藥物代謝動力學

1、第三章藥物代謝動力學藥物代謝動力學(pharmacokinetics,PK)簡稱藥代動力學或藥動學，是研究機體對藥物的處置過程的科學，即研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄的過程和血藥濃度隨時間變化規(guī)律的科學。體內(nèi)過程即吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)的過程,又稱ADME系統(tǒng)。吸收、分布、排泄通稱藥物轉(zhuǎn)運(tranportationofdrug)。代謝也稱生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。代謝和排泄合稱為消除(elimination)。圖3-1藥物體內(nèi)過程示意圖第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運生物膜：生

2、物膜是細胞膜和細胞內(nèi)各種細胞器膜(如核膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和溶酶體膜等)的總稱。一、轉(zhuǎn)運方式(一)被動轉(zhuǎn)運(passivetransport)1,脂溶擴散(lipiddiffusion；簡單擴散,simplediffusion)2.水溶擴散(aqueousdiffusion;濾過,filtrationthroughpores)3,易化擴散(facilitateddiffusion)(需轉(zhuǎn)運體，有飽和、競爭抑制)特點：順差(濃度、電位)，不耗能；無飽和、競爭抑制。(二)主動轉(zhuǎn)運(activetransport)1 .膜泵轉(zhuǎn)運(pumptransport)特點：逆差(濃度、電位)，耗能；需轉(zhuǎn)運體

3、，有飽和、競爭抑制。2 .膜動轉(zhuǎn)運(cytopsistransport)(1)胞飲(pinocytosis)胞吐(exocytosis)置單擴收圖3-2藥物轉(zhuǎn)運方式示意圖二、藥物轉(zhuǎn)運體易化擴散和膜泵轉(zhuǎn)運均需要依賴生物膜上的載體介導，這些載體即藥物轉(zhuǎn)運體(drugtransporter;藥物轉(zhuǎn)運蛋白)。藥物轉(zhuǎn)運體分布廣泛,影響藥物體內(nèi)過程的各個環(huán)節(jié)，進而影響藥理活性。藥物轉(zhuǎn)運是藥物在體內(nèi)跨越生物膜的過程。被動轉(zhuǎn)運(脂溶擴散)是主要(大多數(shù)藥物)的藥物轉(zhuǎn)運方式。分子量小，非解離型，脂溶性高，極性小的藥物容易脂溶擴散。第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程一、吸收吸收是藥物從用藥部位向血液循環(huán)中轉(zhuǎn)運的過程。吸收速度和

4、程度決定藥物起效的快慢和強弱?！居绊懳盏囊蛩亍? .藥物的劑型與給藥途徑給藥途徑：起效：吸入肌內(nèi)注射皮下注射口服直腸皮膚2 .吸收環(huán)境口服給藥時，置腸道pH、置排空速率、腸蠕動快慢、置腸內(nèi)容物的數(shù)量和性質(zhì)均可影響藥物的吸收。3 .首關¥肖除(first-passelimination；首過效應，first-passeffect)指某些經(jīng)置腸道給藥的藥物，在尚未吸收進入體循環(huán)之前，在腸黏膜和肝臟被部分代謝，致使進入體循環(huán)的原形藥量減少的現(xiàn)象。涉及首過效應的部位主要有腸腔、腸壁和肝臟。首過效應越顯著，藥物生物利用度越低。4 .吸收部位1) 消化道口月艮(oraladministrati

5、on；peros,p.o.)給藥方便、安全，最常用，多數(shù)以脂溶擴散經(jīng)消化道黏膜吸收，小腸吸收為主。1 1)口腔黏膜吸收可避開首關消除；適用于脂溶性高、用藥劑量小的藥物。如，硝酸廿油舌下含化緩解心絞痛發(fā)作。2 2)霓內(nèi)吸收弱酸性藥物易被吸收；通常部分吸收。3 3)小腸吸收絕大多數(shù)藥物吸收的部位在小腸，季鏤類藥物難吸收。首過效應顯著者不宜口服給藥。4 4)直腸吸收部分減少首過效應。刺激性藥物或不能口服的患者，可直腸灌腸或栓劑給藥?！疚窄h(huán)境pH對吸收的影響】環(huán)境pH一藥物解離度。規(guī)律：同性相斥，異性相吸藥物吸收環(huán)境非解離型脂溶性吸收弱酸酸多高多弱堿堿多高多弱酸堿少低少弱堿酸少低少意義：抑制吸收，解

