口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析

1、1主講人：石靖主講人：石靖講習(xí)組成員：王亞敏、魏農(nóng)農(nóng)、張星一、高楊講習(xí)組成員：王亞敏、魏農(nóng)農(nóng)、張星一、高楊口服固體制劑處方工藝變更的口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析目錄 總體研究思路總體研究思路 技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析 小結(jié)小結(jié)2口服固體制劑處方工藝變更的特點(diǎn)口服固體制劑處方工藝變更的特點(diǎn)申報情況：申報情況：申報量大，研究不完善情況較多。變更原因變更原因：通常目標(biāo)是解決生產(chǎn)和質(zhì)量控制中的實(shí)際問題。處方工藝特點(diǎn)處方工藝特點(diǎn)：處方組分多、工藝步驟多、工藝類型多，變更的情況復(fù)雜。歷史遺留問題歷史遺留問題：很多早期批準(zhǔn)的品種在上市前研究不足，需要在變更研究的

2、過程中彌補(bǔ)。3目錄 變更的特點(diǎn)變更的特點(diǎn) 技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析 小結(jié)小結(jié)4總體研究思路總體研究思路 在風(fēng)險分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行研究，證明變更的合理性和可行性5變更理由變更內(nèi)容變更程度和風(fēng)險分析相應(yīng)的研究變更研究的基本依據(jù)共性要求共性要求- 已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）- 相關(guān)的研究指導(dǎo)原則- 其他資料個性特點(diǎn)個性特點(diǎn)- 原料藥的特性- 制劑的特性- 變更對藥品的影響程度- 研究用樣品的考慮67IIIIII類類變變更更顯著變化顯著變化單憑藥學(xué)研究工作可能無法完全證明單憑藥學(xué)研究工作可能無法完全證明可能需要進(jìn)行生物等效性研究可能需要進(jìn)行生物等效性研究II類變更中等程度變化

3、中等程度變化通過相應(yīng)的藥學(xué)研究工作證明變更前后產(chǎn)通過相應(yīng)的藥學(xué)研究工作證明變更前后產(chǎn)品品質(zhì)一致品品質(zhì)一致一般不需要進(jìn)行體內(nèi)研究一般不需要進(jìn)行體內(nèi)研究I類變更微小變化微小變化對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響，所需研究較為簡單不產(chǎn)生影響，所需研究較為簡單風(fēng)風(fēng)險險增增加加處方變更處方變更變更輔料來源、型號和級別變更輔料用量變更輔料的種類工藝變更工藝變更增加過程控制方法或嚴(yán)格控制限度變更制劑的形狀、尺寸變更生產(chǎn)設(shè)備（不同生產(chǎn)原理的設(shè)備）變更制劑生產(chǎn)過程8目錄 變更的特點(diǎn)變更的特點(diǎn) 總體研究思路總體研究思路 小結(jié)小結(jié)9原輔料的性質(zhì)處方工藝研究工藝驗(yàn)證質(zhì)量

4、研究穩(wěn)定性研究BE評估10研究過程中各部分內(nèi)容相互關(guān)聯(lián)、相互支持研究過程中各部分內(nèi)容相互關(guān)聯(lián)、相互支持應(yīng)根據(jù)變更內(nèi)容和變更對質(zhì)量的影響程度確定研應(yīng)根據(jù)變更內(nèi)容和變更對質(zhì)量的影響程度確定研究項(xiàng)目和研究內(nèi)容究項(xiàng)目和研究內(nèi)容11變更變更 原料原料 輔料輔料 處方處方 工藝工藝有關(guān)有關(guān)物質(zhì)物質(zhì) 溶溶出出釋放釋放 BE BE 類型類型 驗(yàn)證驗(yàn)證處方變更 變更輔料用量（大幅度) III 變更輔料種類（大幅度） III 工藝變更 普通片變更形狀I(lǐng) 緩釋片變更形狀I(lǐng)I 應(yīng)該注意具體問題具體分析應(yīng)該注意具體問題具體分析一般需要進(jìn)行一般需要進(jìn)行 選擇性的進(jìn)行、簡化研究選擇性的進(jìn)行、簡化研究一般無需進(jìn)行一般無需進(jìn)行

