RSA的免疫學(xué)研究進(jìn)展

1、RSA的免疫學(xué)研究進(jìn)展T淋巴細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞（T lymphocyte）即胸腺依賴淋巴細(xì)胞（thymus dependent lymphocyte），亦可簡稱T細(xì)胞，來源于骨髓中的淋巴樣前祖細(xì)胞，在胸腺中發(fā)育成熟。T細(xì)胞可介導(dǎo)適應(yīng)性細(xì)胞免疫應(yīng)答，在TD-Ag 誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答中亦發(fā)揮重要的輔助作用。 成熟的T細(xì)胞只能表達(dá)CD4或CD8分子，即CD4+T細(xì)胞或CD8+T細(xì)胞。CD4和CD8分子的主要功能是輔助TCR識別抗原和參與T細(xì)胞活化信號的傳導(dǎo)。 CD4+T細(xì)胞活化后，分化的效應(yīng)細(xì)胞主要為Th細(xì)胞。而CD8T細(xì)胞活化后，分化的效應(yīng)細(xì)胞為Tc（CTL）細(xì)胞，具有細(xì)胞毒作用，可特異性殺傷靶細(xì)胞

2、.T淋巴細(xì)胞亞群 根據(jù)所處的活化階段，T細(xì)胞可分為初始T細(xì)胞（naive T cell）、效應(yīng)T細(xì)胞（effector T cell）和記憶性T細(xì)胞（memory T cell）。 根據(jù)是否表達(dá)CD4或CD8分子，T細(xì)胞可分為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞。 根據(jù)其免疫效應(yīng)功能，T細(xì)胞可分為輔助性T細(xì)胞（help T cell，Th）、細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T cell，Tc或CTL）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Tr）等。輔助性T細(xì)胞 輔助性T細(xì)胞（Helper T cells , Th），具有協(xié)助體液免疫和細(xì)胞免疫的功能。Th細(xì)胞又被稱為CD4+細(xì)胞，因

3、為其在表面表達(dá)CD4(cluster of differentiation 4)。 可分為Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞和Th3細(xì)胞等 , TH1細(xì)胞主要作用于細(xì)胞免疫，而TH2細(xì)胞與細(xì)胞外免疫反應(yīng)有關(guān)。 Th1細(xì)胞主要分泌IL-2、IFN-r、TNF-a,具有免疫殺傷作用 Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、 IL-5、 IL-10，具有免疫耐受及免疫營養(yǎng)作用。 正常妊娠中：Th2優(yōu)勢調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T regulatory,Treg或Tr）指的是能識別靶細(xì)胞MHC分子所提呈的TCR-抗原肽，并發(fā)揮一定免疫抑制功能的T細(xì)胞。 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可分為天然產(chǎn)生的自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg）, 主要是C

4、D4+CD25+ Treg；和誘導(dǎo)產(chǎn)生的適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(aTreg或iTreg)，如Th3、Tr1，另外尚有CD8 Treg、NKT細(xì)胞等，與自身免疫性疾病的發(fā)生關(guān)系密切，其異常表達(dá)可導(dǎo)致自身免疫性疾病。 在種類繁多的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中，CD4+CD25+ Treg細(xì)胞處于極為重要的地位。 其可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞的發(fā)育和功能，CD4+CD25+Treg在正常情況下可以維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和自身免疫性應(yīng)答在腫瘤發(fā)生過程中，CD4+CD25+Treg抑制效應(yīng)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用在移植之后，抑制效應(yīng)性CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的過度活化，從而抑制機體對異體移植物的排斥應(yīng)答總的來說，

5、CD4+CD25+Treg的作用是免疫負(fù)向調(diào)控。 母體免疫系統(tǒng)對胎兒的“半同種移植物”產(chǎn)生耐受，即母胎耐受，正常妊娠小鼠，Treg細(xì)胞介導(dǎo)了母體對胎兒同種移植物的耐受，Treg細(xì)胞在妊娠期無論在外周血或其它免疫器官如淋巴結(jié)以及母胎界面都有明顯地變化，并且在抑制異種反應(yīng)中有非常重要的作用。記憶性T細(xì)胞 記憶細(xì)胞是初次免疫應(yīng)答后克隆消除保留下來的高親和力細(xì)胞，它們有獨特的表型，具有淋巴因子分泌、分布和遷移性以及活化的特點。 機體在產(chǎn)生免疫應(yīng)答后可持續(xù)性的留存一群具有擴增能力的抗原特異性淋巴細(xì)胞，及免疫記憶細(xì)胞。免疫記憶是適應(yīng)性免疫的主要特點之一，通過免疫記憶，機體能更迅速、有效的清楚抗原。反復(fù)自然

6、流產(chǎn) 反復(fù)自然流產(chǎn)反復(fù)自然流產(chǎn)（簡稱RSA）：是指連續(xù)發(fā)生2次或2次以上自然流產(chǎn)者，發(fā)生率約5%。 習(xí)慣性流產(chǎn)（HA)：連續(xù)發(fā)生3次或3次以上自然流產(chǎn)者，發(fā)生率約1%。 偶發(fā)性流產(chǎn)：約15%病因 染色體異常 胚胎染色體異常：46%-54%的自然流產(chǎn)與胚胎染色體異常有關(guān)，流產(chǎn)發(fā)生的越早，胚胎染色體異常的頻率越高。包括數(shù)量的異常、結(jié)構(gòu)的異常。 夫婦染色體異常：3%-8%生殖道解剖異常 子宮畸形：單角子宮、雙角子宮、雙子宮等 Asherman綜合征：指人工流產(chǎn)后宮頸或?qū)m腔黏連。 宮頸機能不全：大月份流產(chǎn)（12周），先破水、腹痛，再少量出血，可在既往流產(chǎn)周數(shù)2周（多14周之后）進(jìn)行宮頸縫扎。 腫瘤內(nèi)分

