從新指南看強化他汀治療

1、從最新從最新 2013 ACC/AHA ASCVD血脂指南血脂指南看血脂管理的臨床實踐看血脂管理的臨床實踐 講者：講者： 單位：單位： 立足立足強化強化、謹記謹記優(yōu)化優(yōu)化、實行實行簡化簡化綜觀以往及最新指南，綜觀以往及最新指南，血脂管理的臨床實踐應(yīng)強調(diào)血脂管理的臨床實踐應(yīng)強調(diào)“三化原則三化原則”KOL流行病學研究表明流行病學研究表明血脂管理中血脂管理中膽固醇與膽固醇與心血管疾病關(guān)系最為密切心血管疾病關(guān)系最為密切每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)10年冠心病死亡率(死亡數(shù)/1000)0125100755025150血清膽固醇 (mg/dl)總膽固醇水平減少1%冠心病風險減少2%.Framingham 研

2、究 (n=5,209) 多重危險因素干預(yù)試驗(MRFIT) (n=361,662)204205-234235-264265-2942952002503000 1505040302010血清膽固醇 (mg/dl)總膽固醇水平升高1%冠心病風險增加2%Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-1215.9/早期他汀研究充分證明早期他汀研究充分證明 LDL-C是心血管疾病重要因素，是心血管疾病重要因素，他汀他汀可使其有效降低并帶來獲益可使其有效降低并帶來獲

3、益安慰劑安慰劑MI率率/100例受試者例受試者/5年年22.64Sn=4,444TC 6.8 mmol/lLIPID CAREn=9,014 n=4,159TC 5.6 mmol/l TC 5.4 mmol/lWOSCOPSn=6,595 TC 7.0 mmol/lAFCAPS /TexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/lWOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-13574S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389

4、TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622冠心病 +正常膽膽固醇水平無冠心病 +高膽膽固醇水平無冠心病 +一般膽固醇水平 +低HDL膽膽固醇水平冠心病 +高膽膽固醇水平19941998主要他汀類研究主要他汀類研究Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志. 2007;35(5):390-429Genest J, et al. Can J Cardiol 2009;25(10):567-579.Zeljko Reiner, et al. European

5、 Heart Journal .2011;32:17691818Perk J, et al. Eur Heart J. 2012 May 3. Epub ahead of print 高危高危/極高?；颊叩慕禈O高危患者的降LDL-C目標目標愈趨嚴格愈趨嚴格高危高危100mg/dl(最佳最佳70mg/dl)2004 美國美國NCEP ATP III2007 中國中國成人血脂異常成人血脂異常防治指南防治指南高危高危100mg/dl極高危極高危80mg/dl2009 加拿大加拿大血脂異常和心血脂異常和心血管疾病預(yù)防血管疾病預(yù)防指南指南高危高危2 mmol/L(77mg/dl) 或或50%高危高危2.

6、5mmol/L(100mg/dl)極高危極高危21歲歲)心臟健康生活習慣是ASCVD預(yù)防的基礎(chǔ)。對于那些沒有接受降脂藥物治療、不伴臨床ASCVD或糖尿病且LDL-C 70-189mg/dL的40-75歲患者，每4-6年重新估算10年ASCVD風險新指南明確強化他汀治療的新指南明確強化他汀治療的4類類ASCVD獲益人群獲益人群臨床臨床ASCVDLDL-C190mg/dL糖尿病糖尿病1或或2型型40-75歲歲估算估算10年年ASCVD風險風險7.5%且年齡且年齡40-75歲歲是是 75歲高強度高強度他汀他汀75歲或不適合高強度他汀中強度中強度他汀他汀是是高強度高強度他汀他汀是是中中高強度高強度他汀

