口服抗糖藥物應(yīng)用

1、口服抗糖藥物的應(yīng)用口服抗糖藥物的應(yīng)用2 2型糖尿病的發(fā)生的基本環(huán)節(jié)型糖尿病的發(fā)生的基本環(huán)節(jié)l 胰島素分泌缺陷胰島素分泌缺陷l 胰島素生物作用障礙胰島素生物作用障礙胰島素抵抗胰島素抵抗肝糖產(chǎn)生肝糖產(chǎn)生胰島素分泌胰島素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000糖尿病糖尿病微血管并發(fā)癥微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥 2 2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變理生理異常的演變糖尿病發(fā)生糖尿病發(fā)生NGT口服治療糖尿病藥物分類口服治療糖尿病藥物分類磺酰脲類磺酰脲類 第一代：甲苯磺丁脲，氯

2、磺丙脲第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲第三代：格列美脲非磺酰脲類胰島素促分泌劑非磺酰脲類胰島素促分泌劑瑞格列奈，那格列奈瑞格列奈，那格列奈雙呱類雙呱類 苯乙雙胍，二甲雙胍苯乙雙胍，二甲雙胍 糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇胰島素增敏劑胰島素增敏劑噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類 羅格列酮，吡格列酮羅格列酮，吡格列酮各類口服抗糖藥的作用部位各類口服抗糖藥的作用部位非磺酰脲類磺酰脲類胰腺胰島素分泌受損a糖苷酶抑制劑 腸道高血糖HGP肝臟葡萄糖攝取

3、肌肉脂肪二甲雙胍噻唑烷二酮類二甲雙胍噻唑烷二酮類口服抗糖藥適應(yīng)證口服抗糖藥適應(yīng)證 用于治療用于治療2 2型糖尿病型糖尿病l飲食控制及運動治療，血糖控制不達(dá)標(biāo)者飲食控制及運動治療，血糖控制不達(dá)標(biāo)者 安全、有效安全、有效 依從性佳依從性佳 降低空腹血糖的同時，降低餐后血糖降低空腹血糖的同時，降低餐后血糖 降低降低HbAHbA1 1C C 避免嚴(yán)重低血糖避免嚴(yán)重低血糖 個體化，合理選擇病人個體化，合理選擇病人口服藥的選擇原則口服藥的選擇原則磺酰脲類藥物磺酰脲類藥物磺酰脲類藥物受體磺酰脲類藥物受體那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去

4、極化去極化ATP格列美脲（格列美脲（65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD）Kir 6.2生理狀態(tài)下葡萄糖刺激生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶G-6-PG-6-P代謝代謝信號信號ATPATPADPADPK K+ +ATPATP去極化去極化鈣內(nèi)流鈣內(nèi)流胰島素分泌胰島素分泌分泌顆粒分泌顆粒鈣內(nèi)流鈣內(nèi)流磺酰脲類藥物作用機理磺酰脲類藥物作用機理 刺激胰島刺激胰島b b細(xì)胞分泌胰島素細(xì)胞分泌胰島素可與可與b b細(xì)胞膜上的細(xì)胞膜上的SUSU受體特異性結(jié)合關(guān)閉受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+K+通道，通道，使膜電位改變開

5、啟使膜電位改變開啟Ca2+Ca2+通道，細(xì)胞內(nèi)通道，細(xì)胞內(nèi) Ca2+Ca2+升高，升高，促使胰島素分泌促使胰島素分泌 部分磺酰脲類藥物有外周作用部分磺酰脲類藥物有外周作用減輕肝臟胰島素抵抗減輕肝臟胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗磺脲類藥物藥代動力學(xué)磺脲類藥物藥代動力學(xué)化學(xué)成份化學(xué)成份 格列本脲格列本脲 格列齊特格列齊特 格列吡嗪格列吡嗪 格列吡嗪格列吡嗪 控釋片控釋片 格列喹酮格列喹酮 達(dá)峰時間達(dá)峰時間 3 3- -4 4 3 3- -4 4 1 1- -2 2 6 6- -1212 2 2- -3 3 半半 衰衰 期期 6 6- -1212 6 6- -1212 2 2

