第二十一章 離子通道概論及鈣通道阻滯藥

1、1第二十一章 離子通道概論及鈣通道阻滯藥 第三節(jié) 鈣通道阻滯藥 鈣通道阻滯藥 （calcium channel blockers） 是一類阻滯Ca2+從細胞外液經(jīng)電壓依賴性鈣通道流入細胞內(nèi)的藥物 又稱鈣拮抗藥（calcium antagonists） 2 1967年A.Fleckenstein發(fā)現(xiàn)維拉帕米在降低心肌收縮性時并不影響膜電位的變化和振幅，其作用與脫鈣的情況相同（興奮-收縮脫偶聯(lián)） ，認為其機制是阻滯或減少Ca2+向細胞的內(nèi)流，并首次提出鈣拮抗藥名稱。 鈣通道阻滯藥是發(fā)展迅速的一類藥物，包含許多化學結(jié)構(gòu)各異的化合物，已廣泛用于治療心律失常、高血壓及心絞痛等疾病。 3一、鈣通道阻滯藥的

2、分類 鈣通道阻滯藥品種繁多，為了便于臨床選用，世界衛(wèi)生組織（WHO）曾于1987年公布鈣拮抗藥的分類，先按藥對鈣通道的選擇性分為兩類；再按藥對心血管系的作用，將藥分為6類。4 鈣拮抗藥的分類 選擇性鈣通道阻滯藥 類：苯烷胺類，維拉帕米 類：二氫吡啶類，硝苯地平、尼莫地平等。 類：地爾硫卓 類，地爾硫卓非選擇性鈣通道阻滯藥 類：氟桂嗪類，氟桂嗪、桂利嗪等。 類：普尼拉明類，普尼拉明等。 類、其他類，哌克昔林等。5 1992年國際藥理學會聯(lián)合會(IUPHAR)按照電壓依賴性鈣通道的亞型(L、T、N、P、R、Q)分為三類 類 選擇性作用于 L型鈣通道的藥物 根據(jù)其化學結(jié)構(gòu)特點又分為4亞類la類 二氫

3、吡啶類:硝苯地平 尼莫地平 氨氯地平等lb類 地爾硫卓類:地爾硫卓lc類 苯烷胺類:維拉帕米ld類 粉防己堿6 類 選擇性地作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物l (1) 作用于T型通道:米貝地爾、苯妥英l（2）作用于N型鈣通道l(3) 作用于P型鈣通道:某些蜘蛛毒素 類 非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥 主要有雙苯烷胺類及普尼拉明、氟桂利嗪7 .按應用的時間先后分類，分為三代 （1）第一代 維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓 特點：療效穩(wěn)定 不良反應少 臨床應用廣泛 (2)第二代 非洛地平 尼莫地平 尼群地平等 特點 具有高度的血管選擇性 性質(zhì)穩(wěn)定 療效確切 (3)第三代 普尼地平 氨氯地平 芐普地平等 特點 具

4、有高度的血管選擇性 兼具半衰期長 作用持久8二、鈣通道阻滯藥的作用方式 藥物與離子通道的相互作用及親和性與通道所處的狀態(tài)和藥物的理化性質(zhì)關糸密切 鈣通道的類型 鈣通道是細胞膜中蛋白質(zhì)小孔，Ca2+及Ba2+能通透進入細胞內(nèi)，其他離子通透率甚低。當膜電位接近40mV時，鈣通道開放率明顯增加，單個鈣通道每秒鐘可通過3106個Ca2+ 9根據(jù)激活方式的不同，鈣通道主要分兩類 配體門控性（receptor-operated Ca2+ channels,ROCs ）鈣通道 電壓門控性（voltage dependent Ca2+ channels,VDCs）鈣通道 根據(jù)電導值、動力學特性等的不同，又分為

5、幾種亞型 現(xiàn)知有L、T、N、P、Q、R型。10 鈣通道的分子結(jié)構(gòu) 對鈣通道的分子結(jié)構(gòu)研究最多的是骨骼肌橫管中的L型通道，現(xiàn)知它由5個亞單位所組成，即 1（175kD） 2(143kD) (54kD) (30kD) (27kD) 其中，1與亞單位胞內(nèi)側(cè)有磷酸化部位，2亞單位胞外側(cè)有糖基化部位。各亞單位排列如圖。 111213 1亞單位是主要功能單位，它能單獨發(fā)揮鈣通道的作用。 幾種鈣拮抗藥硝苯地平、維拉帕米的受體（結(jié)合位點）也在1上。 維拉帕米等苯烷胺類作用于細胞膜內(nèi)側(cè)，作用于開放狀態(tài)的通道具有頻率依賴性或使用依賴性 硝苯地平等二氫吡啶類作用于細胞膜外側(cè) ，抑制失活狀態(tài)的通道。因而其使用依賴性較