6、救中毒2)注射部位皮下注射(subcutaneousinjection,s.c.)肌內(nèi)注射(intramuscularinjection,i.m.)特點：吸收迅速、完全。脂溶性脂溶擴散，水溶性小分子濾過適用消化道中易被破壞、不易吸收、首關消除明顯的藥物。3)呼吸道脂溶性、揮發(fā)性的小分子藥物通過噴霧或氣霧方式給藥由呼吸道黏膜或肺泡上皮細胞吸收。吸入給藥(inhalationadministration),經(jīng)肺泡上皮迅速吸收。4)皮膚、粘膜慢而久的皮膚吸收，適用于疾病預防。黏膜吸收能力強于皮膚。5)血管內(nèi)給藥靜脈推注(intravenousinjection,i.v.)、靜脈點滴；動脈內(nèi)給藥。無吸

7、收過程，可迅速起效。作用強，也易造成嚴重不良后果。二、分布分布是藥物從血液向組織器官轉(zhuǎn)運的過程。大多數(shù)藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的。【影響分布的因素】5 .藥物與血漿蛋白結合多數(shù)藥物在血漿中與血漿蛋白結合。血清蛋白是主要的結合蛋白。游離型：分子量小，易跨膜轉(zhuǎn)運，參與分布、代謝和排泄，是活性形式；結合型：分子量大，不易跨膜轉(zhuǎn)運，不參與分布、代謝和排泄，暫時失活、是儲存形式。結合型藥物的特點和意義1）可逆性游離型與結合型相互轉(zhuǎn)化，動態(tài)平衡：初期，游離型向結合型轉(zhuǎn)化；后期結合型向游離型轉(zhuǎn)化。2）飽和性血漿蛋白有限，飽和后，增加藥量，作用，毒性。3）競爭性當高血漿蛋白結合率的藥物共存時，易發(fā)生競爭血漿蛋

8、白結合位點,結合力強者把結合力弱者從血漿蛋白結合位點排擠下來，使后者游離濃度，作用，毒性。肝、腎功能減退時，更易發(fā)生。6 .組織的親和力某些藥物對某些組織有特殊親和力，藥物分布具有一定的選擇性。親和力高，分布多，如甲狀腺對碘。7 .體內(nèi)屏障1）血一腦屏隙（blood-brainbarrier,BBB）脂溶性高、分子量小，易透過。2）胎盤屏隙（placentalbarrier）多數(shù)藥物易進入胚胎。3）血一眼屏隙眼科藥物多以局部應用為好。穿透屏隙，利弊分析透血腦屏隙透胎盤屏隙利：如：抗菌藥治療細菌性腦膜炎(SD治流腦)弊：如：麻黃堿預防哮喘時有中樞興奮作用利：如：母體服藥防治胎兒疾病弊：如：胚胎中

9、毒，致畸8 .藥物轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運體參與血腦屏隙的調(diào)節(jié)9 .局部器官血流量血流富，分布快；脂肪組織血流雖少，卻是脂溶性藥物的巨大儲庫。10 體液pH臨床上用碳酸氫鈉堿化血液、尿液，能促進巴比妥類弱酸性藥物由腦細胞向血漿轉(zhuǎn)運，并促進隨尿排出，因而可解救巴比妥類藥物中毒。(同性相斥，異性相吸)11 再分布(redistribution)吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量少的組織轉(zhuǎn)移。三、代謝代謝是指藥物發(fā)生化學結構的改變，即生物轉(zhuǎn)化。主要代謝器官是肝臟。1 .藥物代謝的意義代謝物：滅活(inactivation)；活化(activation)；活性；毒性2 .藥

10、物代謝的時相和代謝幅I相反應：氧化(oxidation)、還原(reduction)>水解(hydrolysis)主要由非專一性幅(肝)藥幅(hepaticdrugenzymes)催化n相反應：結合(conjugation)提高代謝物水溶性和極性，利于經(jīng)腎排泄，防止和減少藥物在體內(nèi)長期貯留及引起蓄積中毒。3 .藥物代謝的影響因素年齡、遺傳差異、病理狀態(tài)【藥的誘導和抑制】能增強肝藥的活性或增加肝藥的合成的物質(zhì)，稱為藥的誘導劑（enzymeinducer）。能減弱肝藥的活性或減少肝藥的合成的物質(zhì)，稱為藥的抑制劑（enzymeinhibiter）。意義：藥的誘導劑（A）與被藥的轉(zhuǎn)化的藥物（B）

