第六章細(xì)胞因子細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞及組織細(xì)胞分泌的在細(xì)胞間發(fā)揮

1、第六章細(xì)胞因子細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞及組織細(xì)胞分泌的在細(xì)胞間發(fā)揮相互調(diào)控作用的一類小分子可溶性多肽蛋白，通過結(jié)合相應(yīng)受體調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化和效應(yīng)，調(diào)控免疫應(yīng)答。在一定條件下也參與炎癥等多種疾病的發(fā)生。以細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的生物制劑在腫瘤、自身免疫病、免疫缺陷、感染等治療方面具有臨床應(yīng)用價值。第一節(jié)細(xì)胞因子的共同特點(diǎn)（一）細(xì)胞因子的基本特征（1）小分子蛋白質(zhì)（830KD）（2）可溶性（3）高效性，在較低濃度下即有生物學(xué)活性（4）可誘導(dǎo)產(chǎn)生（5）通過結(jié)合細(xì)胞膜表面相應(yīng)受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)（6）半衰期短（7）效應(yīng)范圍小，絕大多數(shù)為近距離發(fā)揮作用（二）細(xì)胞因子的作用方式1. 自分泌方式作用于分泌細(xì)胞自身；例如T

2、細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素-2可刺激T細(xì)胞自身的生長，表現(xiàn)為自分泌作用。2. 旁分泌方式對鄰近細(xì)胞發(fā)揮作用；例如樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素-12刺激鄰近的T細(xì)胞分化，表現(xiàn)為旁分泌作用。3. 內(nèi)分泌方式少數(shù)細(xì)胞因子通過循環(huán)系統(tǒng)對遠(yuǎn)距離的靶細(xì)胞發(fā)揮作用；例如腫瘤壞死因子（TNF）在高濃度時可通過血流作用于遠(yuǎn)處的靶細(xì)胞，表現(xiàn)為內(nèi)分泌作用。（三）細(xì)胞因子的功能特點(diǎn)1. 多效性一種細(xì)胞因子可以對不同的細(xì)胞發(fā)揮不同作用，例如IL-4可以活化B細(xì)胞并促進(jìn)B細(xì)胞的增值和分化，也可刺激胸腺和肥大細(xì)胞的增值。2. 重疊性兩種或兩種以上的細(xì)胞因子具有同樣或類似的生物學(xué)作用，例如IL-2、IL-7和IL-15均可刺激T細(xì)胞

3、增值。3. 協(xié)同性一種細(xì)胞因子可增強(qiáng)另一種細(xì)胞因子的功能，例如IL-5可增強(qiáng)IL-4誘導(dǎo)B細(xì)胞分泌的抗體類別向IgE轉(zhuǎn)換。4. 拮抗性一種細(xì)胞因子可抑制另一種細(xì)胞因子的功能，例如IFN-丫可阻斷IL-4誘導(dǎo)B細(xì)胞分泌的抗體類別向IgE轉(zhuǎn)換。5. 網(wǎng)絡(luò)性在免疫應(yīng)答過程中，免疫細(xì)胞通過具有不同生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子之間相互刺激、彼此約束，形成復(fù)雜而又有序的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，對免疫應(yīng)答進(jìn)行調(diào)節(jié)，維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)平衡。例如Th細(xì)胞可產(chǎn)生眾多的細(xì)胞因子，是調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞，其核心作用主要就是通過復(fù)雜的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)的。在IL-4的作用下，ThO細(xì)胞可分化為Th2細(xì)胞。Th2細(xì)胞主要產(chǎn)生包括IL-

4、4、IL-5、IL-6和IL-10的Th細(xì)胞因子。Th2細(xì)胞因子刺激B細(xì)胞的分化增值，產(chǎn)生抗體。在IFN-丫的作用下，ThO細(xì)胞可分化為Th1細(xì)胞。Th1細(xì)胞主要產(chǎn)生包括IL-2、IFN-Y和TNF-a的Th1細(xì)胞因子。IFN-丫活化巨噬細(xì)胞，殺傷細(xì)胞內(nèi)感染的病原菌，Th1細(xì)胞因子刺激細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的分化增殖，殺傷感染或突變的細(xì)胞。Th1細(xì)胞產(chǎn)生的IL-3、GM-CSF可刺激骨髓產(chǎn)生更多的白細(xì)胞。DC可通過分泌IL-12誘導(dǎo)Th0細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞。Th1細(xì)胞因子和Th2細(xì)胞因子的功能是互相拮抗的，IL-4抑制Th1細(xì)胞的功能，IFN-丫抑制Th2細(xì)胞的功能。第二節(jié)細(xì)胞因子的分類細(xì)胞因子