5、原輔料的性質(zhì)處方工藝研究工藝驗(yàn)證質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究BE評估12原料原料 應(yīng)結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)對制劑處方工藝需關(guān)注的內(nèi)容進(jìn)行評估。 對于口服固體制劑，重點(diǎn)關(guān)注與藥物溶出行為、穩(wěn)定性及體內(nèi)吸收、療效相關(guān)的理化性質(zhì)：溶解性、穩(wěn)定性（光照、溫度、濕度、pH敏感性等）、晶型、粒度、溶劑化物或水合物、BCS分類情況等。 案例分析：XXXX片13技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析原輔料原輔料變更理由變更理由：改變工藝，提高生產(chǎn)效率變更事項(xiàng)變更事項(xiàng)：由主藥與輔料融熔分散后制粒，改為主藥直接粉碎后濕法混合制粒。變更評估變更評估難溶性藥物，存在多晶型問題（其中B晶型為有效晶型）。由于主成分在融熔狀態(tài)和直接粉碎

6、的狀態(tài)下，其晶型可能會發(fā)生變化，進(jìn)而對產(chǎn)品的臨床效果造成影響，屬于重大變更。變更研究變更研究：應(yīng)建立有針對性的方法，證明變更前后制劑中原料晶型沒有發(fā)生變化。14技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析原輔料原輔料輔料輔料 重點(diǎn)評價新增輔料使用的合理性（安全性的評估、相容性考察）。 對于早期上市的品種，應(yīng)對處方中非常規(guī)輔料的使用進(jìn)行合理性分析。 案例：XXX顆粒15技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析原輔料原輔料16變更理由變更理由：改善產(chǎn)品的口感和溶化性變更內(nèi)容變更內(nèi)容：新增了兩種輔料十二烷基硫酸鈉、三氯蔗糖變更評估變更評估： 十二烷基硫酸鈉：主成分水溶性較差，可以改善藥物的疏水性；收載于各國藥典

7、，用量符合口服安全限度。 三氯蔗糖：作為矯味劑替代蔗糖，收載于美國藥典、美國食用化學(xué)品法典，無毒、無刺激性，口服不吸收。 進(jìn)口品也處方中也使用了相應(yīng)的輔料。變更研究變更研究：用量篩選和相容性技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析原輔料原輔料原輔料的性質(zhì)處方工藝研究工藝驗(yàn)證質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究BE評估17處方篩選研究處方篩選研究 處方變更應(yīng)提供處方篩選研究資料。 應(yīng)根據(jù)變更的原因，結(jié)合工藝特點(diǎn)、原研制劑產(chǎn)品說明書中的處方信息、重要質(zhì)控指標(biāo)的對比研究等進(jìn)行。 對同時申報多個規(guī)格的情況，應(yīng)關(guān)注不同規(guī)格之間處方工藝的異同，以便對BE試驗(yàn)的設(shè)計提供依據(jù)。18技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析處方工藝研究處

8、方工藝研究工藝研究工藝研究 應(yīng)提供相應(yīng)的工藝研究資料。 涉及到生產(chǎn)工藝的局部變更，可重點(diǎn)對變更內(nèi)容進(jìn)行研究；涉及到生產(chǎn)工藝的整體變更，應(yīng)對完整的生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究。 處方變更常常也會帶來相應(yīng)的工藝調(diào)整。 通過工藝研究確定的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)是工藝驗(yàn)證的重點(diǎn)內(nèi)容。19技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析處方工藝研究處方工藝研究處方工藝研究中關(guān)注的問題處方工藝研究中關(guān)注的問題 研究手段的多元性：文獻(xiàn)資料、實(shí)驗(yàn)設(shè)計、既往生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn) 常規(guī)的質(zhì)量研究項(xiàng)目：硬度、崩解時限、脆碎度、含量及含量均勻度、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì) 在研究過程中，還應(yīng)該注意針對變更內(nèi)容設(shè)置更具支持性的評估指標(biāo) 案例：XXX片20技術(shù)要

