藥物化學(xué)抗組胺藥

1、第八章 抗組胺藥組織胺簡稱組胺，化學(xué)名為4(5)-(2-氨乙基)咪唑 nnnh2h12345nnnh2hh.+nnnh2h在動(dòng)物體內(nèi)，組織胺是一種化學(xué)遞質(zhì)。 nnch2chcoohhnh2hnnch2ch2nh2脫羧酶組胺受體分為：h1、h2、h3、h4等亞型，均為g蛋白偶聯(lián)受體。 h1受體選擇性拮抗劑可用作抗過敏藥；h2受體拮抗劑和質(zhì)子泵拮抗劑是兩類抗?jié)兯?。第一?jié) 組織胺h1受體拮抗劑和抗過敏藥物 一、經(jīng)典的h1受體拮抗劑 第一代抗組胺藥 1. 乙二胺類 r1ch2n ch2ch2n(ch3)2r2r r2nns芬苯扎胺曲吡那敏西尼二胺c nn ch2rclhr = hc(ch3)3ch2

2、och2ch2ohch2och2cooh氯環(huán)利嗪布克利嗪羥嗪西替利嗪乙二胺型結(jié)構(gòu) 具有抗暈動(dòng)作用，可用作防暈動(dòng)藥 布克立嗪 clch nnc(ch3)3 hclch22.拮抗h1受體作用比苯海拉明強(qiáng)而持久。臨床用于蕁麻疹、枯草熱及過敏性皮炎，妊娠嘔吐及暈動(dòng)病。 c(ch3)3ch3coohc(ch3)3clch2(hcho)n,hcl,pocl3,zncl2nhhn.2hclnhhn.6h2o,1)2)naohc(ch3)3ch2nhnc6h5chc6h4clbrna2co3ch2c(ch3)3nnclch hclc2h5oh.2ch2c(ch3)3 hclnnclch 2. 氨基烷基醚類 鹽

3、酸苯海拉明 ：.ch och2ch2n(ch3)2 hcl本品能競爭性阻斷組胺h1受體而產(chǎn)生抗組胺作用。本品具有嗜睡和中樞抑制的副作用。 ch2cl+zncl270-80 c0ch2hno3cozn/naoh85-90 c0cohhhoch2ch2clh2so4,85-90 c0ch och2ch2cl.ch och2ch2n(ch3)2 hcl085-90 chn(ch3)21)naoh2)hcl/c6h5ch3純品3. 丙胺類苯那敏、氯苯那敏和溴苯那敏。撲爾敏：clnch ch2ch2n(ch3)2.chcoohchcooh本品對(duì)組胺h1受體的競爭性阻斷作用較強(qiáng)，且作用持久。 由于易致中樞

4、興奮，可誘發(fā)癲癇，故癲癇病人禁用。 cnclnch nanh2nbr+clch2cnnanh2clch2ch2n(ch3)2clnch2ch2n(ch3)2ccnclnch ch2ch2n(ch3)21)h2o2)-co2clnch ch2ch2n(ch3)2.chcoohchcoohchcoohchcooh4. 三環(huán)類典型的是吩噻嗪類。鹽酸異丙嗪：snch2chn(ch3)2.hclch3化學(xué)名：10-(2-二甲氨基丙基)吩噻嗪鹽酸鹽，又名非那根nh2cu/naohcoohnhcoohclcu2cl2coohn2.clcoohnh2nano2hclfe-co2nhs/i2snhoch3hn(

5、ch3)2ch3chch2n(ch3)2ohsocl2ch3chch2n(ch3)2cl.hclnaohch3chnch2h3cch3+.cl-snhnaohch3ch2chn(ch3)2snhclch3coch3snch2chn(ch3)2.hclch3 鹽酸賽庚啶: n ch3hcl h2o.1.5本品對(duì)h1受體的拮抗作用強(qiáng)，可治療蕁麻疹、濕疹、過敏性和接觸性皮炎、皮膚瘙癢、過敏性鼻炎、支氣管哮喘等。亦可用于治療偏頭痛、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥及肢端肥大癥等 。主要代謝物:季銨葡萄糖醛酸苷，芳環(huán)羥化和n-去甲基化產(chǎn)物。 ooophch2coohookohh2ocoohozn/hclcoohho

6、obrnbscoohsocl2alcl31)2)oh2coohonh3cmgcln ch3ohac2oacohn ch3n(c2h5)3 富馬酸酮替芬和阿扎他定 富馬酸酮替芬既是h1受體拮抗劑，又是過敏介質(zhì)釋放抑制劑，能抑制支氣管黏膜下肥大細(xì)胞釋放過敏介質(zhì)，還能抑制嗜堿性細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放組胺及慢反應(yīng)物質(zhì)，抗過敏作用強(qiáng)，對(duì)哮喘、過敏性鼻炎、皮炎、結(jié)膜炎及蕁麻疹等均有效。但有較強(qiáng)的中樞抑制、嗜睡副作用。 阿扎他定的h1受體拮抗作用為馬來酸氯苯那敏的3.4倍。 n ch3sohhhooccooh.n ch3n 富馬酸酮替芬 阿扎他定二、非鎮(zhèn)靜h1受體拮抗劑經(jīng)典的h1受體拮抗劑均含有脂溶性較強(qiáng)的基

