藥物的分布ppt課件教學(xué)內(nèi)容

1、藥物的分布PPT課件一、組織分布過(guò)程一、組織分布過(guò)程藥物的組織分布過(guò)程圖藥物的組織分布過(guò)程圖二、組織分布與藥效二、組織分布與藥效l藥物在體內(nèi)各組織分布的程度和速度，藥物在體內(nèi)各組織分布的程度和速度，主要取決于主要取決于組織器官的血流速度組織器官的血流速度和和藥物藥物與組織器官的親和力與組織器官的親和力。 l藥物在體內(nèi)的分布和藥效密切相關(guān)，藥藥物在體內(nèi)的分布和藥效密切相關(guān)，藥物分布到達(dá)作用部位的速度越快，起效物分布到達(dá)作用部位的速度越快，起效就越迅速，藥物和作用部位的親和力越就越迅速，藥物和作用部位的親和力越強(qiáng)，藥效就越強(qiáng)越持久。強(qiáng)，藥效就越強(qiáng)越持久。第二節(jié)第二節(jié) 影響分布的因素影響分布的因素一

2、、組織血流量（一、組織血流量（blood flux in tissue）l在血流量豐富的組織器官中藥物的分布就在血流量豐富的組織器官中藥物的分布就迅速而且數(shù)量更多迅速而且數(shù)量更多。l按血流循環(huán)速度的不同，分為：按血流循環(huán)速度的不同，分為：l循環(huán)速度較快的臟器：腦、肝、腎等循環(huán)速度較快的臟器：腦、肝、腎等l循環(huán)速度較慢的組織：肌肉、皮膚等循環(huán)速度較慢的組織：肌肉、皮膚等l循環(huán)速度慢的組織：脂肪、結(jié)締組織等循環(huán)速度慢的組織：脂肪、結(jié)締組織等再分布（再分布（ redistribution）l人體各組織器官的血流量是不均一的。藥人體各組織器官的血流量是不均一的。藥物由血液向器官組織的分布速度主要取決物

3、由血液向器官組織的分布速度主要取決于該組織器官的血流量和膜的通透性。如：于該組織器官的血流量和膜的通透性。如：肝、腎、腦、肺等血流豐富的器官藥物分肝、腎、腦、肺等血流豐富的器官藥物分布較快。布較快。l再分布：再分布：藥物首先分布到血流量大的組織藥物首先分布到血流量大的組織發(fā)揮作用，隨后由于其脂溶性高又向血流發(fā)揮作用，隨后由于其脂溶性高又向血流量少的組織轉(zhuǎn)移。如：硫噴妥鈉。量少的組織轉(zhuǎn)移。如：硫噴妥鈉。人體各組織器官的血流量人體各組織器官的血流量 組織組織重量重量（占體重的（占體重的%）占心臟每博輸出量占心臟每博輸出量（%）血流量血流量（Lkg-1min-1）肝肝2450.16腎腎0.4244.

4、50腦腦2150.55甲狀腺甲狀腺0.0424.00心心0.440.70腎上腺腎上腺0.0215.50皮膚皮膚750.05肌肉肌肉40150.03結(jié)締組織結(jié)締組織710.01脂肪組織脂肪組織1520.01l毛細(xì)血管的通透性主要取決于管壁的毛細(xì)血管的通透性主要取決于管壁的類脂類脂質(zhì)屏障質(zhì)屏障和管壁上的和管壁上的微孔微孔。大多數(shù)藥物以被。大多數(shù)藥物以被動(dòng)擴(kuò)散的方式通過(guò)毛細(xì)血管壁，而小分子動(dòng)擴(kuò)散的方式通過(guò)毛細(xì)血管壁，而小分子的水溶性藥物可經(jīng)微孔轉(zhuǎn)運(yùn)，其通透性與的水溶性藥物可經(jīng)微孔轉(zhuǎn)運(yùn)，其通透性與分子量密切相關(guān)。分子量密切相關(guān)。 l藥物的藥物的pKa值和油值和油/水分配系數(shù)可影響到藥水分配系數(shù)可影響到

