EMA_關(guān)于基因毒性雜質(zhì)限度指南的問答(中文)

1、EMA關(guān)于基因毒性雜質(zhì)限度指南的問答2010-9-23背景:本問答文件的目的是對2006年出版的基因毒性雜質(zhì)限度指南(EMEA/CHMP/QWP/251344/2006)進(jìn)行相關(guān)內(nèi)容統(tǒng)一和說明。問答Q1：該指引并不要求對已批準(zhǔn)銷售的產(chǎn)品進(jìn)行基因毒性雜質(zhì)再評估，除非有一個特定的“重要原因”(cause-for-concern)。請問什么是“重要原因”?A1：如果原料藥的生產(chǎn)過程基本上沒有改變，就不需要對基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行重新評價。但是，如果新知識表明有新原因時，例如幾年前發(fā)現(xiàn)的甲磺酸鹽藥物可能形成甲磺酸烷基的基因毒性雜質(zhì)，這需要進(jìn)行基因毒性雜質(zhì)的再評估，包括EP藥典中收載的所有甲磺酸鹽類產(chǎn)品，并出

2、示“生產(chǎn)聲明”。Q2：該指弓I指出：即使按決策樹程序其水平低于毒理學(xué)關(guān)注閾值(thresholdoftoxicologicalconcern,TTC)，也要盡可能地減少已知或未知的誘變雜質(zhì)(mutagenicimpurity)。如果已知其誘變雜質(zhì)的水平低于TTC(TTC是一個非常保守的值)，為什么要還進(jìn)一步減少呢？實(shí)際上這還涉及定量限在1ppm左右的分析方法，可以這樣做但可能沒結(jié)果，這是否有必要呢？A2:如果一個誘變雜質(zhì)的水平低于毒理學(xué)關(guān)注閾值(相當(dāng)于臨床劑量1.5微克/天)，就沒有必要這樣做。除非它具有一個高度關(guān)注的風(fēng)險結(jié)構(gòu)：如N-亞硝基，黃曲霉毒素類和氧化偶氮物就需要這樣做。Q3：該指引規(guī)

3、定：“當(dāng)一個潛在的雜質(zhì)包含“警示結(jié)構(gòu)”(structuralalerts)時，應(yīng)考慮用細(xì)菌突變試驗(yàn)對其雜質(zhì)進(jìn)行的基因毒性分析”。i) 如果一個雜質(zhì)能誘發(fā)“警示結(jié)構(gòu)”，該雜質(zhì)的致突變試驗(yàn)(Ames)結(jié)果為陰性時,是否就足以得出結(jié)論：該化合物不屬于關(guān)注的遺傳毒性雜質(zhì)？是否還需要進(jìn)一步的確認(rèn)研究？ii）“警示結(jié)構(gòu)”不存在就足以說明不屬于關(guān)注雜質(zhì)呢？iii）假設(shè)某雜質(zhì)屬于“警報(bào)結(jié)構(gòu)”，但只要加以控制確保其雜質(zhì)水平低于TTC，不進(jìn)行常規(guī)檢測是否可以接受？A3回答：i）是的。只要按Q3A/B的要求做Ames試驗(yàn)顯示陰性時，即可認(rèn)定該雜質(zhì)不屬于“警報(bào)結(jié)構(gòu)”，就不需要進(jìn)一步確認(rèn)研究。ii）是的。通過仔細(xì)評估，

4、如果“警報(bào)結(jié)構(gòu)”不存在，即可認(rèn)定“關(guān)注雜質(zhì)”（concernimpurity）不存在。通常這種評估常用構(gòu)效關(guān)系的評估軟件，如DEREK或MCASEiii）是的。當(dāng)一個潛在的基因毒性雜質(zhì)水平控制在TTC的水平時，就不強(qiáng)制要求進(jìn)行基因毒性的常規(guī)檢測，除非它具有非常強(qiáng)的基因毒性物質(zhì)類（N-亞硝基化合物及偶氮化合物或黃曲霉毒類化合物）。Q4：什么是限定新雜質(zhì)出現(xiàn)的適當(dāng)戰(zhàn)略（在三期臨床階段或商業(yè)批生產(chǎn)階段）？，例如，下列戰(zhàn)略是否可以接受？當(dāng)發(fā)現(xiàn)一個新未知雜質(zhì)在005-009%的范圍就不需采取行動，在0.10至0.15%范圍，即使它會誘導(dǎo)出“警示結(jié)構(gòu)”，只要對含有這種雜質(zhì)的成分進(jìn)行Ames試驗(yàn)即可？A4:

