制藥生產(chǎn)管理 PPT

1、1第八章第八章 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理2v“欣弗欣弗”克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 造成造成9人死亡人死亡 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的相關(guān)負(fù)責(zé)人通報(bào)了欣弗國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的相關(guān)負(fù)責(zé)人通報(bào)了欣弗不良事件的調(diào)查檢驗(yàn)結(jié)果：不良事件的調(diào)查檢驗(yàn)結(jié)果： 經(jīng)調(diào)查，安徽華源生物藥業(yè)有限公司經(jīng)調(diào)查，安徽華源生物藥業(yè)有限公司2006年年6月到月到7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）改變?cè)律a(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）改變了滅菌溫度，有了滅菌溫度，有101度、度、102度、度、104度不等，滅菌時(shí)度不等，滅菌時(shí)間也相應(yīng)地縮短了間也相應(yīng)地縮短了1分鐘、分鐘、2分鐘、分鐘、 3分

2、鐘、分鐘、 4分鐘不分鐘不等，而且還增加滅菌柜裝載量。等，而且還增加滅菌柜裝載量。案例案例3第一節(jié)第一節(jié) 藥品生產(chǎn)的原則藥品生產(chǎn)的原則1.藥品的生產(chǎn)和包裝藥品的生產(chǎn)和包裝v生產(chǎn)指令的下達(dá)由生產(chǎn)指令的下達(dá)由生產(chǎn)管理部門生產(chǎn)管理部門根據(jù)生產(chǎn)計(jì)劃下達(dá)根據(jù)生產(chǎn)計(jì)劃下達(dá)v生產(chǎn)前的準(zhǔn)備：領(lǐng)料；試制；檢查生產(chǎn)前的準(zhǔn)備：領(lǐng)料；試制；檢查v生產(chǎn)過(guò)程中的工藝管理生產(chǎn)過(guò)程中的工藝管理 無(wú)菌產(chǎn)品藥液的滅菌管理：最終滅菌大容量注射劑從配制無(wú)菌產(chǎn)品藥液的滅菌管理：最終滅菌大容量注射劑從配制到灌裝到灌裝4小時(shí)小時(shí)內(nèi)完成內(nèi)完成42.生產(chǎn)批次的劃分生產(chǎn)批次的劃分v批（批（Batch) 指經(jīng)一個(gè)或若干加工過(guò)程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均以

3、質(zhì)指經(jīng)一個(gè)或若干加工過(guò)程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均以質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。（P202）批號(hào)管理：編制藥品批號(hào)和確定生產(chǎn)日期批號(hào)管理：編制藥品批號(hào)和確定生產(chǎn)日期 一批一號(hào)；一批一號(hào)； 生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝前生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝前最后混合最后混合(總總混）混）的操作日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日的操作日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期期5批次的劃分（批次的劃分（P202P202） 以同一配液罐一次所配以同一配液罐一次所配 制的藥液所生產(chǎn)的勻質(zhì)產(chǎn)品為一批。制的藥液所生產(chǎn)的勻質(zhì)產(chǎn)品為一批。同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備

4、同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯；應(yīng)當(dāng)可以追溯； 以同一批無(wú)菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生以同一批無(wú)菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。6 以同一批藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一以同一批藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)所生產(chǎn)的勻質(zhì)產(chǎn)品為一批。生產(chǎn)周期內(nèi)所生產(chǎn)的勻質(zhì)產(chǎn)品為一批。7) ) 在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的勻質(zhì)產(chǎn)品為一批。合量所生產(chǎn)的勻質(zhì)產(chǎn)品為一批。 在灌裝在灌裝( (封封) )前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的。前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的