5、藥物對(duì)細(xì)胞膜的通透性。未解離型和脂溶性物對(duì)細(xì)胞膜的通透性。未解離型和脂溶性大的藥物容易通過(guò)。大的藥物容易通過(guò)。二、血管的通透性二、血管的通透性一些水溶性物質(zhì)透過(guò)肌肉毛細(xì)血管的速度一些水溶性物質(zhì)透過(guò)肌肉毛細(xì)血管的速度水溶性水溶性物質(zhì)物質(zhì)分子量分子量有效半徑有效半徑（）擴(kuò)散系數(shù)擴(kuò)散系數(shù)水溶液水溶液 毛細(xì)血管毛細(xì)血管（cm2S-1） 105 （cm3S-1100g-1）尿素尿素601.61.951.83葡萄糖葡萄糖1803.60.910.64蔗糖蔗糖3424.40.740.35菊糖菊糖550015.20.210.036肌紅蛋白肌紅蛋白17000190.150.005血紅蛋白血紅蛋白68000310.

6、0940.001l血漿蛋白結(jié)合血漿蛋白結(jié)合（plasma protein binding）:進(jìn)入血液的藥物，一部分在血液中呈非結(jié)進(jìn)入血液的藥物，一部分在血液中呈非結(jié)合的游離狀態(tài)存在，一部分與血漿蛋白結(jié)合的游離狀態(tài)存在，一部分與血漿蛋白結(jié)合成為結(jié)合型藥物，暫時(shí)失去活性，合成為結(jié)合型藥物，暫時(shí)失去活性，“儲(chǔ)儲(chǔ)存存”于血液中，不能向組織器官內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。于血液中，不能向組織器官內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。三、藥物與血漿蛋白結(jié)合率三、藥物與血漿蛋白結(jié)合率l藥物與血漿蛋白結(jié)合后暫時(shí)失去藥理活藥物與血漿蛋白結(jié)合后暫時(shí)失去藥理活性。性。l藥物與血漿蛋白結(jié)合后不易透過(guò)毛細(xì)血藥物與血漿蛋白結(jié)合后不易透過(guò)毛細(xì)血管壁、血腦屏障及腎小球，代謝

7、、排泄管壁、血腦屏障及腎小球，代謝、排泄，藥物作用時(shí)間，藥物作用時(shí)間。l藥物與血漿蛋白結(jié)合是一種藥物與血漿蛋白結(jié)合是一種可逆可逆的結(jié)合的結(jié)合過(guò)程，有飽和現(xiàn)象。血漿中藥物的游離過(guò)程，有飽和現(xiàn)象。血漿中藥物的游離型和結(jié)合型之間保持著型和結(jié)合型之間保持著動(dòng)態(tài)平衡動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系。關(guān)系。血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)l主要有三種蛋白質(zhì)：白蛋白主要有三種蛋白質(zhì)：白蛋白（albumin） 、1-酸性糖蛋白（酸性糖蛋白（alpha acid glycoprotein, AGP）和脂蛋白）和脂蛋白（lipoproteins） 。l白蛋白占血漿蛋白總量的白蛋白占血漿蛋白總量的60%，在藥物與，在藥物與蛋白結(jié)合

8、中起主要作用。蛋白結(jié)合中起主要作用。l許多堿性和中性藥物可與許多堿性和中性藥物可與AGP和脂蛋白結(jié)和脂蛋白結(jié)合合。與藥物結(jié)合有關(guān)的蛋白質(zhì)與藥物結(jié)合有關(guān)的蛋白質(zhì)（一）蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布（一）蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布l假設(shè)與藥物結(jié)合的蛋白質(zhì)，其分子中的幾假設(shè)與藥物結(jié)合的蛋白質(zhì)，其分子中的幾個(gè)結(jié)合部位都具有同樣親和性，一個(gè)藥物個(gè)結(jié)合部位都具有同樣親和性，一個(gè)藥物分子只與一個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)合部位結(jié)合，且相分子只與一個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)合部位結(jié)合，且相互無(wú)作用時(shí)，則藥物的蛋白結(jié)合與組織轉(zhuǎn)互無(wú)作用時(shí)，則藥物的蛋白結(jié)合與組織轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系應(yīng)為：移之間的關(guān)系應(yīng)為： Df+游離結(jié)合部位游離結(jié)合部位 k1k2Dbl平衡時(shí)的結(jié)合常數(shù)為：