11、合用，可使B:代謝加速，藥理活性比單用時減弱，出現(xiàn)耐受甚至無效；ti/2縮短，作用維持時間縮短。藥的抑制劑（A）與被藥的轉(zhuǎn)化的藥物（B）合用，可使B:代謝減慢，藥理活性比單用時增強，甚至中毒；ti/2延長，作用維持時間延長。某些肝藥的誘導劑可促使自身代謝加速，即藥的誘導劑與被藥的轉(zhuǎn)化的藥物是同一個藥物（A=B）,如苯巴比妥，久用該藥可產(chǎn)生耐受性。故，與藥的誘導劑或藥的抑制劑合用，需要調(diào)整用藥劑量以保證用藥安全、有效。表3-1藥物對肝藥酶活性的影響藥物誘導劑巴比妥類受影響藥影響結果茶妥英鈉飲酒、苯妥英鈉抑制劑氯霉素.異煙腓別喙酹、童尼丁西咪替丁多西環(huán)素腎上腺皮質(zhì)激素奎尼J口服抗凝藥口服降血糖藥口

12、服避孕約朱妥英鈉口服抗凝藥硫嚏喋吟普泰洛爾口服抗凝藥抗菌作用減弱藥效減弱心律失常復發(fā)血栓形成降糖作用減弱避孕失敗苯妥英鈉中毒出血骨髓抑制心臟抑制出血四、排泄排泄是指血液中的藥物原形及其代謝物通過排泄器官或分泌器官排出體外的過程。腎臟是排泄藥物的主要器官，膽道排泄也較重要。某些藥物還可從肺、乳腺、唾液、汗腺等排出。1.腎臟排泄：主要取決于腎小球濾過、腎小管分泌和腎小管重吸收1）腎小管重吸收【腎小管重吸收與尿液pH的關系】改變尿液pH,從而改變藥物的解離度及重吸收，加速或延緩排泄。藥物尿液非解離型脂溶性重吸收排泄弱酸酸多高多少弱堿堿多高多少弱酸堿少低少多弱堿酸少低少多2）腎小管分泌腎小管細胞有酸性

13、藥物、堿性藥物兩類主動分泌系統(tǒng)（轉(zhuǎn)運體）。相同途徑競爭性抑制：分泌減少者，作用增強，作用維持時間延長。3）腎臟排泄對腎臟、泌尿系統(tǒng)的影響藥物尿中濃集的兩重性2 ,膽道排泄某些經(jīng)膽道排泄的藥物代謝物，在腸道受幅或細菌作用轉(zhuǎn)化為原形藥物，部分可再被小腸吸收經(jīng)肝臟進入體循環(huán)，此過程稱為肝腸循環(huán)（hepato-enteralcirculation）。意義：肝腸循環(huán)可使藥物消除緩慢，作用維持時間持久。3 .乳汁排泄藥物可經(jīng)脂溶擴散進入乳汁。乳汁偏酸性，弱堿性藥物易經(jīng)乳汁排泄，哺乳期用藥應注意。4 .其它途徑排泄腸液、唾液、淚水、汗液等。第三節(jié)藥動學基本概念藥動學參數(shù)定量反映藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化過程規(guī)律，

14、為臨床制定和調(diào)整給藥方案提供理論依據(jù)。入血藥濃度一時間曲線血藥濃度(time-concentrationcurve,c-t)最小中毒濃度藥峰時間(Tmax)安全范圍吸收分布過程作用強度I最小有效濃度潛伏期持續(xù)期殘留期時間藥一時曲線與量一效關系、時一效關系血藥濃度反映作用部位的藥物量；血藥濃度的高低對應作用的強弱。藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄是一個連續(xù)變化的動態(tài)過程。吸收使血藥濃度上升；分布、代謝、排泄使血藥濃度下降。上升支：主要反映吸收、分布，斜率大，表示吸收快、分布慢下降支：主要反映代謝、排泄，斜率大，表示消除快藥一時曲線的形態(tài)可受給藥途徑、劑型、劑量、分布等因素影響。二、藥物消除動力