6、- -4 4 2 2- -4 4 3 3 維持時間維持時間 1616- -2424 1010- -2020 8 8- -1212 8 8- -1212 清除途徑清除途徑 50%50% 尿尿 50%50% 糞便糞便 6060- -70%70% 尿尿 20%20% 糞便糞便 90%90% 尿尿 10%10% 糞便糞便 9090% % 尿尿 1010% % 糞便糞便 5%5% 尿尿 95%95% 糞便糞便 代謝物代謝物 代謝物有降代謝物有降糖作用糖作用 代謝物抑制代謝物抑制 血小板聚集血小板聚集 降血脂降血脂 代謝物抑制代謝物抑制 血小板聚集血小板聚集 降血脂降血脂 磺脲類降糖藥劑量及用法磺脲類降糖

7、藥劑量及用法日劑量日劑量日日服次數(shù)服次數(shù)格列本脲格列本脲1.75/15 mg12次次格列吡嗪格列吡嗪2.5-30mg 12次次格列齊特格列齊特40240 mg 12次次格列喹酮格列喹酮15120mg23次次格列美脲格列美脲18mg1次次磺脲類藥物的不良反應(yīng)磺脲類藥物的不良反應(yīng)磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖（最常見的為磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖（最常見的為 格列本脲）格列本脲） 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺， 且持續(xù)時間長，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害。老年人慎用。個且持續(xù)時間長，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害。老年人慎用。個 體差異較大，臨床中需注意體差

8、異較大，臨床中需注意磺脲類藥物總結(jié)磺脲類藥物總結(jié) 適用于適用于b b細(xì)胞功能尚存的細(xì)胞功能尚存的2型糖尿病患者型糖尿病患者 種類較多，臨床應(yīng)用時注意每種藥物的特點種類較多，臨床應(yīng)用時注意每種藥物的特點 低血糖為其主要不良反應(yīng)，尤以優(yōu)降糖相對低血糖為其主要不良反應(yīng)，尤以優(yōu)降糖相對多多見見 腎功能不全的患者大多數(shù)藥物禁忌使用腎功能不全的患者大多數(shù)藥物禁忌使用非磺脲類胰島素促分泌劑非磺脲類胰島素促分泌劑瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈瑞格列奈的結(jié)合位點瑞格列奈的結(jié)合位點去極化去極化 CaCa+K K+ +K K+ +關(guān)閉關(guān)閉 ATPATPADPADP瑞格列奈結(jié)合位點瑞格列奈結(jié)合位點CaCa+磺脲類降

9、糖藥物結(jié)合位點磺脲類降糖藥物結(jié)合位點 磺脲類降糖藥物磺脲類降糖藥物Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47瑞格列奈藥代動力學(xué)瑞格列奈藥代動力學(xué)服藥后時間服藥后時間( (分鐘分鐘) )0 0100100200200瑞瑞格格列列奈奈濃濃度度 ( (mg/l)mg/l)25252020151510105 50 0300300400400起效時間：起效時間：0 03030分鐘分鐘達(dá)峰時間：達(dá)峰時間：1 1小時小時半衰期：半衰期： 1 1小時小時92%92% 經(jīng)糞膽途徑排出，經(jīng)糞膽途徑排出，小于小于8 8經(jīng)腎臟排出經(jīng)腎臟排出

10、推薦起始劑量推薦起始劑量( (單獨或聯(lián)用單獨或聯(lián)用) )，餐前即刻服用，餐前即刻服用0.5 mg a.c.新患者或新患者或HbA1c8%最大劑量最大劑量: : 4mg/mg/次次, ,16mg/mg/日日1.0 mg a.c.以往曾使用口服降糖藥以往曾使用口服降糖藥或或HbA1c 8%2.0 mg a.c.瑞格列奈劑量及用法瑞格列奈療效瑞格列奈療效Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21l 瑞格列奈瑞格列奈 降低餐后血糖降低餐后血糖5.7mmol/5.7mmol/l 瑞格列奈瑞格列奈 降低空腹血糖降低空腹血糖4.1mmol/l4.1mmol/ll 瑞格列奈瑞格列奈 降低

11、降低 HbA1c 1.8%HbA1c 1.8%-2.5-2.5-2-2-1.5-1.5-1-1-0.5-0.50 0HbA1c (%)HbA1c (%) 二甲雙胍二甲雙胍 瑞格列奈瑞格列奈 格列吡嗪格列吡嗪 a a 糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 曲格列酮曲格列酮 瑞格列奈療效與其他藥物比較瑞格列奈療效與其他藥物比較Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA)Prescribing Information data from American Food and Drug Administra