9、平衡時(shí)的結(jié)合常數(shù)為：lDf，Db分別為游離藥物和結(jié)合藥物的分別為游離藥物和結(jié)合藥物的摩爾濃度，摩爾濃度，P為蛋白質(zhì)總摩爾濃度，為蛋白質(zhì)總摩爾濃度，n為為每一分子蛋白質(zhì)表面的結(jié)合位點(diǎn)數(shù)。每一分子蛋白質(zhì)表面的結(jié)合位點(diǎn)數(shù)。)(bfb21DnPDDkkKK值反映了藥物與蛋白親和力的大小。值反映了藥物與蛋白親和力的大小。 K值越大，藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合能力越強(qiáng)。值越大，藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合能力越強(qiáng)。 一般高蛋白結(jié)合藥物的一般高蛋白結(jié)合藥物的K 值范圍通常在值范圍通常在105107 mmolL1，而低結(jié)合或中等結(jié)合，而低結(jié)合或中等結(jié)合強(qiáng)度的強(qiáng)度的K值通常在值通常在102 104 mmolL-1 范圍范圍 與血漿蛋

10、白結(jié)合的藥物與血漿中全部藥物與血漿蛋白結(jié)合的藥物與血漿中全部藥物的比例，可用血漿蛋白結(jié)合率（的比例，可用血漿蛋白結(jié)合率（）來(lái)表）來(lái)表示：示：f1fbbDKnPnPDDD 設(shè)游離藥物濃度對(duì)總濃度之比值為設(shè)游離藥物濃度對(duì)總濃度之比值為，則：，則：血漿中游離藥物濃度血漿中游離藥物濃度Df、血漿蛋白總濃度、血漿蛋白總濃度nP、親和力是影響血漿蛋白結(jié)合率的重要親和力是影響血漿蛋白結(jié)合率的重要因素。因素。f1f1fbfDKnPDKDDD 不同蛋白結(jié)合率的藥物在血漿中的量與體內(nèi)的藥物量的關(guān)系不同蛋白結(jié)合率的藥物在血漿中的量與體內(nèi)的藥物量的關(guān)系分析：分析： 蛋白結(jié)合率高的藥物，體內(nèi)藥物量少時(shí)，幾蛋白結(jié)合率高的

11、藥物，體內(nèi)藥物量少時(shí)，幾乎全部存在于血漿中。當(dāng)體內(nèi)藥物量增加到某一乎全部存在于血漿中。當(dāng)體內(nèi)藥物量增加到某一程度時(shí)，血漿中藥物所占比例急劇下降，大量藥程度時(shí)，血漿中藥物所占比例急劇下降，大量藥物轉(zhuǎn)移至組織中。因此，當(dāng)應(yīng)用蛋白結(jié)合率高的物轉(zhuǎn)移至組織中。因此，當(dāng)應(yīng)用蛋白結(jié)合率高的藥物時(shí)，由于給藥劑量增大使蛋白出現(xiàn)飽和或同藥物時(shí)，由于給藥劑量增大使蛋白出現(xiàn)飽和或同時(shí)服用另一種蛋白結(jié)合能力更強(qiáng)的藥物后，由于時(shí)服用另一種蛋白結(jié)合能力更強(qiáng)的藥物后，由于競(jìng)爭(zhēng)作用將其中一個(gè)蛋白結(jié)合能力較弱的藥物置競(jìng)爭(zhēng)作用將其中一個(gè)蛋白結(jié)合能力較弱的藥物置換下來(lái)，這樣都能夠使游離型藥物濃度增加，從換下來(lái)，這樣都能夠使游離型藥物

12、濃度增加，從而引起藥理作用顯著增強(qiáng)或出現(xiàn)毒副作用。而引起藥理作用顯著增強(qiáng)或出現(xiàn)毒副作用。 l藥物的分布、代謝、排泄以及與相應(yīng)受體結(jié)藥物的分布、代謝、排泄以及與相應(yīng)受體結(jié)合繼而發(fā)生藥理效應(yīng)都以游離形式進(jìn)行，因合繼而發(fā)生藥理效應(yīng)都以游離形式進(jìn)行，因此血中游離藥物濃度的變化是影響藥效的重此血中游離藥物濃度的變化是影響藥效的重要因素。要因素。 l藥物與血漿蛋白可逆性結(jié)合，是藥物在血漿藥物與血漿蛋白可逆性結(jié)合，是藥物在血漿中的一種貯存形式，能降低藥物的分布與消中的一種貯存形式，能降低藥物的分布與消除速度，使血漿中游離型藥物保持一定的濃除速度，使血漿中游離型藥物保持一定的濃度和維持一定的時(shí)間。度和維持一定