7、團(tuán)，易于透過血-腦屏障而進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜作用，它們在結(jié)構(gòu)上與局部麻醉藥、安定藥、抗m受體藥相近，故h1受體的專一性不強(qiáng)，常呈現(xiàn)不同程度的局部麻醉、抗腎上腺素能、擬交感、鎮(zhèn)痛和抗5-羥色胺等作用，有的還由于抗膽堿作用出現(xiàn)胃腸道不適或口干等副作用。第二代抗組胺藥物具有h1受體選擇性高、無鎮(zhèn)靜作用、與組胺作用分離等特點(diǎn)，稱為非鎮(zhèn)靜抗過敏藥。1. 鹽酸西替利嗪： nnoohocl.2hcl本品可選擇性拮抗h1受體，屬第二代抗組胺藥。對(duì)中樞無鎮(zhèn)靜作用，適用于過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、蕁麻疹等。以原藥排出。 hclclphcoclclohcoohhconh2clnhchoclnh2nnooho

8、cl.2hclclch2ch2och2conh2nnooclnh2hcl(clch2ch2)2ntsclnn tshbrclnnh2. 氯雷他定： nnclcooc2h5強(qiáng)效、長效、選擇性對(duì)抗外周h1受體，第二代抗組胺藥。臨床用于治療過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹及其他過敏性皮膚病。主要代謝物為去乙氧羰基氯雷他定，對(duì)h1受體選擇性更好，藥效更強(qiáng)，是新型第三代抗組胺藥。 ncnch3t-buohconc.h2so4nch3nohclcln-bulinnoclhpocl3nclcnkohh2o/etohnnclhclcooetnnclcooetnmemgbrnclnomehf/bf3nnclme 氯雷他定

9、 地氯雷他定3. 其它類型 地氯雷他定：氯雷他定在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物，對(duì)h1受體的選擇性更好，藥效更強(qiáng)，是新型第三代抗組胺藥。 富馬酸依美斯汀：較強(qiáng)的選擇性h1受體拮抗作用。 咪唑斯?。焊叨葘Ｒ籬1受體拮抗作用。心血管不良反應(yīng)較少。 左卡巴斯汀：治療劑量極低，作用快而持久，用于變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎和鼻炎。 替美斯?。哼x擇性強(qiáng)，幾乎無中樞神經(jīng)作用。 nnmennch2ch2oethhhooccooh.2nnnnnnfoch3h 富馬酸依美斯汀 咪唑斯汀fcoohmehhcnnnnnnbrmemeohh 左卡巴斯汀 替美斯汀三、組胺h1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 1. 經(jīng)典的h1受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)可用通式表示

10、如下： 12x (c)nnrrar 1ar 2芳環(huán) 連接段 叔胺 ar1為苯環(huán)、雜環(huán)或取代雜環(huán)，ar2為另一個(gè)芳環(huán)或芳甲基，ar1和ar2可橋連成三環(huán)類化合物。 叔胺部分的取代基可以是烷基，也可以是雜環(huán)。 x是sp2或sp3雜化的碳原子、氮原子或連氧的sp3碳原子。 連接段碳鏈n=23，通常n=2。2. 藥效基團(tuán) 藥效基團(tuán)單元為叔胺及兩個(gè)芳環(huán)。 兩個(gè)芳環(huán)的空間位置，決定了藥物與受體疏水區(qū)和靜電吸引區(qū)相互作用時(shí)質(zhì)子化氮原子與受體形成氫鍵的方向，從而影響氫鍵鍵合能力，表現(xiàn)出拮抗活性的差異。 四、過敏介質(zhì)與抗過敏藥 1. 過敏介質(zhì)：抗原抗體反應(yīng)使靶細(xì)胞釋放過敏介質(zhì)，如白三烯、緩激肽、血小板活化因子等