12、tion (FDA) 瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖瑞格列奈主要的副作用為輕度低血糖, ,通過通過給碳水化合物較容易糾正給碳水化合物較容易糾正Meta analysis based on 4 one yearMeta analysis based on 4 one yearcomparative, double blind studiescomparative, double blind studies0 0* * 瑞格列奈瑞格列奈 vs. vs. 磺磺 脲脲 類類 : : p 0.03p 0.030.50.51 11.51.52 22.52.53 33.53.54 4瑞瑞 格格 列列 奈奈

13、 格格 列列 苯苯 脲脲 格格 列列 齊齊 特特 格格 列列 吡吡 嗪嗪 磺磺 脲類脲類 聯(lián)聯(lián) 合用合用 藥藥 * *發(fā)發(fā)生生低低血血糖糖的的比比率率(%)(%)瑞格列奈與磺脲類藥物瑞格列奈與磺脲類藥物發(fā)生低血糖相對危險性的比較發(fā)生低血糖相對危險性的比較瑞格列奈總結(jié)瑞格列奈總結(jié) 由于其快速作用，快速代謝的特點，使得這類藥物由于其快速作用，快速代謝的特點，使得這類藥物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式靈活使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式靈活 治療劑量很少出現(xiàn)低血糖，有良好的安全性治療劑量很少出現(xiàn)低血糖，有良好的安全性 主要由肝臟代謝并排出，因此輕中度腎功能不全的主要由肝臟代謝并排出

14、，因此輕中度腎功能不全的患者仍可安全使用患者仍可安全使用 研究發(fā)現(xiàn)這類藥物不加速研究發(fā)現(xiàn)這類藥物不加速b b細(xì)胞功能衰竭細(xì)胞功能衰竭雙胍類藥物雙胍類藥物l種類種類 二甲雙胍二甲雙胍 苯乙雙胍苯乙雙胍l作用機理作用機理尚未完全闡明，包括尚未完全闡明，包括 減少肝臟葡萄糖的輸出減少肝臟葡萄糖的輸出 促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化降低脂肪和葡萄糖的氧化 減少小腸葡萄糖的吸收減少小腸葡萄糖的吸收雙胍類藥物作用機制雙胍類藥物作用機制減少胰島素分泌負(fù)擔(dān)減少肝糖輸出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肌 肉肉胰胰 腺腺肝臟肝臟American Diabe

15、tes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3 Diabetes.3rdrd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994 et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994二甲雙胍藥代動力學(xué)二甲雙胍藥代動力學(xué)l 攝取

16、攝取6 6小時內(nèi)，從小腸吸收小時內(nèi)，從小腸吸收l 達(dá)峰時間為達(dá)峰時間為1 12 2小時小時l 半衰期為半衰期為4 48 8小時小時l 從腎臟中清除從腎臟中清除二甲雙胍劑量二甲雙胍劑量常用劑量常用劑量 1.5-2.0g/day 1.5-2.0g/day ，最大劑量最大劑量 2.5 2.5g/dayg/day雙胍類藥物不良反應(yīng)雙胍類藥物不良反應(yīng) 常見有消化道反應(yīng)常見有消化道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒多發(fā)于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患多發(fā)于老年人，缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意者尤要注意 服用苯乙雙胍的患者相對多見服用苯乙雙胍的患者

17、相對多見雙胍類藥物總結(jié)雙胍類藥物總結(jié) 由于其作用特點，故不增高血胰島素水平，不增加由于其作用特點，故不增高血胰島素水平，不增加體重，臨床適用于肥胖患者體重，臨床適用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對多見，二甲雙胍在治乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對多見，二甲雙胍在治療劑量使用時少見療劑量使用時少見 單獨使用不會引起低血糖單獨使用不會引起低血糖噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類羅格列酮羅格列酮吡格列酮吡格列酮噻唑烷二酮類的作用機制噻唑烷二酮類的作用機制 高選擇性激活高選擇性激活PPAR(peroxisome proliferator PPAR(peroxisome proliferator activate

18、d receptor, activated receptor, 過氧化物酶增殖體激活受體過氧化物酶增殖體激活受體 ) ) 促進外周組織胰島素引起促進外周組織胰島素引起GLUT1GLUT1和和GLUT4GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取介導(dǎo)的葡萄糖攝取 增強脂肪細(xì)胞胰島素激活的增強脂肪細(xì)胞胰島素激活的GLUT-4GLUT-4轉(zhuǎn)位轉(zhuǎn)位TZDTZD的常用劑量的常用劑量 藥物藥物常用劑量常用劑量羅格列酮羅格列酮 4-8 4-8 mg (mg (1-21-2次次/ /天天) )吡格列酮吡格列酮 15 154545mg(1-2mg(1-2次次/ /天）天） Rosiglitazone package insert