5、。8 在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。由一定數(shù)量產(chǎn)品，經(jīng)最后混由一定數(shù)量產(chǎn)品，經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 910v4.檢查產(chǎn)量和物料平衡檢查產(chǎn)量和物料平衡 p205投料投料 按處方量的按處方量的100投料投料正常偏差正常偏差11物料平衡的管理物料平衡的管理1 1、物料平衡和收率的概念、物料平衡和收率的概念 收率：也稱合格率，在藥品生產(chǎn)中，產(chǎn)品（或中間產(chǎn)收率：也稱合格率，在藥品生產(chǎn)中，產(chǎn)品（或中間產(chǎn)品）的合格產(chǎn)出數(shù)量與投入數(shù)量的比值稱為收率。品）的合格產(chǎn)出數(shù)量與投入數(shù)

6、量的比值稱為收率。 物料平衡：物料平衡：產(chǎn)品或物料實(shí)際產(chǎn)量或?qū)嶋H用量及收集到的產(chǎn)品或物料實(shí)際產(chǎn)量或?qū)嶋H用量及收集到的損耗之和與理論產(chǎn)量或理論用量之間的比較，并考慮可允損耗之和與理論產(chǎn)量或理論用量之間的比較，并考慮可允許的偏差范圍許的偏差范圍; ;是一個(gè)質(zhì)量管理的問(wèn)題是一個(gè)質(zhì)量管理的問(wèn)題。包括兩個(gè)方面，包括兩個(gè)方面，一是指收得率必須在規(guī)定的限度內(nèi)，二是指印刷包裝材料一是指收得率必須在規(guī)定的限度內(nèi)，二是指印刷包裝材料的數(shù)額平衡。的數(shù)額平衡。12122 2、物料平衡限度、物料平衡限度 GMP GMP規(guī)定物料平衡的限度可允許存在正常偏的規(guī)定物料平衡的限度可允許存在正常偏的差。當(dāng)生產(chǎn)處于正常情況時(shí)，物料

7、平衡的結(jié)果應(yīng)在差。當(dāng)生產(chǎn)處于正常情況時(shí)，物料平衡的結(jié)果應(yīng)在正常的偏差范圍內(nèi)，這個(gè)范圍即為物料平衡限度，正常的偏差范圍內(nèi)，這個(gè)范圍即為物料平衡限度，它應(yīng)從生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)中得出，取在正常情況下連續(xù)生產(chǎn)它應(yīng)從生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)中得出，取在正常情況下連續(xù)生產(chǎn)的幾十批產(chǎn)品計(jì)算其物料平衡，根據(jù)數(shù)據(jù)所處的范的幾十批產(chǎn)品計(jì)算其物料平衡，根據(jù)數(shù)據(jù)所處的范圍，制定出該產(chǎn)品的平衡限度。限度設(shè)置不宜過(guò)大圍，制定出該產(chǎn)品的平衡限度。限度設(shè)置不宜過(guò)大或過(guò)小?；蜻^(guò)小。1313五、包裝管理五、包裝管理v5. 物料平衡檢查：發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包物料平衡檢查：發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品裝材料以及成品有顯著差異時(shí)有顯著差異時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行

8、調(diào)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，為得出結(jié)論前，成品不得放行。查，為得出結(jié)論前，成品不得放行。v6剩余包裝材料剩余包裝材料 包裝結(jié)束時(shí)，包裝結(jié)束時(shí)，已打印批號(hào)的已打印批號(hào)的剩余包裝材料應(yīng)剩余包裝材料應(yīng)當(dāng)由當(dāng)由專人負(fù)責(zé)專人負(fù)責(zé)全部計(jì)數(shù)銷毀，并有記錄。如全部計(jì)數(shù)銷毀，并有記錄。如將未打印批號(hào)的印刷包裝材料退庫(kù)，應(yīng)當(dāng)按將未打印批號(hào)的印刷包裝材料退庫(kù)，應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程執(zhí)行。照操作規(guī)程執(zhí)行。14 11. 11.清場(chǎng)管理清場(chǎng)管理 P206P206u清場(chǎng)的概念清場(chǎng)的概念是指在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，每一個(gè)生產(chǎn)階段完成是指在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，每一個(gè)生產(chǎn)階段完成后，由后，由生產(chǎn)操作人員生產(chǎn)操作人員按規(guī)定的程序和方法對(duì)生按規(guī)定的程序和方法