7、他汀是是中強度中強度他汀他汀10年ASCVD風險7.5%高強度高強度他汀他汀否否根據(jù)匯總隊列公式根據(jù)匯總隊列公式估算估算10年年ASCVD風險風險否否他汀預(yù)防他汀預(yù)防ASCVD獲益尚不確定獲益尚不確定30%-50%50%高強度高強度他汀他汀中強度中強度他汀他汀LDL-C降幅降幅u 進一步強調(diào)以往指南中強效降低進一步強調(diào)以往指南中強效降低LDL-C 50%的治療目標；的治療目標；u 由于無相關(guān)由于無相關(guān)RCT明確對明確對LDLC目標進行評估，故未推薦確切目標進行評估，故未推薦確切LDL-C目標值；目標值；u 而提示無臨床癥狀但而提示無臨床癥狀但LDL-C 70mg/dL (1.8 mmol/L)

8、的的40-75歲患者，歲患者， 需定期估算需定期估算ASCVD風險。風險。2013年年7月月 IAS意見書：血脂異常管理的全球推薦意見書：血脂異常管理的全球推薦建議的證據(jù)基礎(chǔ)：建議的證據(jù)基礎(chǔ)： 流行病學研究流行病學研究 遺傳學研究遺傳學研究 臨床試驗臨床試驗(RCT)病理學研究藥理學研究代謝研究較小規(guī)模臨床試驗臨床試驗的薈萃分析動物實驗/基礎(chǔ)研究2013 IAS Position Paper: Global Recommendations for the Management of Dyslipidemia。0LDL-C (mg/dL)冠心病事件 (%)y=.0599x 3.3952R2=.9

9、305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-PAT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰劑; PR=普伐他汀LDL-C (mg/dL)507090110 130150 170 190 210冠心病事件 (%)y=0.1629x 4.6776R2=0.9029P 0.05ILLUMINATE：Torcetrapib （托徹譜）納入人群既往有阻塞性血管病史病例數(shù)15067血脂譜（12個月）LDL-C 25%HDL-C 72%主要終點因增

10、加主要CV事件和總死亡而提前終止試驗不良反應(yīng)增高血壓Dal-OUTCOMES：Dalcertapib（達塞曲匹）納入人群ACS病史病例數(shù)15871血脂譜（31個月）HDL-C 72%主要終點CV復(fù)合終點較安慰劑組無差異(8.0% vs 8.3%, P = 0.52） Barter PJ, et al. N Engl Med. 2007 Nov 22;357(21):2109-22. Schwartz GG, et al. N Engl J Med. 2012 Nov 29;367(22):2089-99.目前目前CETP抑制劑的研究也均以失敗告終抑制劑的研究也均以失敗告終無獲益無獲益HPS2-

11、ThriveNiacin + DP1 AnatagonistAIM-High TrialNiacinILLUMINATETorcetrapibDal-OUTCOMESDalcertapibBad years for HDLhttps:/ 有效期2014年3月非他汀治療獲益尚不明確，且有潛在不良反應(yīng)非他汀治療獲益尚不明確，且有潛在不良反應(yīng)潛在不良反應(yīng)潛在不良反應(yīng)0LDL-C (mg/dL)冠心病事件 (%)y=.0599x 3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT5

12、57595115135155175195CARDS-PAT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰劑; PR=普伐他汀LDL-C (mg/dL)507090110 130150 170 190 210冠心病事件 (%)y=0.1629x 4.6776R2=0.9029P.0001304S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVE IT-PRPROVE IT-ATALLIANCE-ATALLIANCE-UCTNT 80mgAT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰劑; PR=普伐他汀510152025300一級預(yù)防二級預(yù)防他汀獲益已被

13、反復(fù)證實，他汀獲益已被反復(fù)證實，故新指南只對他汀治療做明確推薦故新指南只對他汀治療做明確推薦LDL-C目標降幅目標降幅50%或降至或降至1.8mmol/L以下，以下，如何達到？如何達到？選藥物：選藥物： 非他汀非他汀 vs 他汀他汀 選劑量：選劑量： 證據(jù)證據(jù) & 安全性安全性 如何幫助我的患如何幫助我的患者達到目標？者達到目標？基于基于RCT證據(jù)證據(jù)新指南對不同新指南對不同LDL-C降幅做他汀種類降幅做他汀種類/劑量的明確推薦劑量的明確推薦高強度他汀治療中強度他汀治療低強度他汀治療每日劑量平均約降低LDL-C 50%每日劑量平均約降低LDL-C 30%50%每日劑量平均約降低LDL-