19、Rosiglitazone package insertTZDTZD的代謝與排泄（羅格列酮）的代謝與排泄（羅格列酮）經(jīng)腎臟排泄占經(jīng)腎臟排泄占6464經(jīng)糞膽途徑排泄經(jīng)糞膽途徑排泄2323噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng) 頭痛、乏力、腹瀉頭痛、乏力、腹瀉 與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。 部分患者的體重增加。部分患者的體重增加。 可加重水鈉瀦留可加重水鈉瀦留 可增加心臟負(fù)荷可增加心臟負(fù)荷2 2級以上心功能不全患者級以上心功能不全患者禁忌使用禁忌使用 可引起貧血和紅細(xì)胞減少可引起貧血和紅細(xì)胞減少治療時需監(jiān)測肝功能治療時需監(jiān)測肝功能-葡萄糖苷

20、酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖阿卡波糖伏格列波糖伏格列波糖-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理的作用機理雙雙糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖單糖單糖寡糖或雙糖寡糖或雙糖- -伏伏格格列列波波糖糖- - - - - - -葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉個別患者出現(xiàn)黃疸個別患者出現(xiàn)黃疸口服抗糖藥失效口服抗糖藥失效主要指磺酰脲類藥物失效主要指磺酰脲類藥物失效原發(fā)性失效：以前未用藥，使用足量磺脲類

21、藥物個原發(fā)性失效：以前未用藥，使用足量磺脲類藥物個月后未見降糖效應(yīng)月后未見降糖效應(yīng)繼發(fā)性失效：治療初期能有效控制血糖，但長期治療繼發(fā)性失效：治療初期能有效控制血糖，但長期治療后療效逐漸下降，血糖不能控制后療效逐漸下降，血糖不能控制口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合治療理論基礎(chǔ)聯(lián)合治療理論基礎(chǔ) 單一藥物治療療效逐年減退，長期效果差；發(fā)揮單一藥物治療療效逐年減退，長期效果差；發(fā)揮各種藥物不同的優(yōu)勢，全面進行血糖控制各種藥物不同的優(yōu)勢，全面進行血糖控制聯(lián)合治療的目的聯(lián)合治療的目的 改善糖代謝，長期良好的血糖控制改善糖代謝，長期良好的血糖控制 保護保護 b b 細(xì)胞功能，延緩其衰竭細(xì)胞功能，延緩

22、其衰竭 減輕胰島素抵抗減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡 減少不良反應(yīng)減少不良反應(yīng)口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用 胰島素促分泌劑胰島素促分泌劑 （磺酰脲類、非磺酰脲類）（磺酰脲類、非磺酰脲類） - -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑雙胍類雙胍類噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類瑞格列奈臨床應(yīng)用薈萃瑞格列奈臨床應(yīng)用薈萃瑞格列奈、那格列奈和格列本脲瑞格列奈、那格列奈和格列本脲對培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞凋亡的影響對培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞凋亡的影響瑞格列奈、那格列奈和格列本脲瑞格列奈、那格列奈和格列本脲對培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞凋亡的影響對培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞凋亡的影響 試驗?zāi)康脑囼災(zāi)康?評價評價瑞格

23、列奈、那格列奈和格列本脲對培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞凋瑞格列奈、那格列奈和格列本脲對培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞凋亡的影響亡的影響 試驗方法試驗方法-在在5.55.5mMmM葡萄糖水平下將葡萄糖水平下將瑞格列奈、那格列奈和格列本脲置于瑞格列奈、那格列奈和格列本脲置于體外培養(yǎng)的胰島中體外培養(yǎng)的胰島中, ,用用TUNELTUNEL方法進行細(xì)胞凋亡的評估方法進行細(xì)胞凋亡的評估- KATHRIN MAEDLER, et al. in Zurich, Switzerland and agsvaerd, Denmark.瑞格列奈、那格列奈和格列本脲對培瑞格列奈、那格列奈和格列本脲對培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞凋亡的影響?zhàn)B的人胰島細(xì)胞凋亡的