6、弱，對心臟影響較小14三、鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應用藥理作用對心臟的作用 u負性肌力作用：l降低心肌收縮性，興奮-收縮脫偶聯(lián)。l舒張血管、降低血壓，反射性增高交感神經(jīng)活性，抵消部分負性肌力作用。 硝苯地平的這一作用明顯，表現(xiàn)為輕微的正性肌力作用。l收縮性減弱、血管舒張，心肌耗氧量減少。15u負性頻率和負性傳導作用：竇房結(jié)和房室結(jié)等慢反應細胞的0相除極和4相緩慢除極都是Ca2+內(nèi)流所引起的l鈣拮抗藥能減慢房室結(jié)的傳導速度，延長其有效不應期，可使折返激動消失l鈣拮抗藥對竇房結(jié)則能降低自律性，從而減慢心率l這種負性頻率作用在整體動物中也可被交感神經(jīng)活性的反射性增高所部分抵消l所以鈣拮抗藥治療竇

7、性心動過速的療效欠佳，硝苯地平更差 16u心肌缺血時的保護作用：l缺血時，心細胞的能量代謝出現(xiàn)障礙，漸趨耗竭，使心細胞各項功能衰退。由于鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動轉(zhuǎn)運加強，乃使細胞內(nèi)鈣積儲，形成“鈣超負荷”，最終引起細胞壞死。l鈣拮抗藥可減少細胞內(nèi)鈣量，避免細胞壞死，起到保護作用。u抗心肌肥厚作用17對平滑肌的作用 u血管平滑肌 鈣拮抗藥阻滯Ca2+的內(nèi)流，能明顯舒張血管特點為： 靜脈 動脈 冠狀血管 痙孿的冠狀血管l 能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，增加冠脈流量及側(cè)枝循環(huán)量l 腦血管也較敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒張腦血管作用較強，能增加腦血流量。l 也舒張外周血管，解其痙攣，可用于治療外周血管

8、痙攣性疾病如雷諾病。18 表 五種鈣拮抗藥心血管效應的比較 維拉帕米 硝苯地平 地爾硫卓 尼卡地平 尼莫地平負性肌力作用 4 1 * 2 0 1負性頻率作用 5 1 5 1 1負性傳導作用 5 0 4 0 0舒張血管作用 4 5 3 5 50-5指作用強度由弱到強的程度；*反射性增強心肌收縮力19u其他平滑肌的作用 l 鈣拮抗藥對支氣管平滑肌的松弛作用較為明顯。還能減少組胺的釋放和白三烯D4的合成，又有減少粘液分泌的作用。l 較大劑量也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。20抗動脈粥樣硬化作用u 鈣拮抗藥能防止實驗性動脈粥樣硬化的發(fā)生，這一作用與多種效應有關l減少細胞內(nèi)Ca2+的超負荷；l抑制血

9、管壁肥厚增殖，特別對血管平滑肌細胞的增殖。增加血管壁順應性。l抑制脂質(zhì)過氧化，保護內(nèi)皮細胞l抑制血小板聚集；l減少血管痙攣收縮或舒張血管；21對腎臟功能的影響u 該類藥物在舒張血管和降低血壓的同時，不引起水鈉潴留 u二氫吡啶類藥物同時能明顯增加腎血流u該類藥有排鈉利尿作用，而且這種作用與影響腎小管對電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運有關u鈣通道阻滯藥對腎臟的保護作用，在伴有腎功能障礙的高血壓病和心功不全的治療中都有重要意義22其他藥理作用u抑制血小板聚集：Ca2+促使血小板第一時相的可逆性聚集和第二時相的不可逆性聚集。因此鈣拮抗藥能抑制血小板聚集。u增加紅細胞變形能力，降低血液粘滯度u改善組織血流的作用 鈣拮抗藥通