5、種類繁多，已發(fā)現(xiàn)200余種人細(xì)胞因子，根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能可分為六大類。1. 白細(xì)胞介素早期發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子是由白細(xì)胞產(chǎn)生又在白細(xì)胞間發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，故命門為白細(xì)胞介素。按照其發(fā)現(xiàn)順序給予IL序號并命名。目前已經(jīng)命門38種（IL-1IL-38）2. 集落刺激因子是指能夠刺激多能造血干細(xì)胞和不同發(fā)育分化階段的造血祖細(xì)胞分化、增殖的細(xì)胞因子。主要包括粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素、干細(xì)胞因子和血小板生成素等，它們分別誘導(dǎo)造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞分化、增殖成為相應(yīng)的細(xì)胞。IL-3誘導(dǎo)早期造血祖細(xì)胞分化、增殖為多種血細(xì)胞，因此也具有集落刺激因子的功能

6、。3. 干擾素（interferon,IFN）因具有干擾病毒復(fù)制的功能而得名。IFN根據(jù)來源和理化性質(zhì)的不同，分為I型和H型干擾素，I型干擾素主要包括IFN-a、IFN-B,主要由病毒感染的細(xì)胞產(chǎn)生；H型干擾素即IFN-丫，主要由活化T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生。不同IFN的生物活性相似，具有抗病毒、抗細(xì)胞增殖、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等作用。目前已發(fā)現(xiàn)10余種干擾素家族的細(xì)胞因子。4. 腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor傢族腫瘤壞死因子因最初被發(fā)現(xiàn)其能造成腫瘤組織壞死而得名。分為TNF-a和TNF-B兩種，前者主要由活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，后者主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，又稱淋巴毒素(lym

7、photoxin,LT)。TNF家族目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TRAIL、FasL、CD40L等30余種細(xì)胞因子。TNF家族成員在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、殺傷靶細(xì)胞和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等過程中發(fā)揮重要作用。5. 生長因子泛指一類可促進(jìn)相應(yīng)細(xì)胞生長和分化的細(xì)胞因子。其種類較多，包括轉(zhuǎn)化生長因子-B、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、表皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、神經(jīng)生長因子、血小板生長因子等。6. 趨化因子由多種細(xì)胞分泌的對不同細(xì)胞具有趨化作用的細(xì)胞因子，統(tǒng)稱為趨化因子。趨化因子除了趨化免疫細(xì)胞外，還能活化免疫細(xì)胞，也參與調(diào)節(jié)血細(xì)胞發(fā)育、血管生成、細(xì)胞凋亡等，并在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移，病原微生物感染以及移植排斥反應(yīng)等病理過程中發(fā)揮作

8、用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)50余種趨化因子，幾乎所有的趨化因子都含有由2對或1對保守的半胱氨酸殘基(C)形成的分子內(nèi)二硫鍵。根據(jù)靠近氨基端的半胱氨基酸殘基的個數(shù)以及排列順序?qū)②吇蜃臃譃樗膫€亞家族。以前趨化因子大多以功能命名，目前統(tǒng)一在趨化因子亞家族名稱后綴以L（ligand）后面加上數(shù)字序號代表各趨化因子。例如，IL-8是典型的CXC亞家族的趨化因子，命名為CXCL8，可趨化中性粒細(xì)胞到達(dá)炎癥部位；單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）是CC亞家族的趨化因子，命名為CCL2，對單核細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和DC有趨化和激活作用；淋巴細(xì)胞趨化因子是C亞家族的趨化因子，命名為XCL1;對T細(xì)胞、NK細(xì)胞和D

9、C有趨化作用；fractalkine是CX3C亞家族的趨化因子，命名為CX3CL1，對單核細(xì)胞和T細(xì)胞有趨化作用。第三節(jié)細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子受體的名稱通常是在細(xì)胞因子名稱后面加R（receptor）表示，例如IL-1R（IL-1受體）、TNFR（TNF受體）等。細(xì)胞因子受體均為跨膜分子，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)組成，具有一般膜受體的特性。細(xì)胞因子通過與靶細(xì)胞表面的相應(yīng)細(xì)胞因子受體結(jié)合后啟動細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能。（一）細(xì)胞因子受體的分類細(xì)胞因子受體根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)被分為以下五個家族。1. I類細(xì)胞因子受體家族也稱血細(xì)胞生成素受體家族，此類受體的胞膜外區(qū)有保守的半胱氨酸和Trp-