24、影響 4 4小時后小時后, , 0.1mM0.1mM和和10 mM10 mM的的格列本脲使細(xì)胞凋亡增加格列本脲使細(xì)胞凋亡增加 2.38 2.38和和2.472.47倍倍但但瑞格列奈沒有增加細(xì)胞凋亡的數(shù)量瑞格列奈沒有增加細(xì)胞凋亡的數(shù)量低濃度低濃度那格列奈不誘發(fā)細(xì)胞凋亡那格列奈不誘發(fā)細(xì)胞凋亡, , 但在高濃度但在高濃度(1(1mM)mM)那格列奈使細(xì)胞凋亡增加那格列奈使細(xì)胞凋亡增加 1.491.49倍倍瑞格列奈、那格列奈和格列本脲瑞格列奈、那格列奈和格列本脲對培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞凋亡的影響對培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞凋亡的影響 研究結(jié)論研究結(jié)論: : 格列本脲可能導(dǎo)致了格列本脲可能導(dǎo)致了2型糖尿病治療過程中型糖

25、尿病治療過程中b b細(xì)胞數(shù)量的進行性減少細(xì)胞數(shù)量的進行性減少 瑞格列奈和低濃度的那格列奈在循環(huán)半衰瑞格列奈和低濃度的那格列奈在循環(huán)半衰期內(nèi)（期內(nèi)（1.5-1.8小時）可能保護小時）可能保護b b細(xì)胞數(shù)量細(xì)胞數(shù)量 例數(shù)：例數(shù)：10名名2型糖尿病患者型糖尿病患者 BMI：29.9 3.7 kg/m2 年齡：年齡：53.4 8.9 歲歲 研究方法：研究方法：與安慰劑對照的交叉試驗與安慰劑對照的交叉試驗使用諾和龍使用諾和龍（3-9mg/天）或安慰劑治療天）或安慰劑治療6周周每周末監(jiān)測胰島素一相分泌（每周末監(jiān)測胰島素一相分泌（15g葡萄糖靜注后）葡萄糖靜注后） HbA1c：7.0 1.1%諾和龍諾和龍

26、改善改善2 2型糖尿病患者胰島型糖尿病患者胰島素的第一分泌時相素的第一分泌時相 基本信息基本信息P412, ADA, 2002諾和龍 0.5mg安慰劑P值 一相分泌的曲線下面積一相分泌的曲線下面積 ( (pmol/L/10min)pmol/L/10min)157815785235231139 1139 4524520.050.05 葡萄糖刺激的胰島素分泌量葡萄糖刺激的胰島素分泌量( (pmol/L/pmol/L/脈沖脈沖) )44.4 44.4 6.06.031.4 31.4 3.33.30.050.05 葡萄糖刺激的胰島素分泌幅度葡萄糖刺激的胰島素分泌幅度( (pmol/L/min)pmol

27、/L/min)17.7 17.7 2.42.412.6 12.6 1.31.30.050.05 急性刺激后基礎(chǔ)胰島素分泌急性刺激后基礎(chǔ)胰島素分泌( (pmol/L/pmol/L/脈沖脈沖) )12.1 12.1 1.51.59.0 9.0 1.01.00.050.05結(jié)論：諾和龍結(jié)論：諾和龍可增強可增強2 2型糖尿病患者胰島素一相分泌和葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素高型糖尿病患者胰島素一相分泌和葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素高頻分泌的總量和幅度頻分泌的總量和幅度, ,P412,ADA, 2002諾和龍諾和龍 改善改善2 2型糖尿病患者胰島素的型糖尿病患者胰島素的第一分泌時相第一分泌時相 結(jié)果結(jié)果 研究方法：研究方法：

28、兩次交叉試驗，間隔時間為兩次交叉試驗，間隔時間為12天天10小時空腹后，于早小時空腹后，于早8點開始臥床，并建立靜脈通道點開始臥床，并建立靜脈通道服用諾和龍服用諾和龍0.5mg或安慰劑后每分鐘取血或安慰劑后每分鐘取血 例數(shù)：例數(shù)：8例男性例男性 年齡：年齡：26 2 歲歲 BMI：22.1 1.2 kg/m2諾和龍諾和龍 增加脈沖式胰島素分泌增加脈沖式胰島素分泌 基本信息基本信息Diabetes Care, Volume 23, Number 5, May 2000諾和龍諾和龍 增加脈沖式胰島素分泌增加脈沖式胰島素分泌 結(jié)果結(jié)果201510502020151510105 50 02型糖尿病患者