9、對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中所涉及的設(shè)施、設(shè)備、儀器、物料等產(chǎn)過(guò)程中所涉及的設(shè)施、設(shè)備、儀器、物料等作一清理，以便下一階段的生產(chǎn)。作一清理，以便下一階段的生產(chǎn)。目的是防止藥品的混淆和污染目的是防止藥品的混淆和污染u清場(chǎng)的范圍清場(chǎng)的范圍15u清場(chǎng)工作的內(nèi)容清場(chǎng)工作的內(nèi)容物料的清理物料的清理文件的清理文件的清理清潔衛(wèi)生清潔衛(wèi)生u清場(chǎng)工作的規(guī)程清場(chǎng)工作的規(guī)程u清場(chǎng)記錄清場(chǎng)記錄u清場(chǎng)合格證的發(fā)放清場(chǎng)合格證的發(fā)放1617三、防止污染和混淆應(yīng)采取的措施三、防止污染和混淆應(yīng)采取的措施v生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生污染和混淆的可能隨時(shí)存生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生污染和混淆的可能隨時(shí)存在，必須在全過(guò)程各個(gè)環(huán)節(jié)都加強(qiáng)管理和在，必須在全過(guò)程各個(gè)環(huán)節(jié)都加強(qiáng)管

10、理和監(jiān)控。除了對(duì)生產(chǎn)中的監(jiān)控。除了對(duì)生產(chǎn)中的原材料、設(shè)備、生原材料、設(shè)備、生產(chǎn)方法、生產(chǎn)環(huán)境、人員操作產(chǎn)方法、生產(chǎn)環(huán)境、人員操作等五大引起等五大引起污染和混淆的因素進(jìn)行控制外，還應(yīng)采取污染和混淆的因素進(jìn)行控制外，還應(yīng)采取相應(yīng)的措施。相應(yīng)的措施。181生產(chǎn)前認(rèn)真檢查生產(chǎn)前認(rèn)真檢查v生產(chǎn)前應(yīng)該認(rèn)真檢查、核對(duì)生產(chǎn)指令、物料，生產(chǎn)前應(yīng)該認(rèn)真檢查、核對(duì)生產(chǎn)指令、物料，應(yīng)確認(rèn)生產(chǎn)環(huán)境無(wú)上批生產(chǎn)的遺留物，確認(rèn)應(yīng)確認(rèn)生產(chǎn)環(huán)境無(wú)上批生產(chǎn)的遺留物，確認(rèn)設(shè)備、容器等已潔凈或已滅菌，生產(chǎn)結(jié)束已設(shè)備、容器等已潔凈或已滅菌，生產(chǎn)結(jié)束已做好清場(chǎng)工作。做好清場(chǎng)工作。2生產(chǎn)工藝布局合理生產(chǎn)工藝布局合理v工藝布局合理，生產(chǎn)流程應(yīng)

11、順向布置，防止工藝布局合理，生產(chǎn)流程應(yīng)順向布置，防止交叉污染，縮短生產(chǎn)區(qū)與原料、成品存放區(qū)交叉污染，縮短生產(chǎn)區(qū)與原料、成品存放區(qū)的距離，控制生產(chǎn)過(guò)程的時(shí)間，減少可能存的距離，控制生產(chǎn)過(guò)程的時(shí)間，減少可能存在的微生物的污染。在的微生物的污染。193嚴(yán)格按照工藝規(guī)程生產(chǎn)嚴(yán)格按照工藝規(guī)程生產(chǎn)（1）嚴(yán)格按工藝規(guī)程的要求，在規(guī)定潔凈度的生產(chǎn)場(chǎng)）嚴(yán)格按工藝規(guī)程的要求，在規(guī)定潔凈度的生產(chǎn)場(chǎng)所生產(chǎn)，采取防止塵埃的產(chǎn)生和擴(kuò)散的措施，控制所生產(chǎn)，采取防止塵埃的產(chǎn)生和擴(kuò)散的措施，控制潔凈室人員，定期監(jiān)測(cè)生產(chǎn)環(huán)境的潔凈狀況。潔凈室人員，定期監(jiān)測(cè)生產(chǎn)環(huán)境的潔凈狀況。（2）生產(chǎn)區(qū)域?qū)Ｒ?，不同品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作包括）生產(chǎn)