5、出現(xiàn)新的低于鑒別閾值（identificationthreshold）的未知雜質(zhì)時，ICH指南沒有要求有任何行動；但是當(dāng)高于鑒別閾值，低于確認(rèn)閾（qualificationthreshold）并且可能成為“警示結(jié)構(gòu)”時，并且該原料藥中含該雜質(zhì)的最小濃度為250/板（Ames方法的評估檢測線，詳見Kenyonet等,RegTox&Pharm,2007,75-86），就需要對含有這種雜質(zhì)的活性成分進(jìn)行Ames實(shí)驗(yàn)并成陰性。Q5：該指弓|指出，“毒理學(xué)關(guān)注閾（TTC）值高于1.5微克/天，在一定條件下是可以接受的，例如短期接觸”，階段性TTC與臨床接觸的持續(xù)時間有關(guān)，例如抗生素。如果是這樣的

6、話，什么是短期接觸的可接受水平？A5：高于1.5腿/天微克以上的基因毒性雜質(zhì)的要逐案處理。對于短期治療，更高水平的接受能力原則見問題6的回答。Q6：該指引的措辭意味著它覆蓋了ICHQ3A沒有涉及的問題。ICH指南范圍不包括NDA前的臨床申請（或備忘錄）。然而，實(shí)踐表明，臨床研發(fā)階段涉及的基因毒性指南同樣適合于注冊法規(guī)要求。在研發(fā)階段如何控制基因毒性雜質(zhì)呢？A6:根據(jù)該指南的范圍，它主要適用于'新的活性物質(zhì)”中的基因毒性雜質(zhì)，包括臨床申請和備忘錄中提到的新活性物質(zhì)和臨床試驗(yàn)申請中提到的新活性物質(zhì)。事實(shí)上，臨床試驗(yàn)的化學(xué)品和藥品質(zhì)量文件要求指（CHMP/QWP/185401/2004）已經(jīng)

7、對IMP中的雜質(zhì)對志愿者和患者的安全性提出過要求。要基于安全和毒性數(shù)據(jù)提供雜質(zhì)的規(guī)格與接受標(biāo)準(zhǔn)。CHMP認(rèn)可在臨床研發(fā)階段采用TTC分段概念。在臨床研發(fā)時段，短期的TTC應(yīng)符合下列要求。允許的日吸入量與接觸時間關(guān)系見下表。F面這些值都是考慮了單次校正因子為2后通過線性外推的模式來計(jì)算偏差得來的。接觸時間單劑量<1個月<3個月<6個月<12個月允許的日吸入量120聘60聘20gg10gg5卩gQ7：按指引條款要求，意味著1.5微克天的TTC值可適用于每一個原料藥中的基因毒性雜質(zhì)，請問這樣的理解是否確切？A7:在原料藥中存在一個以上的基因毒性雜質(zhì)時，1.5微克/天TTC值對

8、每一個結(jié)構(gòu)不相關(guān)的雜質(zhì)是適用的。在結(jié)構(gòu)相似的情況下，基因毒性雜質(zhì)的作用模式一致，并具有相同的分子靶向，在這種情況下，建議基因毒性雜質(zhì)的總和為1.5微克/天。這可能不符合實(shí)際，特別是最大日劑量很高而且又要求按低限要求申報(bào)時。此時應(yīng)根據(jù)下列因素逐案考慮：原料藥的每日最高劑量；治療適應(yīng)癥；產(chǎn)生基因毒性雜質(zhì)的合成步驟；消除這些雜質(zhì)生產(chǎn)純化能力；控制這些雜質(zhì)的分析方法能力。在這種情況下將這種檢測方法能力強(qiáng)的分析方法作為常規(guī)檢測將是困難的，人們可以在開發(fā)過程或首次商業(yè)批生產(chǎn)中考慮使用這種分析方法，以充分證明其實(shí)際值低于TTC值。在這種情況下，使用風(fēng)險評估的方法,定期檢測而不是常規(guī)檢測是可以接受的。Q8.：