29、型糖尿病患者服用服用諾和龍諾和龍 0.5mg后后Diabetes Care, Volume 23, Number 5, May 2000Diabetes Care, Volume 23, Number 5, May 2000時間時間( (分鐘分鐘) )時間時間( (分鐘分鐘) )胰胰島島素素分分泌泌率率( (PM)PM)0 010102020303040400 01010202030304040結(jié)論：服用諾和龍結(jié)論：服用諾和龍 后，胰島素分泌量明顯增加，后，胰島素分泌量明顯增加， 而胰島素分泌頻率沒有明顯變化而胰島素分泌頻率沒有明顯變化餐時胰島素分泌的增加諾和龍餐時胰島素分泌的增加諾和龍 與格

30、列與格列苯脲苯脲 結(jié)果結(jié)果諾和龍諾和龍格列苯脲格列苯脲安慰劑安慰劑Diabetes 2000; 49(Suppl.1):A120Diabetes 2000; 49(Suppl.1):A1201801801401401001000 0健康者健康者與與安安慰慰劑劑對對照照的的胰胰島島素素分分泌泌(%)(%)1801801401401001000 0型糖尿病型糖尿病-15-150 0202040406060時間時間 ( (分鐘分鐘) )給藥給藥1 1毫克毫克5 5毫克毫克餐時胰島素分泌的增加諾和龍餐時胰島素分泌的增加諾和龍 與與格列吡嗪、格列本脲格列吡嗪、格列本脲 基本信息基本信息2型糖尿病患者型糖

31、尿病患者非糖尿病患者非糖尿病患者例數(shù)例數(shù)1212年齡年齡(歲歲)57.0 8.756.3 9.3男性男性/女性女性(例數(shù)例數(shù)%)7(58)/5(42)7(58)/5(42)BMI(kg/m2)29.5 3.229 1.9HbA1c基線值基線值(%)6.1 1.2*4.6 0.4 (n = 11)*糖尿病病程糖尿病病程(年年 最短最短-最長最長)2.6(0.5-6.6)空腹血糖基值空腹血糖基值(mmol/L)7.83 0.7*4.84 0.2*數(shù)據(jù)為均值數(shù)據(jù)為均值 標(biāo)準(zhǔn)差，以及例數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差，以及例數(shù)（%） * P0.05Diabetes Care, Volume 25, Number 8, Aug

32、ust 2002餐時胰島素分泌的增加諾和龍餐時胰島素分泌的增加諾和龍 與與格列吡嗪、格列本脲格列吡嗪、格列本脲 結(jié)果結(jié)果220220-15-1560600 0101020203030404050508080200200180180160160140140100100120120與與安安慰慰劑劑對對照照的的胰胰島島素素分分泌泌(%)(%)時間時間 ( (分鐘分鐘) )2 2型糖尿病患者型糖尿病患者* * * * * * * * * * * * * *瑞格列萘瑞格列萘格列吡嗪格列吡嗪格列苯脲格列苯脲安慰劑安慰劑220220-15-1560600 01010202030304040505080802

33、00200180180160160140140100100120120與與安安慰慰劑劑對對照照的的胰胰島島素素分分泌泌(%)(%)時間時間 ( (分鐘分鐘) )正常人正常人* * * * * * * *餐后餐后6060分鐘胰島素分泌率比較，和安慰劑相比分鐘胰島素分泌率比較，和安慰劑相比P0.05( )l,P0.01(P0.05( )l,P0.01(* *) )和格列苯脲和格列苯脲: :相比相比P0.05( ),P0.01(P0.05( ),P0.01(* *) )瑞格列萘瑞格列萘格列吡嗪格列吡嗪格列苯脲格列苯脲安慰劑安慰劑 研究設(shè)計：為期研究設(shè)計：為期4周的雙盲、隨機、平行對照試驗周的雙盲、隨

34、機、平行對照試驗 例數(shù)：例數(shù)：19名名2型糖尿病患者型糖尿病患者未使用過降糖藥物治療未使用過降糖藥物治療 平均年齡：平均年齡：58歲歲 BMI：32kg/m2 HbA1c基線值：基線值：7.3% 平均病程：平均病程：3.5年年諾和龍諾和龍 模擬自然恢復(fù)生理性胰模擬自然恢復(fù)生理性胰島素分泌島素分泌 基本信息基本信息諾和龍諾和龍 模擬自然模擬自然 恢復(fù)生理性胰島素恢復(fù)生理性胰島素分泌分泌 結(jié)果結(jié)果血血漿漿胰胰島島素素 nmol/L諾和龍諾和龍使用劑量：使用劑量：0.75mg/天天1724血漿胰島素和血糖水平血漿胰島素和血糖水平: :治療前（治療前（ ） 經(jīng)經(jīng)4 4周治療后（周治療后（ ）Diabe