10、Ser-X-Trp-Ser（WSXWS）基序，包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-21、GM-CSF、G-CSF等細(xì)胞因子的受體。2. |類細(xì)胞因子受體家族此類受體的胞膜外區(qū)有保守的半胱氨酸但無WSXWS基序，包括IFN-a、IFN-B、IFN-丫以及IL-10家族細(xì)胞因子的受體。3. 腫瘤壞死因子受體超家族此類受體胞膜外區(qū)含有數(shù)個富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域，TNFRSF多以同源三聚體發(fā)揮作用。包括TNF-a、LT、FasL、CD40L、神經(jīng)生長因子等。4. 免疫球蛋白超家族受體這類受體在結(jié)構(gòu)上與免疫球蛋白的

11、V區(qū)或C區(qū)相似，即具有數(shù)個IgSF結(jié)構(gòu)域。IL-1、IL-18、M-CSF、SCF等細(xì)胞因子受體屬于此類受體。5. 趨化因子受體家族趨化因子受體均為7次跨膜的G-蛋白偶聯(lián)受體。趨化因子受體命名的規(guī)則是在趨化因子亞家族名稱后綴以R,再按受體被發(fā)現(xiàn)的順序綴以阿拉伯?dāng)?shù)字進(jìn)一步區(qū)分。例如與CXCL趨化因子結(jié)合的受體共有5種，分別命名為CXCR1CXCR5。CCL趨化因子受體共有9種，分別命名為CCR1CCR9。CCR5是HIV感染巨噬細(xì)胞和某些記憶T細(xì)胞的輔助受體，CCR5的小分子拮抗肽可抑制HIV感染這些細(xì)胞。CCR5的編碼基因為多態(tài)性基因。攜帶缺失了32個堿基的CCR5等位基因的純合子個體，其CC

12、R5不能輔助HIV感染，即使多次接觸HIV也不發(fā)生AIDS。二）細(xì)胞因子受體共有鏈大多數(shù)細(xì)胞因子受體家族成員由2條或3條多肽鏈構(gòu)成。其中1條（或2條）多肽鏈特異性結(jié)合細(xì)胞因子，稱為細(xì)胞因子結(jié)合亞單位。另一條多肽鏈則轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位。結(jié)合亞單位構(gòu)成低親和力受體，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位一般不能單獨(dú)與細(xì)胞因子結(jié)合，但與結(jié)合亞單位共同構(gòu)成高親和力受體并轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。在細(xì)胞因子受體中，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位?？晒灿茫Q為細(xì)胞因子受體共有鏈。例如|L-2、IL-4、IL-7、IL-15和IL-21受體中有相同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位Y鏈，可因具有受體共有鏈而共享信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，這部分解釋了具有受體共有鏈的細(xì)胞因子為什么會有

13、相似的生物學(xué)功能。（三）可溶型細(xì)胞因子受體和細(xì)胞因子受體拮抗劑1. 可溶型細(xì)胞因子受體除了膜型受體外，大多數(shù)細(xì)胞因子受體還存在著可溶形式。可溶型細(xì)胞因子受體仍可結(jié)合細(xì)胞因子，與相應(yīng)的膜型受體競爭結(jié)合配體而起到抑制細(xì)胞因子功能的作用。檢測某些可溶型細(xì)胞因子的水平有助于某些疾病的診斷及病程發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的檢測。2. 細(xì)胞因子受體拮抗劑一些細(xì)胞因子的受體存在天然拮抗劑，如IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）是一種由單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的、與IL-1有一定同源性的多肽，可以競爭結(jié)合IL-1受體，從而抑制IL-1的生物學(xué)活性。有些病毒可產(chǎn)生細(xì)胞因子結(jié)合蛋白，抑制細(xì)胞因子與相應(yīng)受體的結(jié)合從而干擾機(jī)體的免疫功能。人

14、工制備的細(xì)胞因子結(jié)合物或受體拮抗劑可用于治療某些因細(xì)胞因子過高引起的相關(guān)疾病。第四節(jié)細(xì)胞因子的免疫學(xué)功能細(xì)胞因子在免疫細(xì)胞的發(fā)育分化、免疫應(yīng)答及其免疫調(diào)節(jié)中扮演重要的角色。（一）調(diào)控免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化和功能1. 調(diào)控免疫細(xì)胞在中樞免疫器官的發(fā)育、分化機(jī)體的免疫細(xì)胞均來自于骨髓多能造血干細(xì)胞。HSC在骨髓中發(fā)育分化為不同譜系的免疫細(xì)胞是受骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子所調(diào)控的（IL-7、SCF、CXCL12等）。骨髓和胸腺微環(huán)境中產(chǎn)生的細(xì)胞因子對調(diào)控造血細(xì)胞和免疫細(xì)胞的增殖和分化起著關(guān)鍵作用。IL-3和SCF等主要作用于多能造血干細(xì)胞以及多種定向的祖細(xì)胞；GM-CSF可作用于髓樣細(xì)胞前體以及多