13、的時(shí)間。l毒副作用較大的藥物與血漿蛋白結(jié)合可起到毒副作用較大的藥物與血漿蛋白結(jié)合可起到減毒和保護(hù)機(jī)體的作用。減毒和保護(hù)機(jī)體的作用。（二）蛋白結(jié)合與藥效（二）蛋白結(jié)合與藥效l動(dòng)物種屬：不同動(dòng)物的血漿蛋白對(duì)藥物動(dòng)物種屬：不同動(dòng)物的血漿蛋白對(duì)藥物的親和力不同，一般研究藥物蛋白結(jié)合的親和力不同，一般研究藥物蛋白結(jié)合性時(shí)常采用牛血清蛋白。性時(shí)常采用牛血清蛋白。l性別差異：激素類藥物性別差異：激素類藥物l生理和病理狀態(tài)生理和病理狀態(tài)l年齡：血漿的容量及其組成隨年齡而改變年齡：血漿的容量及其組成隨年齡而改變l疾?。喝绺斡不⒙阅I炎，腎功能不全疾病：如肝硬化、慢性腎炎，腎功能不全（三）影響蛋白結(jié)合的因素（三

14、）影響蛋白結(jié)合的因素四、藥物與組織的親和力四、藥物與組織的親和力l藥物在體內(nèi)的選擇分布與不同組織對(duì)藥藥物在體內(nèi)的選擇分布與不同組織對(duì)藥物的親和力不同有關(guān)。物的親和力不同有關(guān)。l一般組織結(jié)合是可逆的，藥物在組織與一般組織結(jié)合是可逆的，藥物在組織與血液間保持著動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系。血液間保持著動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系。l多數(shù)情況下，藥物的組織結(jié)合起著藥物多數(shù)情況下，藥物的組織結(jié)合起著藥物的貯存作用，如果貯存部位是藥理作用的貯存作用，如果貯存部位是藥理作用的部位，則可能延長(zhǎng)作用時(shí)間。的部位，則可能延長(zhǎng)作用時(shí)間。五、藥物相互作用五、藥物相互作用l藥物與蛋白結(jié)合大多數(shù)是非特異性的，許多藥物與蛋白結(jié)合大多數(shù)是非特異性的，許多

15、理化性質(zhì)相似的藥物、代謝物可能競(jìng)爭(zhēng)相同理化性質(zhì)相似的藥物、代謝物可能競(jìng)爭(zhēng)相同的結(jié)合位點(diǎn)。的結(jié)合位點(diǎn)。l一些結(jié)合率高的藥物與另一種與其競(jìng)爭(zhēng)使結(jié)一些結(jié)合率高的藥物與另一種與其競(jìng)爭(zhēng)使結(jié)合率下降的藥物聯(lián)合使用，使游離型藥物大合率下降的藥物聯(lián)合使用，使游離型藥物大量增加，最終導(dǎo)致藥效的改變和不良反應(yīng)的量增加，最終導(dǎo)致藥效的改變和不良反應(yīng)的產(chǎn)生。產(chǎn)生。l一般來(lái)講，藥物相互作用對(duì)蛋白結(jié)合率高的一般來(lái)講，藥物相互作用對(duì)蛋白結(jié)合率高的藥物影響明顯。藥物影響明顯。 六、藥物理化性質(zhì)六、藥物理化性質(zhì)l藥物的脂溶性、分子量、解離度、化學(xué)結(jié)藥物的脂溶性、分子量、解離度、化學(xué)結(jié)構(gòu)以及與蛋白質(zhì)結(jié)合能力等理化性質(zhì)都會(huì)構(gòu)以及與