15、學消除(elimination)：進入機體內(nèi)的藥物經(jīng)代謝及排泄，體內(nèi)藥物數(shù)量減少的過程。包括三種類型：1 .一級動力學消除（first-ordereliminationkinetics，恒比消除）含義：是指每單位時間內(nèi)消除恒定比例的藥量。單位時間血藥濃度下降的數(shù)值隨原來血藥濃度而變化。是大多數(shù)藥物的消除方式，其半衰期固定。2 .零級動力學消除（zero-ordereliminationkinetics，恒量消除）含義：是指每單位時間內(nèi)消除恒定數(shù)量的藥物。消除速率恒定，與原來血藥濃度無關；半衰期隨劑量增加而延長。3 .米一曼氏動力學消除（Michaelis-Menteneliminationki

16、netics）是指包括零級和一級動力學消除在內(nèi)的混合型消除方式。少數(shù)藥物先按恒量消除，再轉(zhuǎn)為恒比消除。在高濃度時，藥物的代謝幅被飽和或參與藥物跨膜過程的轉(zhuǎn)運體飽和，期間按恒量消除，即先動用最大消除能力，消除減至未達飽和時轉(zhuǎn)為恒比消除。三、藥動學基本參數(shù)及意義（一）生物利用度生物利用度（bioavailability,F）是指非血管給藥時，藥物制劑實際吸收進入血液循環(huán)的藥量（A）占所給總藥量（D）的百分率。即：F=A/DX100%藥物的吸收量可通過測定給藥后的藥一時曲線下面積（areaunderthetimeconcentrationcurve,AUC）來估算。絕對生物利用度F=AUCpoXDi

17、v/AUCivXDpoX100%相對生物利用度F=AUCtXDr/AUCrXDtX100%t:試驗制劑r:參比制劑影響因素：可因制劑質(zhì)量、劑型、給藥途徑、患者具體情況等不同,藥物的生物利用度會有差異。意義：評價各種藥物制劑的生物等效性；評價藥物的首過消除、吸收率與作用強度；評價藥品質(zhì)量，查明藥物無效或中毒的原因；指導臨床合理用藥。3的網(wǎng)（小肘）(W一三一)期弟弟|:£會朕目（二）表觀分布容積表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）是指藥物在體內(nèi)分布達到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量（D）與血藥濃度（C）的比值。即：Vd=D/C（Vd的單位可用L或L/kg表

18、示）意義：表示藥物在組織中分布范圍的廣窄，結合程度的高低。Vd?45L或0.6L/kg,表示藥物在某組織中集中分布。藥物脂溶性低、與血漿蛋白結合率高、組織蛋白結合率低，則Vd小推測藥物排泄速度：通常Vd小的藥物排泄快。推算體內(nèi)藥物總存量或達到某一有效血藥濃度的藥物劑量。（三）消除半衰期消除半衰期（halflifeofelimination,-2）：是指血藥濃度下降一半所需的時間。恒比消除的藥物，其3/2是一常數(shù)。t1/2=0.693/kk：消除速率常數(shù)（h-1）意義：1 .已知t1/2,可計算一次給藥的剩余藥量。如：恒比消除的藥物，給藥量100mg,完全快速吸收，t1/2=2ho問：經(jīng)2h,4h,6h,8h,10h時剩余藥量？恒比消除的藥物，一次給藥后，經(jīng)45個力/2,藥物被基本消除。2 .已知t1/2,可求出每天維持量。3 .制定給藥方案的重要依據(jù)臨床常參考t1/2確定給藥間隔時間。t1/2越短，則給藥間隔時間越短。4 .藥物分類的依據(jù)：短效、中效和長效類的劃分。5 1/2可因患者生理與病理情況、藥的誘導或抑制而改變，給藥方案需作相應調(diào)整。（四）多次用藥與給藥方案1.等量連續(xù)多次給藥法以t1/2為給藥間隔時間、連續(xù)、等量、多次給藥。可見：血藥濃度00最小中毒濃度最小有效濃度靜脈滴注時間（tl/2）1245T31）經(jīng)歷45個ti/2,接近穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steady