15、種髓樣譜系細(xì)胞；G-CSF主要促進(jìn)中性粒細(xì)胞分化和吞噬功能；M-CSF促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞的分化和活化。IL-7是T細(xì)胞和B細(xì)胞發(fā)育過程中的早期促分化因子，IL-5促進(jìn)NK細(xì)胞的發(fā)育分化。EPO促進(jìn)紅細(xì)胞生成；TPO和IL-11促進(jìn)巨核細(xì)胞分化和血小板生成。2. 調(diào)控免疫細(xì)胞在外周免疫器官的發(fā)育、分化、活化和功能IL-4、IL-5、IL-6和IL-13等可促進(jìn)B細(xì)胞的活化、增殖和分化為抗體產(chǎn)生細(xì)胞。多種細(xì)胞因子調(diào)控B細(xì)胞分泌lg的類別轉(zhuǎn)換，如IL-4可誘導(dǎo)lgG1和IgE的產(chǎn)生；TGF-B和IL-5可誘導(dǎo)IgA的產(chǎn)生。IL-2、IL-7、IL-18等活化T細(xì)胞并促進(jìn)其增殖，IL-12和IFN-丫

16、誘導(dǎo)T細(xì)胞向Th1亞群分化，而IL-4誘導(dǎo)T細(xì)胞向Th2亞群分化。TGF-B誘導(dǎo)T細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化，而TGF-B與IL-6共同誘導(dǎo)T細(xì)胞向Th17亞群分化，IL-23促進(jìn)Th17細(xì)胞的增殖和功能的維持。IL-2、IL-6和IFN-丫明顯促進(jìn)CTL的分化并增強(qiáng)其殺傷功能。IL-15刺激NK細(xì)胞增殖，IL-5刺激嗜酸性粒細(xì)胞分化為殺傷蠕蟲的效應(yīng)細(xì)胞等。（二）調(diào)控機(jī)體的免疫應(yīng)答多種細(xì)胞因子通過激活相應(yīng)的免疫細(xì)胞直接或間接調(diào)控固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗感染、抗腫瘤、誘導(dǎo)凋亡等功能。細(xì)胞因子是體內(nèi)復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，除對免疫應(yīng)答具有正向調(diào)節(jié)外，一些細(xì)胞因子（如TGF-B、I

17、L-10、IL-13等）在免疫應(yīng)答中則發(fā)揮重要的負(fù)調(diào)節(jié)效應(yīng)，例如IL-10、TGF-B等通過直接免疫細(xì)胞的功能或誘導(dǎo)Treg細(xì)胞間發(fā)揮免疫抑制作用。1. 抗感染作用細(xì)胞因子參與抗感染免疫應(yīng)答的全過程。當(dāng)病原體感染時，機(jī)體的固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控下構(gòu)成機(jī)體重要的抗感染防衛(wèi)體系，從而有效地清除病原體，保持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)和平衡。（1）抗菌免疫：細(xì)菌感染時可刺激感染部位的巨噬細(xì)胞釋放IL-1、TNF-a、IL-6、IL-8和IL-12，引起局部和全身炎癥反應(yīng)，促進(jìn)對病原體的清除。DC在攝取抗原后在IL-1B和TNF-a等作用下逐漸成熟，在趨化因子的作用下到達(dá)外周淋巴組織。在抗原提

18、呈過程中，IFN-丫上調(diào)DCMHCI類和H類分子表達(dá)，促進(jìn)DC將抗原肽提呈給初始T細(xì)胞，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答。IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6可分別促進(jìn)T、B細(xì)胞活化、增殖、分化為效應(yīng)細(xì)胞和抗體產(chǎn)生細(xì)胞，IL-12激活NK細(xì)胞，誘導(dǎo)CD4T細(xì)胞分化成Th1細(xì)胞。IL-8趨化中性粒細(xì)胞和活化的T細(xì)胞進(jìn)入感染部位，最終清除病原體感染細(xì)胞或病原體。(2)抗病毒免疫：病毒感染細(xì)胞產(chǎn)生IFN-a和IFN-p,FN-a和IFN-p誘導(dǎo)病毒感染細(xì)胞和其鄰近的未感染細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白酶而發(fā)揮病毒作用。TNF-a和LT可直接殺傷病毒感染細(xì)胞。IFN-a>IFN-p和IFN-丫還可刺激病毒感染