9、2008年3月歐洲藥典委員會對具有潛在基因毒性雜質(zhì)頒發(fā)過一個政策。這項(xiàng)政策將在制定和修訂藥典中得到應(yīng)用。它提供了非常務(wù)實(shí)的一個政策來指導(dǎo)如何處理現(xiàn)行藥典中收載的活性物質(zhì)中存在的潛在基因毒性雜質(zhì)。這些政策是否適用于沒有收載到藥典中的API嗎？A8：是的。在這個指南執(zhí)行前已批準(zhǔn)的API是適用的。在注冊申報(bào)文件中應(yīng)遞交相關(guān)的規(guī)格要求。只有當(dāng)研究數(shù)據(jù)表明存在遺傳毒性雜質(zhì)時才需要采取行動，僅存在警示結(jié)構(gòu)”時不足以引發(fā)的后續(xù)措施，除非在出現(xiàn)一個高度關(guān)注的風(fēng)險結(jié)構(gòu)，例如：N-亞硝基，黃曲霉毒素類和氧化偶氮化合物。如果似使用新的合成路線，該合成路線可能引起潛在基因遺傳毒性雜質(zhì)出現(xiàn)或先前確認(rèn)的潛在基因毒性雜質(zhì)水

10、平提高，這種情況應(yīng)與主管機(jī)關(guān)進(jìn)行討論。Q9：在原料藥生產(chǎn)過程中，對于理論推測存在或?qū)嶋H存在的潛在基因毒性雜質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定依據(jù)是什么？A9回答：各種不同情形時的潛在基因毒性雜質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以依據(jù)下面的情況來進(jìn)行設(shè)定：例1：_個潛在基因毒性雜質(zhì)潛在基因毒性雜質(zhì)的定義是基于“潛在雜質(zhì)”的定義得來的。潛在雜質(zhì)是指按照理論推測在生產(chǎn)或儲存過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。它可能在（新）原料藥中存在，也可能不存在（ICHQ3A，術(shù)語）。如果一個潛在基因毒性雜質(zhì)僅僅是理論上推測存在，也就是說基于理論推測存在但生產(chǎn)中并未實(shí)際檢測到（由生產(chǎn)工藝開發(fā)階段的研究證實(shí)），則不需要將其列入到原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。例2:合成最后一步前

11、，實(shí)際生成或引入了一個（潛在）基因毒性雜質(zhì)如果在最后一步合成前，實(shí)際生成或引入了一個（潛在）基因毒性雜質(zhì)，可以不將其納入原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，但是必須保證該雜質(zhì)在合成中間體中有合理的控制限度并且在原料藥檢測結(jié)果中明確其含量不超過來源于TTC或其他認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的30%（推薦使用標(biāo)準(zhǔn)加入法檢測原料藥）。但是如果不能滿足這些要求，就必須在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行日常檢測。如果一個基因毒性雜質(zhì)不可在中間階段控制，那么適用例3情況。例3:最后一步合成中，實(shí)際生成或引入了一個（潛在）基因毒性雜質(zhì)如果在最后一步合成中實(shí)際生成或引入了一個（潛在）基因毒性雜質(zhì)，必須在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制該雜質(zhì)。如果在原料藥中該雜質(zhì)的含量不超過TTC或其他認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的30%，可實(shí)行定期檢測。至少要提交6批中試批或3批大生產(chǎn)的數(shù)據(jù)。如果不能滿足這個要求，就必須在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行日常檢測。以下為文件中涉及的定義基因毒性雜質(zhì)：某種雜質(zhì)在適當(dāng)?shù)幕蚨拘栽囼?yàn)?zāi)Ｊ街斜硎緸榛蚨拘?，例如?xì)菌基因誘變（Ames）試驗(yàn)潛在基因毒性雜質(zhì)：某種雜質(zhì)其結(jié)構(gòu)警示可能具有基因毒性，但未經(jīng)過試驗(yàn)測試模