11、，并引發(fā)各種過敏反應(yīng)。 2. 過敏介質(zhì)釋放抑制劑：色甘酸鈉阻止過敏介質(zhì)釋放。用于過敏性哮喘、過敏性鼻炎和季節(jié)性枯草熱（季節(jié)性花粉癥）等。 ooohoooonaooccoonanocoohhhoch3och3h 色甘酸鈉 曲尼斯特 3. 過敏介質(zhì)拮抗劑：白三烯、緩激肽、血小板活化因子等過敏介質(zhì)的拮抗劑也能作為抗過敏藥。 4. 鈣通道阻斷劑：肥大細(xì)胞內(nèi)ca2+增加可導(dǎo)致過敏介質(zhì)釋放， ca2+進(jìn)入胞漿也可導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮，因此鈣通道阻斷劑可抑制ca2+內(nèi)流，可作為潛在的治療過敏性疾病藥物。 第二節(jié) 組胺h2受體拮抗劑和抗?jié)兯幬?組胺h2受體拮抗劑，能阻斷組胺h2受體，抑制由組胺引起的胃酸分泌

12、，可用于治療消化道潰瘍。 h2受體中咪唑結(jié)合位點(diǎn)與產(chǎn)生激動(dòng)作用的結(jié)合位點(diǎn)相距較近，約間隔2個(gè)原子，而與產(chǎn)生拮抗作用的結(jié)合位點(diǎn)相距較遠(yuǎn)，約間隔4個(gè)原子。側(cè)鏈長度的改變將引起激動(dòng)和拮抗活性的改變。 nnnh2hnn(ch2)n nhnhrzhn z r2 nh h3 s h4 s h4 s ch3 n-脒基組胺skf91851skf91863布立馬胺x z h sme sme ncn snnhch3znnxhh硫代布立馬胺甲硫米特西咪替丁二、h2受體拮抗劑抗?jié)兯幬锝Y(jié)構(gòu)類型 1. 含柔性連接鏈類 柔性鏈環(huán)芳環(huán) g 氫鍵鍵合 極性基團(tuán)ncnnnh3cch2sch2ch2nhcnhch3h 西咪替丁：

13、抑制胃酸分泌，對(duì)夜間胃酸分泌也有強(qiáng)力的抑制作用。抑制雄激素；可引起精神紊亂等副作用。 ch3coch2cooc2h5so2cl2ch3cochcooc2h5clhconh2nnh3ccooc2h5h.2hclnnh3cch2sch2ch2nh2hhsch2ch2nh2.hcl.hclnnh3cch2ohhkbh4/alcl3thfncn=c(sch3)2/naohncnnnh3cch2sch2ch2nhcsch3hch3nh2ncnnnh3cch2sch2ch2nhcnhch3h 鹽酸雷尼替?。?o(ch3)2nch2ch2sch2ch2nhcnhch3chno2.hcl呋喃類h2受體拮抗藥的

14、代表藥，為競爭性h2受體拮抗藥，對(duì)h1受體和膽堿受體均無拮抗作用，無抗雄性激素作用，對(duì)內(nèi)分泌的影響小，也未見西咪替丁的中樞副作用。och2ohnh2cnh2soch2shclch2cnoch2sch2cnhcho,hnme2och2sch2cnme2nch2home2nch2ch2sch2ch2nh2mesc=chno2nhch3o(ch3)2nch2ch2sch2ch2nhcnhch3chno2o(ch3)2nch2ch2sch2ch2nhcnhch3chno2.hclhclonh3cch3snnnnoch3hhnnh3cch3ssnnhch3chno2h 魯匹替丁 尼扎替丁噻唑類h2受體拮

15、抗劑的代表藥法莫替丁，是目前選擇性最高和作用最強(qiáng)的首選h2受體拮抗劑，幾乎不影響其他藥物經(jīng)該系統(tǒng)的代謝，并能增加胃黏膜的血流，加強(qiáng)防御系統(tǒng)，提高止血效果；乙溴替丁是具有胃黏膜保護(hù)作用的新一代h2受體拮抗劑，可提高上皮細(xì)胞增生活性，保護(hù)胃黏膜，并具有抗幽門螺旋桿菌的活性。 nssnnh2so2nh2nh2nnh2nssnnhso2brnh2nnh2h 法莫替丁 乙溴替丁2. 二元芳環(huán)或芳雜環(huán)類 柔性鏈用剛性芳環(huán)取代，或?qū)⒎辑h(huán)和氫鍵鍵合極性基團(tuán)直接連接 。nnnsnnhnh2h3chhhnnh3cnnhch(ch3)2hhnnnnhch(ch3)2h 唑替丁 咪芬替丁 比芬替丁三、組胺h2受體拮抗