14、C 30%阿托伐他汀 (40)-80 mg瑞舒伐他汀 20(40) mg阿托伐他汀 10 (20) mg瑞舒伐他汀 (5) -10mg辛伐他汀 2040 mg 普伐他汀 40 (80) mg洛伐他汀 40 mg氟伐他汀 XL 80 mg氟伐他汀 40 mg bid匹伐他汀 24 mg辛伐他汀 10 mg普伐他汀 1020 mg洛伐他汀 20 mg氟伐他汀 20-40 mg匹伐他汀 1 mg黑體加粗他汀或劑量是基于本指南入選黑體加粗他汀或劑量是基于本指南入選RCTs評估的。這些評估的。這些RCTs均顯示出主要心血管事件的減少。均顯示出主要心血管事件的減少。斜體他汀或劑量是通過美國斜體他汀或劑量是

15、通過美國FDA批準，但并未在入選評估的批準，但并未在入選評估的RCTs中驗證。中驗證。僅來自一項僅來自一項RCT的證據(jù)：的證據(jù)：IDEAL研究中若無法耐受阿托伐他汀研究中若無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則遞減劑量劑量則遞減劑量 盡管盡管RCTs評估的是辛伐他汀評估的是辛伐他汀80mg劑量，但是因肌病劑量，但是因肌病(橫紋肌溶解癥橫紋肌溶解癥)風險增加風險增加FDA并不推薦辛伐他汀初始并不推薦辛伐他汀初始80mg或遞增至或遞增至80mg劑量劑量有充分證據(jù)的有充分證據(jù)的高強度他汀僅有高強度他汀僅有 瑞瑞舒伐他汀舒伐他汀 20mg 阿阿托伐他汀托伐他汀 80mg阿托伐他 vs. 辛伐他汀復(fù)合次要終點

16、HR (95%CI)P值主要心血管事件0.87 (0.78-0.98)0.02任一CHD事件#0.84(0.76-0.91)0.001任一心血管事件0.84(0.78-0.91)0.001復(fù)合次要終點復(fù)合次要終點研究研究未對阿托伐他汀未對阿托伐他汀40mg劑量作單獨分析劑量作單獨分析，研究結(jié)果均為全組患者的結(jié)果研究結(jié)果均為全組患者的結(jié)果指南劑量推薦中明確指出：阿托指南劑量推薦中明確指出：阿托伐他汀伐他汀40mg數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)僅僅基于基于該試驗該試驗不能耐受不能耐受80mg而而減為減為40mg的的13%患者得到的該患者得到的該次要終點次要終點。Pedersen TR, et al. JAMA 2005

17、;294:2437-45.多中心前瞻性隨機開放性研究（8,888例既往急性MI患者）*定義為冠心病死亡，非致死性急性MI住院治療或心臟驟停復(fù)蘇任一主要事件加卒中；#任一主要事件，任一冠脈重建術(shù)或不穩(wěn)定性心絞痛住院治療；前者中任一事件加因初始診斷充血性心衰和外周動脈疾病住院治療048121612345辛伐他辛伐他汀汀(n=4,449)阿托伐他阿托伐他汀汀(n=4,439)HR 0.89 (0.78-1.01), P=0.07主要終點：主要冠脈事件主要終點：主要冠脈事件累累積積風風險險,%自隨機入組起時間自隨機入組起時間(年年)中位隨訪在4.8年無法無法耐受阿托伐他汀耐受阿托伐他汀80mg劑量則減