12、區(qū)域?qū)Ｒ唬煌贩N、規(guī)格的生產(chǎn)操作包括不同批號(hào)的操作不能在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行，不同批號(hào)的操作不能在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行，有數(shù)條包裝線同時(shí)進(jìn)行包裝時(shí)，應(yīng)有一定的間隔距有數(shù)條包裝線同時(shí)進(jìn)行包裝時(shí)，應(yīng)有一定的間隔距離，并采取適當(dāng)?shù)挠行У母綦x措施。離，并采取適當(dāng)?shù)挠行У母綦x措施。（3）生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)防止物料及產(chǎn)品所產(chǎn)生的氣體、蒸）生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)防止物料及產(chǎn)品所產(chǎn)生的氣體、蒸汽、噴霧或生物體引起的交叉染，應(yīng)安裝排風(fēng)等相汽、噴霧或生物體引起的交叉染，應(yīng)安裝排風(fēng)等相應(yīng)的設(shè)備防止粉塵飛揚(yáng)。應(yīng)的設(shè)備防止粉塵飛揚(yáng)。204狀態(tài)標(biāo)志明確狀態(tài)標(biāo)志明確（1）生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)志）生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)志應(yīng)標(biāo)明正在生產(chǎn)的情況，內(nèi)容包括應(yīng)標(biāo)明

13、正在生產(chǎn)的情況，內(nèi)容包括正在生產(chǎn)的品名、規(guī)格、批號(hào)等。正在生產(chǎn)的品名、規(guī)格、批號(hào)等。（2）生產(chǎn)設(shè)備狀態(tài)標(biāo)志生產(chǎn)設(shè)備狀態(tài)標(biāo)志應(yīng)標(biāo)明正在加工何種物料，停應(yīng)標(biāo)明正在加工何種物料，停運(yùn)的設(shè)備應(yīng)標(biāo)明其性能狀況，能用與否、待修或維運(yùn)的設(shè)備應(yīng)標(biāo)明其性能狀況，能用與否、待修或維修，對(duì)已損壞報(bào)廢的設(shè)施，應(yīng)從生產(chǎn)線上搬出。修，對(duì)已損壞報(bào)廢的設(shè)施，應(yīng)從生產(chǎn)線上搬出。（3）容器狀態(tài)標(biāo)志容器狀態(tài)標(biāo)志應(yīng)標(biāo)明內(nèi)容物的情況，如品名、規(guī)應(yīng)標(biāo)明內(nèi)容物的情況，如品名、規(guī)格、批號(hào)、狀態(tài)格、批號(hào)、狀態(tài)(半成品、中間體、回收料等半成品、中間體、回收料等)。（4）衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)志衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)志應(yīng)標(biāo)明生產(chǎn)線、設(shè)備、容器等衛(wèi)生應(yīng)標(biāo)明生產(chǎn)線、設(shè)備、容

14、器等衛(wèi)生狀況，如已清潔、已消毒、已清場(chǎng)等。狀況，如已清潔、已消毒、已清場(chǎng)等。215其他方面其他方面（1）生產(chǎn)過(guò)程中必須按工藝要求、控制要點(diǎn)進(jìn)）生產(chǎn)過(guò)程中必須按工藝要求、控制要點(diǎn)進(jìn)行中間檢查，填寫生產(chǎn)記錄和檢查記錄，并歸行中間檢查，填寫生產(chǎn)記錄和檢查記錄，并歸入批生產(chǎn)記錄中。入批生產(chǎn)記錄中。（2）檢選后）檢選后藥材的洗滌應(yīng)使用流動(dòng)水藥材的洗滌應(yīng)使用流動(dòng)水，用過(guò)的，用過(guò)的水不宜再用于其他的藥材的洗滌。不同藥性的水不宜再用于其他的藥材的洗滌。不同藥性的藥材不得在一起洗滌，洗滌的藥材及切制的飲藥材不得在一起洗滌，洗滌的藥材及切制的飲片和炮制品不得露天干燥、著地堆放。片和炮制品不得露天干燥、著地堆放。（