16、劑的構(gòu)效關(guān)系 h2受體拮抗劑都具有兩個(gè)藥效部位：具堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)、平面的極性基團(tuán)。 1. 氫鍵鍵合的極性基團(tuán) 氫鍵鍵合的極性基團(tuán)都有相似幾何形狀的平面電子系統(tǒng)。特點(diǎn)： 不易旋轉(zhuǎn)，成平面狀排列； 弱兩性結(jié)構(gòu)； 具有偶極和親水性質(zhì)。定量構(gòu)效關(guān)系研究表明對(duì)h2受體的拮抗活性主要與基團(tuán)脂水分配系數(shù)p和偶極定向參數(shù)相關(guān)。一定的偶極定向，有利于提高與受體官能團(tuán)進(jìn)行氫鍵鍵合的匹配能力，是影響藥效學(xué)的重要因素。提高藥物脂溶性，可改善其藥代動(dòng)力學(xué) 。2. 藥效基團(tuán)的連接 含連接鏈的h2受體拮抗劑，其側(cè)鏈長度以4個(gè)原子為宜。 四、質(zhì)子泵抑制劑四、質(zhì)子泵抑制劑h h+ +/k/k+ +-atp-atp酶是一種存在于

17、胃壁深入到分泌細(xì)管膜的微絨毛酶是一種存在于胃壁深入到分泌細(xì)管膜的微絨毛內(nèi)的跨膜蛋白，由內(nèi)的跨膜蛋白，由和和二個(gè)亞單位組成，二個(gè)亞單位組成，亞單位作為觸媒，亞單位作為觸媒，使使atp水解，產(chǎn)生能量輸出水解，產(chǎn)生能量輸出h+ +，故，故h h+ +/k/k+ +-atp-atp酶又稱為質(zhì)子泵。酶又稱為質(zhì)子泵。質(zhì)子泵抑制劑是抑制胃酸分泌的最后一個(gè)環(huán)節(jié)，能夠抑制各種質(zhì)子泵抑制劑是抑制胃酸分泌的最后一個(gè)環(huán)節(jié)，能夠抑制各種因素引起的胃酸分泌，效果明顯優(yōu)于因素引起的胃酸分泌，效果明顯優(yōu)于h2 2受體拮抗劑。受體拮抗劑。根據(jù)質(zhì)子泵抑制劑與質(zhì)子泵作用的不同方式，分為可逆型和不根據(jù)質(zhì)子泵抑制劑與質(zhì)子泵作用的不同方

18、式，分為可逆型和不可逆型兩大類?？赡嫘蛢纱箢悺?. 1. 不可逆型質(zhì)子泵抑制劑不可逆型質(zhì)子泵抑制劑不可逆型質(zhì)子泵抑制劑為弱堿性化合物，容易通過細(xì)胞壁。不可逆型質(zhì)子泵抑制劑為弱堿性化合物，容易通過細(xì)胞壁。到達(dá)胃壁細(xì)胞后，在酸性環(huán)境下被到達(dá)胃壁細(xì)胞后，在酸性環(huán)境下被h+ +激活，在體內(nèi)胃中泌酸激活，在體內(nèi)胃中泌酸小管口與質(zhì)子泵發(fā)生共價(jià)結(jié)合，這一結(jié)合為不可逆的?，F(xiàn)在小管口與質(zhì)子泵發(fā)生共價(jià)結(jié)合，這一結(jié)合為不可逆的?，F(xiàn)在臨床使用的絕大部分不可逆質(zhì)子泵抑制劑的結(jié)構(gòu)類型為苯并臨床使用的絕大部分不可逆質(zhì)子泵抑制劑的結(jié)構(gòu)類型為苯并咪唑類。如奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等。咪唑類。如奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等

19、。 代表藥物：奧美拉唑代表藥物：奧美拉唑nnnooch3ch3h3coch3h第一個(gè)上市的第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑。質(zhì)子泵抑制劑。nh2h3coac2oh3conhacnaoh/h2o2)hno31)nh2h3cono2h2/ninh2h3conh2h+2)cs2/koh1)hnnoch3hsnh3cch3ch3li/thfnh3cch3ch3hno3/h2so4h2o2nh3cch3ch3onh3cch3ch3no2onaoch3nh3cch3ch3och3oac2onh3cch3och3ch2oacnaohh2onh3cch3och3ch2ohsocl2nh3cch3och3ch2clmcpbaahnh3cch3och3nnoch3shnh3cch3och3nnoch3so(a)奧美拉唑的不可逆酶抑制作用機(jī)制：奧美拉唑的不可逆酶抑制作用機(jī)制：注 enz-sh：h+/k+-atp rsh：谷胱甘肽或半胱氨酸 o：肝臟中氧化2. 2. 不可逆型質(zhì)子泵抑制劑的構(gòu)效關(guān)系不可逆型質(zhì)子泵抑制劑的構(gòu)效關(guān)系 基本藥效基團(tuán)為取代的芳環(huán)（如吡啶環(huán)）、取代的苯并基本藥效基團(tuán)為取代的芳環(huán)（如吡啶環(huán)）、取代的苯并咪唑環(huán)和硫甲基或亞砜甲基；咪唑環(huán)和硫甲基或亞砜甲基； 在苯并咪唑環(huán)的在苯并咪唑環(huán)的5-5-位