16、蛋白質(zhì)結(jié)合能力等理化性質(zhì)都會(huì)明顯地影響這種被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式，從而影響明顯地影響這種被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式，從而影響藥物的體內(nèi)分布。藥物的體內(nèi)分布。案例案例4-2問(wèn)題：?jiǎn)栴}：1戊巴比妥鈉與硫噴妥鈉結(jié)構(gòu)類似，為什戊巴比妥鈉與硫噴妥鈉結(jié)構(gòu)類似，為什 么硫噴妥鈉可用于誘導(dǎo)麻醉？么硫噴妥鈉可用于誘導(dǎo)麻醉？ 2影響藥物分布的因素有哪些？影響藥物分布的因素有哪些？分分 析析l鎮(zhèn)靜催眠藥戊巴比妥鈉的鎮(zhèn)靜催眠藥戊巴比妥鈉的2-位氧原子被硫位氧原子被硫原子取代后得到硫噴妥鈉，其脂溶性明顯原子取代后得到硫噴妥鈉，其脂溶性明顯增強(qiáng)，給藥后易透過(guò)血腦屏障迅速分布到增強(qiáng)，給藥后易透過(guò)血腦屏障迅速分布到中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生作用，同時(shí)又由于其

17、脂中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生作用，同時(shí)又由于其脂溶性強(qiáng)，對(duì)脂肪組織的親和力大，很快再溶性強(qiáng)，對(duì)脂肪組織的親和力大，很快再次分布轉(zhuǎn)入脂肪組織中，使腦內(nèi)濃度迅速次分布轉(zhuǎn)入脂肪組織中，使腦內(nèi)濃度迅速降低，所以硫噴妥鈉作用迅速而短暫，臨降低，所以硫噴妥鈉作用迅速而短暫，臨床上常用作誘導(dǎo)麻醉。床上常用作誘導(dǎo)麻醉。第四節(jié)第四節(jié) 藥物的腦內(nèi)分布藥物的腦內(nèi)分布l血腦屏障（血腦屏障（blood-brain barrier）：）：血液與腦組織之間存在著組織解剖血液與腦組織之間存在著組織解剖學(xué)屏障，使腦組織對(duì)外來(lái)物質(zhì)有選學(xué)屏障，使腦組織對(duì)外來(lái)物質(zhì)有選擇性的攝取的能力。擇性的攝取的能力。l作用：保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其具作用：保

18、護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其具有穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境。有穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境。血腦屏障模式圖血腦屏障模式圖 血腦屏障的血腦屏障的組織解剖學(xué)組織解剖學(xué)l腦和脊髓毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞被一層神腦和脊髓毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞被一層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包圍，細(xì)胞間連接緊密，細(xì)經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包圍，細(xì)胞間連接緊密，細(xì)胞間隙較少，形成了連續(xù)性無(wú)膜孔的毛胞間隙較少，形成了連續(xù)性無(wú)膜孔的毛細(xì)血管壁。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的主要成分是細(xì)血管壁。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的主要成分是脂質(zhì)。脂質(zhì)。l腦血管的這種結(jié)構(gòu)形成了較厚的脂質(zhì)屏腦血管的這種結(jié)構(gòu)形成了較厚的脂質(zhì)屏障，能夠有效阻擋水溶性和極性藥物透障，能夠有效阻擋水溶性和極性藥物透入腦組織。入腦組織。腦屏障的分類腦屏障的分類l血

19、液腦屏障血液腦屏障l血液腦脊液屏障血液腦脊液屏障l腦脊液腦屏障腦脊液腦屏障血腦屏障是影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵步驟血腦屏障是影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵步驟一、藥物由血液向一、藥物由血液向CNS轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)l轉(zhuǎn)運(yùn)方式：以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)為主轉(zhuǎn)運(yùn)方式：以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)為主l轉(zhuǎn)運(yùn)環(huán)境轉(zhuǎn)運(yùn)環(huán)境 ：pH = 7.4l影響因素：藥物的理化性質(zhì)（分子量、解影響因素：藥物的理化性質(zhì)（分子量、解離度、脂溶性、與血漿蛋白結(jié)合能力、藥離度、脂溶性、與血漿蛋白結(jié)合能力、藥物酸堿性），組織液的物酸堿性），組織液的pH，腦組織的病，腦組織的病理狀況等。理狀況等。幾種幾種分子型藥物分子型藥物由血液向腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)的速度由血液向腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)的速度與理化性質(zhì)之間的關(guān)

