基于PKCSHP信號(hào)通路異常的高血糖致腦微血管損傷分子機(jī)制研究

1、基于基于PKC-/SHP2信號(hào)通路異常的高信號(hào)通路異常的高血糖致腦微血管損傷分子機(jī)制研究血糖致腦微血管損傷分子機(jī)制研究報(bào)告人：報(bào)告人：KITA2015-2-51三個(gè)問題三個(gè)問題1. 腦血管疾病腦血管疾病是指？是指？2. BBB是指？其作用？是指？其作用？3. PKC-/SHP2通路與腦微血管損傷有什么通路與腦微血管損傷有什么關(guān)系？關(guān)系？2 腦血管疾?。X血管疾?。╟erebrovascular disease, CVD）是神經(jīng)系統(tǒng)常是神經(jīng)系統(tǒng)常見病和多發(fā)病，死亡率約占所有疾病的見病和多發(fā)病，死亡率約占所有疾病的 10，是目前人類疾病三大，是目前人類疾病三大死亡原因之一，死亡原因之一，5070的

2、存活者遺留癱瘓、失語等嚴(yán)重殘疾，給的存活者遺留癱瘓、失語等嚴(yán)重殘疾，給社會(huì)和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。社會(huì)和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。 腦血管疾病是發(fā)生在腦部血管，因顱內(nèi)血液循環(huán)障礙而造成腦腦血管疾病是發(fā)生在腦部血管，因顱內(nèi)血液循環(huán)障礙而造成腦組織損害的一組疾病。組織損害的一組疾病。我們生活中所講的我們生活中所講的“腦血管意外腦血管意外”、“卒中卒中”和和“中風(fēng)中風(fēng)”都屬于腦血管疾病。都屬于腦血管疾病。臨床上以急性發(fā)病居多，多為中、老臨床上以急性發(fā)病居多，多為中、老年患者，表現(xiàn)為半身不遂、言語障礙等。急性腦血管病一般分為缺血年患者，表現(xiàn)為半身不遂、言語障礙等。急性腦血管病一般分為缺血性和出血性兩類。腦血管疾病

3、的病因較多。其主要病理過程是在血管性和出血性兩類。腦血管疾病的病因較多。其主要病理過程是在血管壁病變的基礎(chǔ)上，加上血液成分及壁病變的基礎(chǔ)上，加上血液成分及/或血?jiǎng)恿W(xué)改變，造成缺血性或或血?jiǎng)恿W(xué)改變，造成缺血性或出血性疾病。出血性疾病。 3 糖尿病的慢性并發(fā)癥常見的有糖尿病大血管病變、糖糖尿病的慢性并發(fā)癥常見的有糖尿病大血管病變、糖尿病微血管病變、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變等尿病微血管病變、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變等，其中腦血管病變是糖尿病患者尤其是老年患者極易出現(xiàn)，其中腦血管病變是糖尿病患者尤其是老年患者極易出現(xiàn)的一種并發(fā)癥。的一種并發(fā)癥。 糖尿病所致腦血管病變的發(fā)病機(jī)制糖尿病

4、所致腦血管病變的發(fā)病機(jī)制: : 1. 1. 血糖血糖 2. 2. 胰島素胰島素2 2型糖尿病引起的高胰島素血癥型糖尿病引起的高胰島素血癥 4 正常生理?xiàng)l件下，正常生理?xiàng)l件下，為調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，避免餐后高血糖，機(jī)體常為調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，避免餐后高血糖，機(jī)體常常將糖轉(zhuǎn)化為糖原后儲(chǔ)藏在脂肪、肌肉以及肝臟組織。這個(gè)過程需要胰常將糖轉(zhuǎn)化為糖原后儲(chǔ)藏在脂肪、肌肉以及肝臟組織。這個(gè)過程需要胰島素參與，后者激活葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白島素參與，后者激活葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)，促使血漿中的糖進(jìn)入，促使血漿中的糖進(jìn)入脂肪、肌細(xì)胞以及促進(jìn)肝臟內(nèi)葡萄糖磷酸化，從而達(dá)到將血漿內(nèi)葡萄糖脂肪、肌細(xì)胞以及促進(jìn)肝臟內(nèi)葡萄糖磷酸化，

5、從而達(dá)到將血漿內(nèi)葡萄糖濃度穩(wěn)定在一個(gè)相對(duì)較窄的范圍。腦內(nèi)神經(jīng)組織不能利用脂肪酸，能量濃度穩(wěn)定在一個(gè)相對(duì)較窄的范圍。腦內(nèi)神經(jīng)組織不能利用脂肪酸，能量供給幾乎完全依賴葡萄糠而且?guī)缀鯖]有糖原儲(chǔ)存。神經(jīng)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的供給幾乎完全依賴葡萄糠而且?guī)缀鯖]有糖原儲(chǔ)存。神經(jīng)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取主要依賴外界葡萄糖的濃度，并不受胰島素調(diào)控，因此血腦屏障成攝取主要依賴外界葡萄糖的濃度，并不受胰島素調(diào)控，因此血腦屏障成為腦內(nèi)組織獲取葡萄糖的唯一調(diào)控因素。為腦內(nèi)組織獲取葡萄糖的唯一調(diào)控因素。5 血腦屏障（血腦屏障（Blood-brain barrier,BBB）是由腦的連續(xù)毛細(xì)血管）是由腦的連續(xù)毛細(xì)血管內(nèi)皮及其細(xì)胞間的緊密