19、細(xì)胞表達(dá)MHCI類分子，提高其抗原提呈能力，使其更容易被CTL識別并殺傷。IL-2、IL-12、IL-15和IL-18可明顯促進(jìn)NK細(xì)胞對病毒感染細(xì)胞的殺傷作用。IL-1、TNF-a>IFN-丫等可激活單核/巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬和殺傷能力。2. 抗腫瘤作用多種細(xì)胞因子可直接或間接發(fā)揮抗腫瘤作用。例如TNF-a和LT可直接殺傷腫瘤細(xì)胞；IFN-丫和IL-4可抑制多種腫瘤細(xì)胞生長；IL-2、IL-15、IL-1、IFN-丫等可誘導(dǎo)CTL和NK細(xì)胞殺傷活性；IFN-丫可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)MHCI類和MHCH類分子，增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答。3. 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡在TNF家族中，有幾種細(xì)胞因子可直

20、接殺傷靶細(xì)胞或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。如TNF-a何LT可直接殺傷腫瘤細(xì)胞或病毒感染細(xì)胞?；罨疶細(xì)胞表達(dá)的Fas配體可通過膜型或可溶型形式結(jié)合靶細(xì)胞上的受體Fas，誘導(dǎo)其凋亡。此外，細(xì)胞因子還具有刺激造血，促進(jìn)組織創(chuàng)傷的修復(fù)，促進(jìn)血管的生成等功能。第五節(jié)細(xì)胞因子與臨床細(xì)胞因子和其他免疫分子一樣，也是“雙刃劍”，既可參與免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗感染、抗腫瘤、誘導(dǎo)凋亡等功能，在一定條件下也可參與多種疾病的發(fā)生。采用現(xiàn)代生物技術(shù)研制開發(fā)的重組細(xì)胞因子、細(xì)胞因子抗體和細(xì)胞因子受體拮抗蛋白已獲得了廣泛的臨床應(yīng)用。（一）細(xì)胞因子與疾病的發(fā)生1.細(xì)胞因子風(fēng)暴也稱高細(xì)胞因子血癥。在免疫應(yīng)答時，免疫細(xì)胞分泌大量的細(xì)胞因子，細(xì)胞因

21、子又轉(zhuǎn)而刺激免疫細(xì)胞。在正常生理情況下，這一正反饋環(huán)路受機(jī)體調(diào)控。在異常情況下，這種調(diào)控可能失靈，使促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子之間的平衡失調(diào)，體液中迅速、大量產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子，過量的細(xì)胞因子導(dǎo)致異常的免疫應(yīng)答，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征。嚴(yán)重者可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征。細(xì)胞因子風(fēng)暴可發(fā)生在多種疾病，如移植物抗宿主病、急性呼吸窘迫綜合征、膿毒血癥、SARS和流感等。IL-4、IL-10、IL-13、TGF-B、sTNFR、SIL-6R、抗IL-6單體可拮抗炎性介質(zhì)，通過控制炎癥反應(yīng)而避免組織過度損傷。2.致熱與炎癥病理損害IL-1、TNF-a和IL-6均為內(nèi)源性致熱源，可作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中

22、樞，引起發(fā)熱；TNF-a、IL-1等可刺激內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞釋放一系列炎癥介質(zhì)，改變凝血功能，導(dǎo)致組織損傷與彌散性血管內(nèi)凝血，從而在感染性休克中起重要作用。應(yīng)用重組IL-1受體拮抗物阻斷IL-1與IL-1R結(jié)合，可降低人內(nèi)毒素性休克病死率。3. 腫瘤的發(fā)生及逃逸細(xì)胞因子及其受體表達(dá)異常與某些腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。例如骨髓瘤細(xì)胞表面高表達(dá)IL-6R并分泌大量IL-6，應(yīng)用抗IL-6抗體可抑制體外培養(yǎng)的骨髓瘤細(xì)胞生長；IL-1可刺激急性、慢性髓樣白血病細(xì)胞、漿細(xì)胞和暖巢癌細(xì)胞生長；心臟黏液瘤、漿細(xì)胞瘤、子宮頸瘤及膀胱癌細(xì)胞均異常高分泌IL-6。多種腫瘤細(xì)胞分泌的TGF-B、IL-10可抑制機(jī)體的免疫功能，從而有助