20、系與理化性質(zhì)之間的關(guān)系 藥物藥物pKa血漿蛋白血漿蛋白結(jié)合率（結(jié)合率（%）分配系數(shù)分配系數(shù)氯仿氯仿 庚烷庚烷透過(guò)系數(shù)透過(guò)系數(shù)（P min-1）硫噴妥硫噴妥7.6750.950.500.69苯胺苯胺4.6151020.550.400.69氨基比林氨基比林5.112170.150.250.69戊巴比妥戊巴比妥8.140150.050.17安替比林安替比林1.420.040.120.21巴比妥巴比妥7.8230.0050.0261.029N-乙?；阴；?4-氨氨基安替比林基安替比林0.51061.50.0010.003幾種幾種離子型藥物離子型藥物由血液向腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)的速度由血液向腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)的速度與理

21、化性質(zhì)之間的關(guān)系與理化性質(zhì)之間的關(guān)系 藥物藥物pKa非離子型非離子型(%)血漿蛋白血漿蛋白結(jié)合率結(jié)合率(%)透過(guò)系數(shù)透過(guò)系數(shù)（P min-1）5-磺基水楊酸磺基水楊酸很低很低0220.0001N-甲基煙酸胺甲基煙酸胺很低很低07m，通常被肺毛細(xì)血管機(jī)械性截留，通常被肺毛細(xì)血管機(jī)械性截留，再被該部位的單核巨噬細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織再被該部位的單核巨噬細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺泡?；蚍闻?。粒徑粒徑7m，大部分聚集于單核，大部分聚集于單核-吞噬細(xì)胞系吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，被肝和脾中的單核巨噬細(xì)胞攝取統(tǒng)，被肝和脾中的單核巨噬細(xì)胞攝取。粒徑粒徑0.2m，納米載藥微粒，納米載藥微粒，進(jìn)入網(wǎng)狀內(nèi)皮進(jìn)入網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)后通過(guò)毛細(xì)

22、血管上的孔隙逃逸重新進(jìn)入系統(tǒng)后通過(guò)毛細(xì)血管上的孔隙逃逸重新進(jìn)入體循環(huán)的機(jī)會(huì)大大增加。體循環(huán)的機(jī)會(huì)大大增加。2. 穿過(guò)血管壁，在組織間隙積聚：微粒根據(jù)穿過(guò)血管壁，在組織間隙積聚：微粒根據(jù)其粒徑的大小可隨血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到特定的其粒徑的大小可隨血液循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到特定的組織部位。組織部位。3. 通過(guò)細(xì)胞的內(nèi)化作用向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)：通過(guò)細(xì)胞的內(nèi)化作用向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)：4. 微粒的細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)：微粒的細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)：總總 結(jié)：結(jié)：l微粒的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物在靶標(biāo)部位發(fā)生微粒的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物在靶標(biāo)部位發(fā)生作用的關(guān)鍵步驟，調(diào)理素的介導(dǎo)和細(xì)胞的作用的關(guān)鍵步驟，調(diào)理素的介導(dǎo)和細(xì)胞的識(shí)別是微粒細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的必要條件，細(xì)胞識(shí)別是微粒細(xì)

23、胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的必要條件，細(xì)胞的吞噬作用是微粒細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的主要方式。的吞噬作用是微粒細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的主要方式。l微粒的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程為：識(shí)別微粒的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程為：識(shí)別結(jié)合結(jié)合內(nèi)吞內(nèi)吞溶酶體溶酶體釋放藥物。釋放藥物。（二）影響分布的因素（二）影響分布的因素1. 粒徑對(duì)分布的影響粒徑對(duì)分布的影響l在體內(nèi)的宏觀分布主要受粒徑的影響。在體內(nèi)的宏觀分布主要受粒徑的影響。l粒徑較大，通過(guò)機(jī)械性栓塞作用分布到相粒徑較大，通過(guò)機(jī)械性栓塞作用分布到相應(yīng)的部位。應(yīng)的部位。l粒徑較小，聚集于單核粒徑較小，聚集于單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)。吞噬細(xì)胞系統(tǒng)。l粒徑更小，有可能避免巨噬細(xì)胞的攝取，粒徑更小，有可能避免巨噬細(xì)胞的攝取，分布到