6、連接內(nèi)皮及其細(xì)胞間的緊密連接 (tight junction,TJ)、完整的基膜、周細(xì)、完整的基膜、周細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞腳板圍成的神經(jīng)膠質(zhì)膜構(gòu)成，其中內(nèi)皮是胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞腳板圍成的神經(jīng)膠質(zhì)膜構(gòu)成，其中內(nèi)皮是 BBB 的主要結(jié)構(gòu)，腦微血管的阻隔性能是的主要結(jié)構(gòu)，腦微血管的阻隔性能是 TJ 內(nèi)皮細(xì)胞表面上的離子電荷內(nèi)皮細(xì)胞表面上的離子電荷的結(jié)果。的結(jié)果。 TJ 蛋白將內(nèi)皮細(xì)胞連接在一起，形成血液和腦之間的界面，是蛋白將內(nèi)皮細(xì)胞連接在一起，形成血液和腦之間的界面，是溶質(zhì)擴(kuò)散的屏障結(jié)構(gòu)，選擇性地排除了大部分血源性物質(zhì)進(jìn)入大腦。溶質(zhì)擴(kuò)散的屏障結(jié)構(gòu)，選擇性地排除了大部分血源性物質(zhì)進(jìn)入大腦。持續(xù)高糖能

7、使持續(xù)高糖能使 BBB 受到損害受到損害,使內(nèi)皮基膜增厚、內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、內(nèi)皮使內(nèi)皮基膜增厚、內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、內(nèi)皮基膜連續(xù)性中斷，周圍膠質(zhì)細(xì)胞終足腫脹（同時(shí)伴有內(nèi)皮功能異常、基膜連續(xù)性中斷，周圍膠質(zhì)細(xì)胞終足腫脹（同時(shí)伴有內(nèi)皮功能異常、微栓子形成、無灌流等）微栓子形成、無灌流等）。6高糖高糖血腦血腦屏障屏障腦血管疾腦血管疾病病7 高糖能使紅細(xì)胞攜氧能力減弱，糖基化血紅蛋白在總高糖能使紅細(xì)胞攜氧能力減弱，糖基化血紅蛋白在總血紅蛋白中的比例升高，從而使組織中的氧不易擴(kuò)散，并血紅蛋白中的比例升高，從而使組織中的氧不易擴(kuò)散，并且使多元醇代謝途徑活性高達(dá)正常葡萄糖濃度時(shí)的且使多元醇代謝途徑活性高達(dá)正常葡萄糖濃

8、度時(shí)的 4 倍，倍，導(dǎo)致組織細(xì)胞發(fā)生缺氧。導(dǎo)致組織細(xì)胞發(fā)生缺氧。 糖尿病時(shí)增加線粒體的氧化應(yīng)激，而高糖導(dǎo)致的周糖尿病時(shí)增加線粒體的氧化應(yīng)激，而高糖導(dǎo)致的周細(xì)胞丟失是細(xì)胞丟失是 BBB 破壞的先決條件，慢性高血糖狀態(tài)下產(chǎn)破壞的先決條件，慢性高血糖狀態(tài)下產(chǎn)生過多的氧自由基可直接破壞緊密連接蛋白的表達(dá)及分布生過多的氧自由基可直接破壞緊密連接蛋白的表達(dá)及分布過程，導(dǎo)致緊密連接蛋白在血管內(nèi)皮細(xì)胞間表達(dá)的中斷過程，導(dǎo)致緊密連接蛋白在血管內(nèi)皮細(xì)胞間表達(dá)的中斷.8 研究表明：研究表明： 缺氧和氧化應(yīng)激都會(huì)導(dǎo)致缺氧和氧化應(yīng)激都會(huì)導(dǎo)致蛋白激酶蛋白激酶 C(PKC)信號(hào)通信號(hào)通路激活路激活. 缺血缺氧條件下通過鈣超載活化缺血缺氧條件下通過鈣超載活化 PKC 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，途徑，導(dǎo)致導(dǎo)致緊密連接緊密連接(TJ)相關(guān)蛋白相關(guān)蛋白如如ZO-1 蛋白絲氨酸、蛋白絲氨酸、蘇氨酸殘基的磷酸化導(dǎo)致其重新分布，血腦屏障通透性改蘇氨酸殘基的磷酸化導(dǎo)致其重新分布，血腦屏障通透性改變變. 使用使用 PKC 拮抗劑能延緩糖尿病所致內(nèi)皮通透性的增拮抗劑能延緩糖尿病所致內(nèi)皮通透性的增加。加。910 明確明確慢性高血糖因素下慢性高血糖因素下PKC-/SHP2信號(hào)通路異常信號(hào)通路異常，且證，且證明高糖刺激下明高糖刺激下PKC-激活可以激活激活可以激活SHP2磷酸化。磷酸化。 明確高糖刺激下激活的明