隨機(jī)對照試驗(yàn)原理與設(shè)計

1、2013年4月19日實(shí)驗(yàn)研究主要內(nèi)容隨機(jī)對照試驗(yàn)非隨機(jī)同期對照試驗(yàn)交叉試驗(yàn)前后對照試驗(yàn)重點(diǎn)提示臨床研究設(shè)計方案分級及其特點(diǎn)臨床研究設(shè)計方案分級及其特點(diǎn)級別級別特點(diǎn)特點(diǎn)常用設(shè)計方案常用設(shè)計方案一級設(shè)計方案前瞻性研究設(shè)計方案：試驗(yàn)開始時尚無研究的結(jié)果隨機(jī)對照試驗(yàn)同期對照半隨機(jī)對照試驗(yàn)偏倚因素及研究措施可以被主動控制交叉試驗(yàn)二級設(shè)計方案前瞻性研究設(shè)計方案隊列研究有對照前-后對照試驗(yàn)偏倚因素及研究措施不能被主動控制非隨機(jī)同期對照試驗(yàn)三級設(shè)計方案多數(shù)結(jié)果在研究開始時已存在橫斷面研究可有對照病例-對照研究偏倚因素及研究措施不能被主動控制四級設(shè)計方案無對照病例分析偏倚因素較多病例報告 專家評述臨床實(shí)驗(yàn)的基本

2、原則1.隨機(jī)化2.對照3.盲法4.均衡隨機(jī)化的概念包括兩個方面的內(nèi)容：隨機(jī)抽樣，是指每個個體都有同等的機(jī)會被抽取作為研究對象；隨機(jī)分組，即所有的研究對象都有同等的概率被分到試驗(yàn)組或?qū)φ战M。臨床實(shí)驗(yàn)的基本原則1.隨機(jī)化2.對照3.盲法4.均衡分組原則嚴(yán)格的隨機(jī)化分組兩組的均衡性要好兩組發(fā)現(xiàn)病例的方法、標(biāo)準(zhǔn)和措施應(yīng)一致研究者對兩組的重視程度應(yīng)一致隨機(jī)分組方法簡單隨機(jī)分組 分層隨機(jī)分組整群隨機(jī)分組臨床實(shí)驗(yàn)的基本原則1.隨機(jī)化2.對照3.盲法4.均衡隨機(jī)化分組：是將研究對象隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對照組，使每個研究對象都有同等機(jī)會被分配到各組中去，以平衡兩組中已知和未知的混雜因素，從而提高兩組的可比性，避免

3、造成偏倚。臨床實(shí)驗(yàn)的基本原則1.隨機(jī)化2.對照3.盲法4.均衡對照類型：有效對照 / 標(biāo)準(zhǔn)療法對照安慰劑對照空白對照臨床實(shí)驗(yàn)的基本原則1.隨機(jī)化2.對照3.盲法4.均衡減少研究對象和研究者主觀因素的影響單盲雙盲三盲臨床實(shí)驗(yàn)的基本原則1.隨機(jī)化2.對照3.盲法4.均衡均衡性：比較組之間除了研究因素不同外，其他可能影響研究結(jié)局的因素處于相同或相近水平。隨機(jī)對照試驗(yàn)概念隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）：采用隨機(jī)分配的方法，將合格的研究對象分配到試驗(yàn)組和對照組，然后接受相應(yīng)的試驗(yàn)措施，在一致的條件下或環(huán)境中，同步進(jìn)行研究和觀測試驗(yàn)的效應(yīng)，并用客觀的效應(yīng)指標(biāo)對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的測量和評價。公認(rèn)為臨床治療試驗(yàn)的金標(biāo)

4、準(zhǔn)1926 Fisher 農(nóng)業(yè)實(shí)驗(yàn)1946 臨床研究 鏈霉素治療肺結(jié)核 免疫措施治療百日咳隨機(jī)對照試驗(yàn)治療措施既往認(rèn)為有效 經(jīng)RCT證實(shí)無效病理生理機(jī)制推論有效 經(jīng)RCT證實(shí)無效或有害I類抗心律失常藥增加病人病死率 短效鈣拮抗劑增加心肌梗死和死亡風(fēng)險其他類型研究設(shè)計方案夸大或縮小治療措施真實(shí)效果1977 Chalmers 抗凝劑治療急性心肌梗死 HCT、CCT死亡相對危險度降低率分別夸大35%、6%1982 Sacks 新療法與傳統(tǒng)療法比較 HCT 79% RCT 20%治療慢性嚴(yán)重瘙癢cyproheptadine HCLtrimeprazine tartrate隨機(jī)對照試驗(yàn)實(shí)施步驟確定研究的