24、其他組織中。分布到其他組織中。2. 電荷的影響電荷的影響l白細(xì)胞表面通常帶負(fù)電荷，帶正電的微粒很白細(xì)胞表面通常帶負(fù)電荷，帶正電的微粒很容易和白細(xì)胞發(fā)生吸附作用，而帶負(fù)電荷的容易和白細(xì)胞發(fā)生吸附作用，而帶負(fù)電荷的微粒則由于排斥作用不易被白細(xì)胞吞噬。微粒則由于排斥作用不易被白細(xì)胞吞噬。l微粒的表面微粒的表面電勢(shì)也可影響其和血漿蛋白的電勢(shì)也可影響其和血漿蛋白的結(jié)合。結(jié)合。l微粒在血液中有被血小板表面吸附的傾向。微粒在血液中有被血小板表面吸附的傾向。微粒表面負(fù)電勢(shì)的絕對(duì)值越高，血小板的附微粒表面負(fù)電勢(shì)的絕對(duì)值越高，血小板的附著能力就越強(qiáng)。著能力就越強(qiáng)。二、制劑設(shè)計(jì)二、制劑設(shè)計(jì)l靶向制劑使藥物選擇性分布

25、于靶器官或作靶向制劑使藥物選擇性分布于靶器官或作用部位，全身攝取很少，這樣就可以提高用部位，全身攝取很少，這樣就可以提高藥效，降低毒副作用。藥效，降低毒副作用。l藥物靶向制劑一般包括：藥物靶向制劑一般包括：l被動(dòng)靶向制劑被動(dòng)靶向制劑l主動(dòng)靶向制劑主動(dòng)靶向制劑l物理化學(xué)靶向制劑物理化學(xué)靶向制劑（一）被動(dòng)靶向制劑設(shè)計(jì)被動(dòng)靶向制劑設(shè)計(jì) l被動(dòng)靶向制劑是指進(jìn)入體內(nèi)的載藥微粒被巨被動(dòng)靶向制劑是指進(jìn)入體內(nèi)的載藥微粒被巨噬細(xì)胞作為外來(lái)異物所吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向的制噬細(xì)胞作為外來(lái)異物所吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向的制劑。劑。l常采用脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)生物材料等作常采用脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)生物材料等作為載體材料，將藥物包裹或嵌入

26、于其中制成為載體材料，將藥物包裹或嵌入于其中制成微粒給藥系統(tǒng)，經(jīng)注射給藥后，微粒吸附血微粒給藥系統(tǒng)，經(jīng)注射給藥后，微粒吸附血液中的調(diào)理素，粘附在巨噬細(xì)胞表面，然后液中的調(diào)理素，粘附在巨噬細(xì)胞表面，然后通過(guò)內(nèi)吞、融合等使藥物定位、濃集并釋放通過(guò)內(nèi)吞、融合等使藥物定位、濃集并釋放于巨噬細(xì)胞豐富的器官。于巨噬細(xì)胞豐富的器官。 微微 乳乳l微乳的靶向性特點(diǎn)在于它對(duì)淋巴的親和性，微乳的靶向性特點(diǎn)在于它對(duì)淋巴的親和性，在腸道吸收后經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)，可避免肝的首在腸道吸收后經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)，可避免肝的首過(guò)效應(yīng)，提高藥物的生物利用度。過(guò)效應(yīng)，提高藥物的生物利用度。l微乳還具有腦靶向性，一方面由于微乳粒微乳還具有腦靶向性，

27、一方面由于微乳粒徑小，容易逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的捕獲和吞徑小，容易逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的捕獲和吞噬；另一方面微乳中的油相組分增強(qiáng)了藥噬；另一方面微乳中的油相組分增強(qiáng)了藥物與腦組織的親和性。物與腦組織的親和性。 微微 球球 l微球的分布主要受粒徑的影響，因此可以微球的分布主要受粒徑的影響，因此可以根據(jù)治療需求，設(shè)計(jì)不同大小的粒徑達(dá)到根據(jù)治療需求，設(shè)計(jì)不同大小的粒徑達(dá)到給藥目的。給藥目的。l通過(guò)控制粒徑使微粒滯留在癌體周圍的毛通過(guò)控制粒徑使微粒滯留在癌體周圍的毛細(xì)血管中，一方面由于栓塞作用可切斷腫細(xì)血管中，一方面由于栓塞作用可切斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，另一方面載藥微粒在局部瘤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，另一方面載藥微粒在局部持