18、量至劑量則減量至40mg/d- 24周時周時250例例(6%)- 研究結(jié)束時研究結(jié)束時587例例(13%)IDEAL研究研究未提供直接阿托伐未提供直接阿托伐40mg數(shù)據(jù)，且暴露阿托伐數(shù)據(jù)，且暴露阿托伐80mg安全問題安全問題心臟保護研究心臟保護研究(HPS)表明表明辛伐他汀辛伐他汀40mg帶來顯著血管事件獲益帶來顯著血管事件獲益根據(jù)基線根據(jù)基線LDL-CLDL-C的主要血管事件的主要血管事件SIMVASTATIN 安慰劑(10269) (10267)比值比 & 95% CISTATIN 更好 安慰劑更好入組時血脂水平LDL -C (mg/dl)282 (16.4%)668 (18.9%

19、)358 (21.0%)871 (24.7%) 100 100 1301083 (21.6%) 1356 (26.9%) 1302033 (19.8%) 2585 (25.2%)ALL PATIENTS1.01.21.4Clin. Cardiol. Vol. 27 (Suppl. III) June 2004TNT研究表明研究表明阿托伐他汀阿托伐他汀80mg將將LDL-C降得更低，進一步降低事件降得更低，進一步降低事件主要心血管事件累積發(fā)生率相對危險降低22*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗，心臟驟停復(fù)蘇， 致死或非致死性腦卒中時間(年)LaRosa JC

20、, et al. N Engl J Med. 2005,352阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mg LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)HR=0.78(95%CI 0.69,0.89)P0.001012345600.020.040.060.04JUPITER研究表明研究表明瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg顯著降低心血管風險達顯著降低心血管風險達44%*以Altman和Anderson的方法為基礎(chǔ)外推的數(shù)據(jù)Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207可定40m

21、g未在中國上市瑞舒伐他汀目前在中國尚未獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥CV-1103-CR-0063 0123456789012345年年安慰劑安慰劑n=8901瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20 mg/dn=8901出現(xiàn)主要終點患者的百分比出現(xiàn)主要終點患者的百分比%風險率：風險率：0.56 (95%CI:0.46-0.69)P0.000012年的年的NNT = 955年的年的NNT* = 25JUPITER研究研究既往無既往無CAD病史病史 (n=17802) 男性男性 50 歲歲; 女性女性 60 歲歲LDL-C 130 mg/dLhsCRP 2.0 mg/L新指南明確指出，并非所有他汀劑量均有充分證據(jù)新

22、指南明確指出，并非所有他汀劑量均有充分證據(jù)劑量瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀5 mg-10 mgAURORA1CARDS3, ASCOTLLA420 mgJUPITER2-IDEAL5,SEARCH1040 mg-HPS1180 mg-IDEAL5,SPARCL6, PROVEIT7, TNT8 , MIRCL9FDA不推薦不推薦1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lance

23、t 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:243745. 6. N Engl J Med 2006;355:549-59.7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:142535.9. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8. 10. SEA

24、RCH Study Collaborative Group, Am Heart J. 2007;154(5):815-23, 823.e1-6. 11. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002 ;360(9326):7-22.u 上述他汀中只有瑞舒伐上述他汀中只有瑞舒伐10/20mg, 阿托伐阿托伐10/80mg,辛伐辛伐20/40mg有充分證據(jù)；有充分證據(jù)；u 由于由于“他汀他汀6原則原則”，為驗證終點差別，故臨床試驗只選用最大劑量阿托伐；，為驗證終點差別，故臨床試驗只選用最大劑量阿托伐；u 無任何數(shù)據(jù)說明阿托伐無任何

25、數(shù)據(jù)說明阿托伐10至至80mg之間劑量是否足以獲益！之間劑量是否足以獲益！證據(jù)證據(jù)無無證證據(jù)據(jù)為患者選擇有充分證據(jù)及可達到降脂目標的他汀為患者選擇有充分證據(jù)及可達到降脂目標的他汀VOYAGER是一項大型薈萃分析，共分析了37項、研究期4周的32,258例血脂異?；颊呓邮苋鹗娣ニ?、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機對照研究，探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達標之間的關(guān)系.VOYAGER薈萃薈萃分析分析12 (n=32,258)*p0.001 瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比p0.001 瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg

26、、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比#p0.01 阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀10mg相比 #p10-20mg20-40mg40mg臨床臨床意義意義的的肝酶肝酶增加增加OR值值阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀*與對照組相比：與對照組相比：P5-10mg 10-20mg 20mg辛伐他汀和阿托伐他汀劑量由辛伐他汀和阿托伐他汀劑量由40mg增至增至80mg時，時，LDL-C降降幅只多幅只多5%-6%，而肌肉或肝功能異常風險增加，而肌肉或肝功能異常風險增加4-5倍倍Davidson MH. Am J Cardiol. 2002 Nov 20;90(10B):50K-60K.