5、目的選擇研究對象設(shè)立對照組估計樣本含量隨機(jī)分組治療措施的標(biāo)準(zhǔn)化盲法觀察療效測量與判斷標(biāo)準(zhǔn)資料的整理分析統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)明確排除標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計模式目標(biāo)人群合格人群納入標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)自愿參與隨機(jī)分配試驗(yàn)組對照組觀察期有效無效有效無效隨機(jī)對照試驗(yàn)分析處理計量資料：t、t、U、F、Q檢驗(yàn) 計數(shù)資料：2 檢驗(yàn) 等級資料：秩和檢驗(yàn) 結(jié)果分析結(jié)果分析有效無效合計試驗(yàn)組aba+b對照組cdc+d合計a+cb+dN隨機(jī)對照試驗(yàn)應(yīng)用范圍臨床治療或預(yù)防性研究特定條件下，可用于病因?qū)W研究前提：尚無充分證據(jù)證明某種可能致病因素對人體有危害，但又不能排除它與疾病的發(fā)生有關(guān)非臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)工程評價循證醫(yī)學(xué)教育模

6、式與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教育模式的教學(xué)效果隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計原則與特點(diǎn)隨機(jī)分配入組組間可比性強(qiáng)試驗(yàn)對象特點(diǎn)試驗(yàn)同步性，條件一致性試驗(yàn)期間一致性前瞻性研究統(tǒng)計分析結(jié)果真實(shí)性隨機(jī)對照試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)組間可比性好防止選擇偏倚研究對象診斷確切盲法衡量和分析結(jié)果，結(jié)果真實(shí)可靠高質(zhì)量的單個RCT，可成為系統(tǒng)綜述的可靠資源隨機(jī)對照試驗(yàn)缺點(diǎn)費(fèi)時，人力與財力支出大結(jié)果代表性及外推局限可能會違背倫理和醫(yī)德問題非隨機(jī)同期對照試驗(yàn)概念：試驗(yàn)組和對照組的受試對象不采用隨機(jī)分組方法，而是有病人或醫(yī)生根據(jù)病情及有關(guān)因素認(rèn)為納入。優(yōu)點(diǎn)：可行性好，易于接受，依從性好缺點(diǎn)：選擇性偏倚、測量偏倚交叉試驗(yàn)交叉試驗(yàn) （cross-over design)試

7、驗(yàn)組和對照組在整個試驗(yàn)過程中通過前后兩個階段相互交叉的方式，分別先后接受兩種不同試驗(yàn)措施的處理。概述概述 在臨床治療性試驗(yàn)中，常常選用兩種病例，使用兩種處理措施，然后比較兩組病例之間的療效。在某種情況下，為了更確切地進(jìn)行藥物療效的比較，又不增加樣本含量，可對同一患者分別使用兩種或兩種以上的藥物，讓患者作自身的比較。交叉試驗(yàn)設(shè)計模式目標(biāo)人群合格人群隨機(jī)分配甲組:方案A乙組:方案B DD DD方案B方案A DD DD治療期清洗期治療期交叉試驗(yàn)清洗期（washout period）：指在交叉設(shè)計的試驗(yàn)中，在第一階段治療與第二階段治療中間一段不服用試驗(yàn)用藥品，或者服用安慰劑的時期。清洗期排除第一階段服

8、用的試驗(yàn)用藥品產(chǎn)生的影響通常以藥物的5個半衰期為宜交叉試驗(yàn)適用范圍慢性病、且不易根治并需要藥物維持治療的某些疾病的研究新藥開發(fā)和研究的I期臨床試驗(yàn)交叉試驗(yàn)分析處理定性資料：配對卡方檢驗(yàn)定量資料：交叉試驗(yàn)的配對t-檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)交叉設(shè)計結(jié)果分析四格表交叉設(shè)計結(jié)果分析四格表方案B合計有效無效方案A有效aba+b無效cdc+d合計a+cb+dN交叉試驗(yàn)（一）優(yōu)點(diǎn)消除或減少選擇偏倚、測量偏倚的影響消除個體差異，減少樣本量（二）缺點(diǎn)應(yīng)用范圍受限包括一定的清洗期周期長時易發(fā)生失訪、退出、依從性差等第二階段治療時與第一階段開始時的不一致性自身前后對照試驗(yàn)概念：每個受試對象先后接受試驗(yàn)和對照兩種不同措施進(jìn)行試驗(yàn)研究，最后將兩次先后觀測的結(jié)果進(jìn)行比較。適用范圍:僅適用于慢性反復(fù)發(fā)作疾病的防治性研究自身前后對照試驗(yàn)設(shè)計模式研究對象合格病例 DD結(jié)果A DD第一種措施清洗期治療期第二種措施結(jié)果B治療期自身前后對照試驗(yàn)分析處理定量資料：配對t檢驗(yàn)定性資料：配對卡方檢驗(yàn)自身前后對照研究結(jié)果分析四格表自身前后對照研究結(jié)果分析四格表第二種措施第一種措施有效無效有效ab無效cd自身前后對照試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)消除個體差異，減少樣本量公平性減少自愿者偏倚和研究人員意愿偏倚可實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)措施標(biāo)準(zhǔn)化盲法及隨機(jī)化方法可提高結(jié)果可信度缺點(diǎn)兩階段起始點(diǎn)未必一致只適用于慢性復(fù)發(fā)性疾病清洗期問題重