 MAPKv觸發(fā)炎癥反應(yīng)的v主要通路v二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的適應(yīng)性v可通過(guò)多個(gè)層次、多途徑、逐級(jí)可控地表現(xiàn)，最終實(shí)現(xiàn)生物學(xué)效應(yīng)v三、蛋白激酶抑制劑的臨床應(yīng)用炎癥加劇炎癥加劇炎性細(xì)胞因子基因表達(dá)腫瘤22722

30、7個(gè)突變基因和個(gè)突變基因和9393個(gè)個(gè)DNADNA甲基化基因甲基化基因癌基因可分為兩群：正調(diào)節(jié)子促進(jìn)癌細(xì)胞增殖癌基因可分為兩群：正調(diào)節(jié)子促進(jìn)癌細(xì)胞增殖, , 負(fù)調(diào)節(jié)子控制細(xì)胞生長(zhǎng)負(fù)調(diào)節(jié)子控制細(xì)胞生長(zhǎng) 主要的突變基因是癌基因主要的突變基因是癌基因, ,位于信號(hào)中樞的癌基因的突變更易導(dǎo)致腫瘤位于信號(hào)中樞的癌基因的突變更易導(dǎo)致腫瘤Molecular Systems Biology ，2007S蛋白激酶抑制劑的臨床應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑（慢粒）表皮生長(zhǎng)因子抑制劑（肺癌）轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子抑制劑這些藥物包括針對(duì)酪氨酸激酶受體激酶胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的小分子化學(xué)抑制劑，或針對(duì)某種激酶受體配體或者受體本身的抗體，第一節(jié) 細(xì)胞

31、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本內(nèi)容第二節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病第三節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究動(dòng)態(tài)總 結(jié) v信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的構(gòu)成受體(receptor)配體（ligand）v受體的特征、分類v配體的特征細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過(guò)程(步驟)配體與受體結(jié)合啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)使靶細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)（1）cAMP-蛋白激酶A途徑（2）Ca2+ -依賴性蛋白激酶途徑 （3）cGMP蛋白激酶途徑（4）酪氨酸蛋白激酶途徑（5）Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（6）核因子B途徑（7）TGF-途徑（8）胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞v信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病的關(guān)系？英文單詞v1 1、 signal transductionsignal transductionv2 2、 protein protein kinasekinasev3 3、G proteinG proteinv4 4、G-protein coupled receptors, GPCR G-protein coupled receptors, GPCR v5 5、receptorreceptorv6 6、