27、謹慎選擇安全、有證據(jù)、可使患者達到治療目標的他汀謹慎選擇安全、有證據(jù)、可使患者達到治療目標的他汀VOYAGER是一項大型薈萃分析，共分析了37項、研究期4周的32,258例血脂異?；颊呓邮苋鹗娣ニ?、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機對照研究，探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達標之間的關(guān)系Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.VOYAGER薈萃分析薈萃分析 (n=32,258)*p0.001 瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比p0.001 瑞舒伐他汀20mg與阿

28、托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比#p0.01 阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀10mg相比 #p0.05 阿托伐他汀20mg與瑞舒伐他汀5mg相比 *# #510201020408040801020劑量劑量 (mg)50%# #AURORA1JUPITER2CARDS3, ASCOTLLA4IDEAL5,SPARCL6, PROVEIT7, TNT8 , MIRCL91. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:

29、2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58.5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:243745. 6. N Engl J Med 2006;355:549-59.7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:142535.9. Schwartz GG, et al

30、. JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.考慮到種族差異，雖然瑞舒伐最大劑量考慮到種族差異，雖然瑞舒伐最大劑量40mg已在一些亞太市場獲批，但未在中國已在一些亞太市場獲批，但未在中國上市，獲批的瑞舒伐他汀上市，獲批的瑞舒伐他汀20mg是安全的；而阿托伐是安全的；而阿托伐80mg是全球范圍最大劑量。是全球范圍最大劑量。臨床實踐中有多少中國患者能夠長期耐受大劑量他?。颗R床實踐中有多少中國患者能夠長期耐受大劑量他?。堪踩园踩?？IDEAL3, SEARCH10HPS11綜觀以往及最新指南，綜觀以往及最新指南，血脂管理的臨床實踐應(yīng)強調(diào)血脂管理的臨床實踐應(yīng)強調(diào)“三化原則三化原

31、則”KOL不同指南仍均強調(diào)極高危人群不同指南仍均強調(diào)極高危人群LDL-C目標值為降幅目標值為降幅50%或降至或降至1.8mmol/L以下，定義人群更廣更準以下，定義人群更廣更準謹慎選擇安全、有證據(jù)、可使患者達到治療目標的他汀謹慎選擇安全、有證據(jù)、可使患者達到治療目標的他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg、20mg是優(yōu)選是優(yōu)選指南指南推薦人群推薦人群LDL-C治療目標治療目標2011 ESC/EAS 血脂異常管理指南簡介血脂異常管理指南簡介1極高危人群*1.8mmol/L 或降幅50%2013 ESC穩(wěn)定性冠狀動脈疾病管理指穩(wěn)定性冠狀動脈疾病管理指南南2確診的CAD21.8mmol/L 或降幅50%

32、2013 ESC糖尿病指南糖尿病指南3極高危糖尿病患者3糖尿病合并PAD患者31.8mmol/L 或降幅50%2013國際動脈粥樣硬化學會建議書國際動脈粥樣硬化學會建議書：血：血脂脂異常管理的全球建議異常管理的全球建議ASCVD1.8mmol/L2013 他汀類藥物防治缺血性卒中他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫短暫性腦缺血發(fā)作專家共識性腦缺血發(fā)作專家共識5對于伴有動脈粥樣硬化的缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作，但無已知冠心病的患者1.8mmol/L 或降幅50%1. Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818. 2. Montalescot G, et al. Eur Heart J 2013;34:2949-3003. 3. Rydn L, et al. Eur He