10、過對血小板和紅細胞的影響而改善組織血流。23抑制內(nèi)分泌腺的作用：u 較大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能，如催產(chǎn)素、加壓素；促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素；胰島素及醛固酮的分泌。u 還能抑制交感神經(jīng)未梢對去甲腎上腺素的釋放，表現(xiàn)出微弱的非特異性抗交感作用。 24 藥物體內(nèi)過程鈣拮抗藥化學結(jié)構(gòu)各異，其體內(nèi)過程既有差異也有共性。三種重要藥物口服吸收都較完全，蛋白結(jié)合率高，代謝較多。 u硝苯地平生物利用度高，u維拉帕米利用度低，因其首關消除效應較強。u地爾硫卓 先脫乙?；捎谢钚缘拇x產(chǎn)物，后繼續(xù)代謝成失效物。三種重要鈣拮抗藥的藥代動力學參數(shù)列表于下25表 三種鈣拮抗藥的藥物代謝動力學

11、參數(shù) 維拉帕米 硝苯地平 地爾硫卓口服吸收率（%） 90 90 90生物利用度（%） 1020 6070 20起效時間（分） iv 1 舌下3 舌下3 口服（分） 30 20 30達峰效時間（分） iv 5 舌下20 口服（小時） 35 12 0.5治療血藥濃度（ng/ml）30300 25100 50200蛋白結(jié)合率（%） 90 90 85消除t1/2（小時） 8 5 5部位及產(chǎn)物 肝.有活性代謝物 肝.無效代謝物 肝.有活性代謝物首關消除效應（%） 85 2030 90分布溶積（L/公斤） 6.1 1.3 5.3排泄（%）消化道 15 10 60 腎 70 90 3026 臨床應用心血管系

12、統(tǒng)疾病u高血壓 三類鈣拮抗藥都可應用。l硝苯地平控制嚴重高血壓效果較好，用藥中并不伴發(fā)顯著的反射性心動過速，也不引起體位性低血壓。 長期應用后，全身外周阻力下降30%40%，肺循環(huán)阻力也下降。后一作用特別適合于并發(fā)心性哮喘的高血壓危象患者。27l維拉帕米和地爾硫卓治療輕、中度高血壓有效，可以單用，也可與其他抗高血壓藥合用。單用時可使40%45%原發(fā)性高血壓患者的血壓得到控制，對老年人療效較好。 二藥常能增加心、腦、腎血流量，改善其功能。 也適于治療并發(fā)外周動脈阻塞性疾病的高血壓。 靜脈注射可治療高血壓危象。28u心絞痛 鈣拮抗藥對各型心絞痛都有不同程度的療效l 變異型心絞痛：首選藥物，三種主要

13、藥物都能收到良好效果，三者療效基本相等。硝苯地平療效最好l 穩(wěn)定型（勞累型）心絞痛：維拉帕米的負性肌力、頻率作用較顯，地爾硫卓降低血壓、減慢心率較強，二藥都可應用。 硝苯地平降低后負荷較明顯，其反射性加快心率的作用可能誘發(fā)心絞痛，幸長期給藥時未見此不良反應。l 不穩(wěn)定型心絞痛：維拉帕米和地爾硫 療效較好，硝苯地平宜與-受體阻斷藥合用。29u心律失常 鈣拮抗藥治療室上性心動過速及后除極觸發(fā)活動所致的心律失常有良好效果。l 三類鈣拮抗藥減慢心率的作用程度有差異。 維拉帕米和地爾硫卓減慢心率作用較明顯（硝苯地平較差，甚至反射性加速心率，因此它不用于治療心律失常）30u肥厚性心肌病 肥厚性心肌病時，心

14、肌細胞內(nèi)Ca2+量超負荷，因此鈣拮抗藥治療有效。 能改進舒張功能。 維拉帕米療效較好，還能減輕左心室流出道狹窄。u充血性心力衰竭u動脈粥樣硬化31u腦血管疾病及其他l 尼莫地平、氟桂嗪等能較顯著舒張腦血管，增加腦血流量。治療短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成及腦栓塞等有效。l 治療或預防蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣有效，可減少神經(jīng)后遺癥及病死率。l 維拉帕米、氟桂嗪等還能有效地預防偏頭痛，長期用藥三個月以上也可用作治療，能減輕癥狀，減少發(fā)作頻率及發(fā)作時間。32l雷諾病時由寒冷及情緒激動引起的血管痙攣可被鈣拮抗藥所解除 常用尼莫地平、硝苯地平。l支氣管哮喘，食管賁門失弛緩癥，急性胃腸痙攣性腹痛，早產(chǎn)