7、泌異常 黃體功能不全：23%-60% PCOS：習(xí)慣性流產(chǎn)中PCOS的發(fā)生率高達(dá)58% 高PRL血癥：高水平的泌乳素可直接抑制黃體顆粒細(xì)胞增生和功能 糖尿?。貉强刂撇涣颊吡鳟a(chǎn)發(fā)生率可高達(dá)15%-30% 甲狀腺功能異常感染因素 細(xì)菌 沙眼衣原體、UU、MH 弓形蟲 病毒血栓前狀態(tài) PTS也稱高凝狀態(tài)，指由多種因素引起的凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)或障礙的一種病理過程。 分類 遺傳性PTS：凝血因子V突變3%-7%（FVL)、凝血酶原G20210A突變（4%-9%）、AT-III缺乏、APC缺乏、APS缺乏等 獲得性PTS：抗磷脂抗體綜合征（APS）、遺傳性高同型半胱氨酸血癥不明原因 不明原因反

8、復(fù)自然流產(chǎn)（URSA）：占40%-80%。主要與免疫因素有關(guān)，是母體對胎兒免疫排斥的結(jié)果。 自身免疫：免疫高反應(yīng)型， APS、SLE、SS等 同種免疫：免疫低反應(yīng)型 根據(jù)其免疫病理改變 ,可歸納為 5 種情況：類免疫紊亂 :表現(xiàn)為封閉抗體產(chǎn)生不足的同種免疫紊亂 ,病理學(xué)特點為 :滋養(yǎng)細(xì)胞淺著床 ,血管重鑄障礙滋養(yǎng)細(xì)胞的合體層形成不足以及在種植部位有針對滋養(yǎng)細(xì)胞的免疫攻擊現(xiàn)象 。 類免疫紊亂 :表現(xiàn)為產(chǎn)生抗磷脂類抗體 ( antiphospholip id antibody, APA ) ,胎盤微循環(huán)血栓的形成 ,胎盤的病理學(xué)特點為 :蛻膜血管炎、膜血管栓塞。 類免疫紊亂 :表現(xiàn)為組織非特異性抗

9、體 (如抗核抗體 ANA ,抗 ds - DNA抗體 )形成 ,損害胎兒和胎盤 DNA ,引起胎盤炎癥 ,病理學(xué)特點為 :絨毛炎 ,絨毛間質(zhì)炎和蛻膜炎。 類免疫紊亂 :表現(xiàn)為組織特異性抗體 (如抗精子抗體 ,抗子宮內(nèi)膜抗體 ,抗甲狀腺抗體 ,抗孕激素抗體等 )形成 ,可損害胎盤和滋養(yǎng)細(xì)胞 ,胎盤表現(xiàn)出存在 APA和抗 ds - DNA抗體的特點。 類免疫紊亂 :表現(xiàn)為 NK細(xì)胞 ( CD56 + CD19 + 5 + )數(shù)量增加或活性升高 ,病理學(xué)特點為 :蛻膜壞死 ,蛻膜炎癥 ,纖維蛋白沉著和纖維蛋白樣物質(zhì)形成 ,滋養(yǎng)細(xì)胞形態(tài)學(xué)異常 RSA臨床檢查 夫婦染色體、胚胎染色體 宮腔鏡檢查 內(nèi)分泌

10、功能：性激素測定、甲功、OGTT 菲林三組、TORCH 自身抗體檢測：LAC、ACL、Beta2GP-1、ANA等 高凝狀態(tài)指標(biāo)檢測：抗凝血酶III活性、纖溶三項、血小板聚集功能、D-II聚體等西醫(yī)治療自身免疫型RSA:(1)免疫抑制法：用潑尼松類激素治療。適用于APA（即ACL或ACA）持續(xù)陽性或呈中、高水平的情況。于妊娠確定開始，療程根據(jù)APA水平變化調(diào)整，頻繁出現(xiàn)陽性或持續(xù)陽性者用藥至孕末期，用藥期間APA轉(zhuǎn)陰性者則12月停藥.(2)抗凝療法：用Aspirin和或低分子肝素治療。Aspirin適用于血小板激活狀態(tài)者（即血小板聚集試驗陽性），用藥時間從確診妊娠開始至產(chǎn)前3天。藥量起始為25

11、mg/d，后續(xù)用量根據(jù)控制血小板聚集試驗結(jié)果增減。低分子肝素適用于D-=聚體水平1Og/ml的高凝狀態(tài)者，用藥時間從不看診妊娠開始至產(chǎn)前3天。藥量起始為5000U/d密切測D-=聚體水平變化維持在0.20.4g/ml調(diào)整從每天一次至每8小時一次皮下注射。(3)IVIG：用于皮質(zhì)激素加抗凝失敗治療失敗者同種免疫型RSA(1)小劑量淋巴細(xì)胞主動免疫法：步驟：取丈夫靜脈血或第三者靜脈血或臍血抗凝共20ml。分離淋巴細(xì)胞2030l06（總數(shù)）。在妻子（患者）前臂皮內(nèi)多點注射，每點每次0.30.Sml。每次間隔3周即每21天注射一次，于孕前開始注射24次，受孕后40天左右加強免疫注射一次。孕前開始每一療程免疫注射2次，第一療程結(jié)束后鼓勵在3個月妊娠。如未妊娠重新一療程。并排除其他不孕原因。(2)濃縮白細(xì)胞血漿靜脈注射法：用于治療封閉抗體缺乏的RSA。含白細(xì)胞4億個的血漿，于孕前開始靜脈注射。每隔3周或每月一次，可直至孕27周為止。（3）IVIG：屬于被動免疫治療，作