15、3）為防止藥材被微生物污染，可采用對(duì)藥材）為防止藥材被微生物污染，可采用對(duì)藥材滅菌的方法來(lái)控制。藥材及中間產(chǎn)品的滅菌的方法來(lái)控制。藥材及中間產(chǎn)品的22一、工藝用水的分類一、工藝用水的分類v制藥工藝用水分為三大類：制藥工藝用水分為三大類：飲用水、純化水飲用水、純化水和注射用水。和注射用水。233注射用水注射用水v注射用水是純化水作原水，以特殊設(shè)計(jì)的蒸注射用水是純化水作原水，以特殊設(shè)計(jì)的蒸餾器、冷凝冷卻后經(jīng)膜過(guò)濾制備而得。餾器、冷凝冷卻后經(jīng)膜過(guò)濾制備而得。v目前一般采用蒸餾器有多效蒸餾水機(jī)和氣壓目前一般采用蒸餾器有多效蒸餾水機(jī)和氣壓式蒸餾水機(jī)等。過(guò)濾膜的孔徑應(yīng)為式蒸餾水機(jī)等。過(guò)濾膜的孔徑應(yīng)為0.4

16、5m。常用的濾膜的孔徑有常用的濾膜的孔徑有 0.45m和和0.22 mv注射用水接觸的材料必須是優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼注射用水接觸的材料必須是優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼或其他已驗(yàn)證不對(duì)水質(zhì)產(chǎn)生污染的材料。或其他已驗(yàn)證不對(duì)水質(zhì)產(chǎn)生污染的材料。24注射用水的監(jiān)護(hù)注射用水的監(jiān)護(hù)v注射用水適宜貯存在優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼貯灌注射用水適宜貯存在優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼貯灌內(nèi)。貯灌的通氣口要安裝不脫落纖維的疏內(nèi)。貯灌的通氣口要安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。應(yīng)水性除菌濾器。應(yīng)在在70以上保溫循環(huán)。以上保溫循環(huán)。25一、藥品委托生產(chǎn)的定義及特點(diǎn)一、藥品委托生產(chǎn)的定義及特點(diǎn)1藥品委托生產(chǎn)的定義藥品委托生產(chǎn)的定義v藥品委托生產(chǎn)是指取得國(guó)家藥品批準(zhǔn)文

17、號(hào)的藥品委托生產(chǎn)是指取得國(guó)家藥品批準(zhǔn)文號(hào)的企業(yè)委托其他取得藥品生產(chǎn)許可證的藥企業(yè)委托其他取得藥品生產(chǎn)許可證的藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行該藥品品種生產(chǎn)的行為。品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行該藥品品種生產(chǎn)的行為。26v省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)本省藥品生省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)本省藥品生產(chǎn)企業(yè)委托申請(qǐng)。產(chǎn)企業(yè)委托申請(qǐng)。v注射劑、生物制品和跨省藥品委托生產(chǎn)申注射劑、生物制品和跨省藥品委托生產(chǎn)申請(qǐng)，由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)受理請(qǐng)，由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)受理和審批。和審批。v疫苗制品、血液制品疫苗制品、血液制品以及國(guó)家食品藥品監(jiān)以及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他藥品不得委托生產(chǎn)督管理局規(guī)定的其他藥品不得委托生產(chǎn)v藥品委托生產(chǎn)批件藥品委托生產(chǎn)批件 有效期不得超過(guò)有效期不得超過(guò)2年年 委托生產(chǎn)的受理范圍委托生產(chǎn)的受理范圍27一、滅菌方法一、滅菌方法(一一)熱力滅菌熱力滅菌濕熱滅菌法；干熱滅菌法濕熱滅菌法；干熱滅菌法(二二)濾過(guò)滅菌