28、續(xù)釋放藥物，可顯著提高局部藥物濃度，持續(xù)釋放藥物，可顯著提高局部藥物濃度，提高抗癌效果。提高抗癌效果。 脂質(zhì)體脂質(zhì)體 l脂質(zhì)體的組成與細(xì)胞膜相似，能與組織細(xì)脂質(zhì)體的組成與細(xì)胞膜相似，能與組織細(xì)胞吸附、脂交換、內(nèi)吞、融合，從而被細(xì)胞吸附、脂交換、內(nèi)吞、融合，從而被細(xì)胞攝取。胞攝取。 l脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)可被巨噬細(xì)胞作為外界異脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)可被巨噬細(xì)胞作為外界異物而吞噬攝取，在肝、脾和骨髓等單核物而吞噬攝取，在肝、脾和骨髓等單核-巨噬細(xì)胞較豐富的器官中濃集。巨噬細(xì)胞較豐富的器官中濃集。 l如治療利什曼病使用的含銻和含砷的藥物，如治療利什曼病使用的含銻和含砷的藥物，阿霉素等。阿霉素等。 納米粒納米粒 l

29、藥物制成納米粒后，具有緩釋、靶向、提藥物制成納米粒后，具有緩釋、靶向、提高療效和降低毒副作用的特點(diǎn)。高療效和降低毒副作用的特點(diǎn)。l注射納米粒不易阻塞血管，可靶向于肝、注射納米粒不易阻塞血管，可靶向于肝、脾、肺，少量進(jìn)入骨髓。亦可由細(xì)胞內(nèi)或脾、肺，少量進(jìn)入骨髓。亦可由細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間穿過(guò)內(nèi)皮壁到達(dá)靶部位。細(xì)胞間穿過(guò)內(nèi)皮壁到達(dá)靶部位。 l如口服胰島素聚氰基丙烯酸烷脂納米球，如口服胰島素聚氰基丙烯酸烷脂納米球，環(huán)孢素環(huán)孢素A聚氰基丙烯酸異丁酯納米囊等。聚氰基丙烯酸異丁酯納米囊等。 （二）主動(dòng)靶向制劑設(shè)計(jì)（二）主動(dòng)靶向制劑設(shè)計(jì)l抗體介導(dǎo)的主動(dòng)靶向：利用抗原抗體介導(dǎo)的主動(dòng)靶向：利用抗原-抗體結(jié)抗體結(jié)合及配

30、體合及配體-受體結(jié)合等生物特異性而避免受體結(jié)合等生物特異性而避免巨噬細(xì)胞的攝取，改變微粒在體內(nèi)的自然巨噬細(xì)胞的攝取，改變微粒在體內(nèi)的自然分布而到達(dá)特定的靶部位。分布而到達(dá)特定的靶部位。 l前體藥物：是活性藥物衍生而成的藥理惰前體藥物：是活性藥物衍生而成的藥理惰性物質(zhì)，只有在特定靶區(qū)才能被激活發(fā)揮性物質(zhì)，只有在特定靶區(qū)才能被激活發(fā)揮而作用。而作用。（三）物理化學(xué)方法的主動(dòng)靶向（三）物理化學(xué)方法的主動(dòng)靶向1. 磁性微粒：磁性微粒： l將磁粉和藥物同時(shí)包裹入設(shè)計(jì)的微粒載藥系將磁粉和藥物同時(shí)包裹入設(shè)計(jì)的微粒載藥系統(tǒng)中，在應(yīng)用時(shí)通過(guò)外加磁場(chǎng)，在磁力的作統(tǒng)中，在應(yīng)用時(shí)通過(guò)外加磁場(chǎng)，在磁力的作用下將微粒導(dǎo)向分布到病灶部位。用下將微粒導(dǎo)向分布到病灶部位。l對(duì)于治療離表皮較近的癌癥如乳腺癌、食管對(duì)于治療離表皮較近的癌癥如乳腺癌、食管癌等顯示出特有的優(yōu)越性。癌等顯示出特有的優(yōu)越性。2. 熱敏靶向熱敏靶向 在相變溫度時(shí)，脂質(zhì)