35、tes Care, Volume 25, Number 2, February 2002Diabetes Care, Volume 25, Number 2, February 20020.750.750.600.600.300.300.450.450.150.150 00 04 420208 8121216162424時間時間 ( (小時小時) )血血糖糖 mmol/Lmmol/L時間時間 ( (小時小時) )0 0111115159 913137 70 04 48 8121216162020諾和龍諾和龍對餐時血糖的調(diào)節(jié)對餐時血糖的調(diào)節(jié)其臨床效果及對其臨床效果及對2 2型糖尿病患者生活方式的

36、影響型糖尿病患者生活方式的影響International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44,200044,2000試驗?zāi)康募胺椒ㄔ囼災(zāi)康募胺椒╨試驗?zāi)康脑囼災(zāi)康? - 諾和龍諾和龍 的臨床療效的臨床療效- - 患者對諾和龍患者對諾和龍 的耐受性的耐受性l試驗方法試驗方法- - 非對照性、前瞻性試驗非對照性、前瞻性試驗- - 日常臨床工作中進行日常臨床工作中進行- 1256- 1256名德國醫(yī)生研究了名德國醫(yī)生研究了59855985名患者名患者- - 平均追

37、蹤平均追蹤4646天天- - 參數(shù)：參數(shù)：HbAHbAlclc,FBG,FBG,PrePBGPrePBG, ,PostPBGPostPBG, ,體重體重- - 患者寫調(diào)查問卷患者寫調(diào)查問卷International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000患者基本信息患者基本信息International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000患患者者% %202040406060未治療未治療飲食治療飲食治療OHAOHAn=754n=754n=1337n=1337n=3802n=3802n=77n=7

38、78080葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑磺脲類磺脲類雙胍類雙胍類64%64%的患者以前使用的患者以前使用OHAOHA治療，主要使用格列苯脲治療，主要使用格列苯脲胰島素胰島素 OHAOHA諾和龍諾和龍 在未使用在未使用OHAOHA治療的治療的患者中患者中International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000* *p = 0.0001p = 0.00012 24 46 68 8101012121414HbAHbA1c1cFBGFBGPrePBGPrePBGPostPBGPostPBG使用諾和龍使用諾和龍 前前使用諾和龍使用諾和龍 后后*

39、 * * * *% %2 24 46 68 8101012121414mmol/Lmmol/L5050100100150150200200250250mg/dlmg/dl諾和龍諾和龍的療效的療效International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 2000轉(zhuǎn)換前使用磺脲類轉(zhuǎn)換前使用磺脲類由磺脲類轉(zhuǎn)用諾和龍由磺脲類轉(zhuǎn)用諾和龍 后后轉(zhuǎn)換前使用雙胍類轉(zhuǎn)換前使用雙胍類* *p = 0.0001p = 0.0001HbA1cHbA1c* * *2 24 46 68 8101012121414HbAHbA1c1c(%)(%)雙胍類雙胍類+ + 諾和龍諾和

40、龍 FBGFBGPrePBGPrePBGPostPBGPostPBG* * * * * * *2 24 46 68 8101012121414mmol/Lmmol/L5050100100150150200200250250 mg/dl mg/dl諾和龍諾和龍的療效與基線的比較的療效與基線的比較International Journal of Obesity 24 (Suppl): S38-44, 20004.54.54.04.03.53.53.03.02.52.52.02.01.51.51.01.00.50.5HbAHbA1c1c (%) (%)FPG (mmol/L)FPG (mmol/L)PPG (mmol/L)PPG (mmol/L)全部患者全部患者未用未用OHAOHA的患者的患者已開始已開始OHAOHA治療的患者治療的患者低血糖的發(fā)生低血糖的發(fā)生 僅發(fā)生僅發(fā)生4949人次低血糖事件人次低血糖事件 (1% (1% 的患者的患者) ) 5 5名患者需要協(xié)助名患者需要協(xié)助 0.6%0.6%為輕度低血糖；為輕度低血糖；0.07%0.07%為中度低血糖；為中度低