15、，痛經(jīng)等也有效。3334 不良反應其不良反應與其鈣通道阻滯、血管擴張、心肌抑制等作用有關u一般不良反應：顏面潮紅、頭痛、眩暈、 惡心、便秘u嚴重不良反應：低血壓、心動過緩、 房室傳導阻滯、心功能抑制35四、常用鈣拮抗藥硝苯地平（nifedipine），又名心痛定。特點特點l對竇房結(jié)房室結(jié)及心收縮性的抑制作用較弱l血管的舒張作用明顯。給藥量略大反能加速房室傳導，是交感神經(jīng)活性反射性增高之故。l在整體中它對心肌也不降低收縮性，因此可與-受體阻斷藥合用。l舒張冠脈特別是已痙攣收縮的狹窄冠脈，故能增加缺血區(qū)流量，可治心絞痛。36l舒張外周小動脈，降低血壓，可治高血壓l硝苯地平還降低肺血管阻力及肺動脈壓

16、，可治肺動脈高壓癥。l主要用于高血壓和心絞痛.與其它抗高血壓藥、抗心絞痛藥合用,可使降壓及抗心絞痛作用增強.l不良反應發(fā)生率達20%，一般較輕，主要是低血壓。長期用藥約有5%患者出現(xiàn)頭痛。少數(shù)患者偶見心肌缺血癥狀加重，可能是嚴重冠脈阻塞、心率加快、血壓過低所致。37尼卡地平（nicardipine）舒張血管較硝苯地平強，對腦血管有一 定選擇作用。尼索地平（nisoldipine）舒張血管作用更強，對冠狀血管選擇性 較強，治療心絞痛及高血壓良效。尼莫地平（nimodipine）對腦血管有選擇作用，用于治療腦血管痙攣收縮及腦供血不足等疾病，也可防治偏頭痛。38尼群地平（nitrendipine）血

17、管舒張作用強大，用于治療高血壓 非洛地平（felodipine）對冠狀血管及外周血管作用明顯，持效較久，用于治療心絞痛及高血壓。39氨氯地平(amlodipine) 舒張冠脈及外周血管，用于治療中、輕度高血壓作用緩慢持久，降低血壓10%18%，無反射性心動過速。治療穩(wěn)定型心絞痛效果明顯。它的消除t1/2較久，達3545小時，日服一次即可。40拉西地平（lacidipine） 也為長效藥物，日服一次，因它有較好的對細胞膜的親和力及穿透性。作用逐漸開始，不引發(fā)心悸及頭痛，也不致反射性增高交感神經(jīng)活性。有抗動脈粥樣化的作用，還能減少自由基的形成。適于治療高血壓及冠心病心絞痛。41地爾硫卓（dilti

18、azem） 特點特點l對心的電生理作用和維拉帕米相似。能明顯抑制竇房結(jié)自律性而減慢心率。也減慢房室結(jié)傳導性，但抑制心肌收縮力不明顯,用于快速型心率失常有一定的優(yōu)越性l.擴張冠脈血管,改善心肌血供;減慢心率,減輕心臟負荷可使心肌耗氧量降低.用于各型心絞痛,在同類藥物中有一定的優(yōu)越性。42l適于治療陣發(fā)性室上性心動過速。l對血管的作用接近硝苯地平，可用于輕.中度高血壓。雷諾病及偏頭痛等。l不良反應較少，約2%5%患者可能出現(xiàn)，注射給藥可引起房室傳導阻滯及低血壓。其他副作用有皮疹、頭痛、面部潮紅等。l重度房室傳導阻滯.低血壓.孕婦禁用.禁與普萘洛爾合用。43維拉帕米（verapamil）又名異搏定（isoptin） 特點特點l抑制心臟作用較強，能降低竇房結(jié)起搏細胞自律性，減慢竇性頻率，人體用藥后竇性頻率減慢約10%l對房室結(jié)的傳導性也能抑制，主要對房室結(jié)的上部、中部有作用，對下部作用較差。l維拉帕米是治療陣發(fā)性室上性心動過速的首選藥物。l維拉帕米能舒張冠狀血管及外周血管，增加缺血心肌冠脈流量，增加側(cè)枝循環(huán)流量，也降低外周阻力，降低血壓。用于心絞痛44l首過代謝高,口服劑量比靜注劑量大