9、求及案例分析技術(shù)要求及案例分析處方工藝研究處方工藝研究變更理由變更理由： 顆粒的流動性、可壓性差，導(dǎo)致壓片機(jī)機(jī)械磨損較大，沖模更換頻繁。變更內(nèi)容變更內(nèi)容：變更處方中的輔料變更研究變更研究 主要以硬度、溶出度、片重差異為考核指標(biāo)、進(jìn)行了三個不同處方的篩選。 進(jìn)行三批驗(yàn)證，報告提供的數(shù)據(jù)包括：批號、批量、收率、成品檢測結(jié)果。21技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析工藝研究工藝研究變更評價變更評價 不能說明新處方制備的顆粒在流動性和可壓性方面有明顯改善，變更合理性不足。 針對變更理由，合理的考察指標(biāo)可以從下面一些角度來設(shè)計。原料藥的粒度、晶型、批間差異和控制。顆粒的流動性和可壓性：休止角、粒度分布、

10、密度、孔隙率等。壓片過程的觀察：片外觀、邊緣磨損的情況、是否存在裂片等。22技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析處方工藝研究處方工藝研究原輔料的性質(zhì)處方工藝研究工藝驗(yàn)證質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究BE評估23工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證-工藝驗(yàn)證的一般原則和方法（FDA，2008.11）工藝驗(yàn)證定義：收集并評估從工藝設(shè)計階段直到生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確立科學(xué)依據(jù)以證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證涉及到產(chǎn)品生命周期及生產(chǎn)中所開展的一系列內(nèi)容。成功的驗(yàn)證程序取決于來自產(chǎn)品和工藝開發(fā)的信息與經(jīng)驗(yàn)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)：了解變化來源 檢測變化存在與程度 理解變化與工藝以及最終對產(chǎn)品參數(shù)的影響 使用與工藝和產(chǎn)品中出現(xiàn)的

11、風(fēng)險相適應(yīng)的方法控制變化24工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證 工藝驗(yàn)證的基本要素： 批號、批量、生產(chǎn)設(shè)備、工藝條件和關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍、中間體控制、各項(xiàng)檢測的抽樣方法及計劃、檢測方法、驗(yàn)證結(jié)果 關(guān)注重點(diǎn)： 工藝驗(yàn)證項(xiàng)目應(yīng)依據(jù)變更內(nèi)容合理設(shè)置 評價方法和評價指標(biāo)的合理性 工藝驗(yàn)證的批量與設(shè)備相適應(yīng) 案例分析：25技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證項(xiàng)目應(yīng)依據(jù)變更內(nèi)容合理設(shè)置工藝驗(yàn)證項(xiàng)目應(yīng)依據(jù)變更內(nèi)容合理設(shè)置 -以混合步驟為例以混合步驟為例26變更情況變更情況混合步驟混合步驟影響評估影響評估驗(yàn)證研究驗(yàn)證研究小劑量片濕法制粒變更為直接壓片非常重要應(yīng)增加取樣點(diǎn)、取

12、樣頻次大劑量片變更處方中的輔料成分一般重要按照一般要求進(jìn)行，關(guān)注變更前后的情況常釋片增加/刪除薄膜包衣不太重要可以不單獨(dú)進(jìn)行評價方法和評價指標(biāo)的合理性評價方法和評價指標(biāo)的合理性 -以混合均勻度取樣為例以混合均勻度取樣為例27技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證的批量工藝驗(yàn)證的批量 應(yīng)該與設(shè)備的生產(chǎn)能力相匹配 風(fēng)險：無法模擬真實(shí)生產(chǎn)的狀態(tài)28設(shè)備設(shè)備生產(chǎn)能力生產(chǎn)能力混合制粒機(jī)40kg總混機(jī)80kg驗(yàn)證批量1萬片2kg（片重200mg）不匹配！技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證原輔料的性質(zhì)處方工藝研究工藝驗(yàn)證質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究BE評估29質(zhì)量研究質(zhì)量研究

13、質(zhì)量研究的重要性：可行的檢測方法，合理的評估指標(biāo)是處方工藝篩選研究的基礎(chǔ)。 實(shí)際申報中，很多處方工藝變更的品種因?yàn)橘|(zhì)量研究不完善而不批準(zhǔn)。重點(diǎn)關(guān)注問題重點(diǎn)關(guān)注問題 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目、方法和限度的評估 參比樣品的選擇 有關(guān)物質(zhì)考察和雜質(zhì)譜對比研究 溶出度對比研究30技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析質(zhì)量研究質(zhì)量研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評估：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評估： 從項(xiàng)目設(shè)置、分析方法和控制限度三個方面，進(jìn)行比較分析 原料藥的性質(zhì)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 現(xiàn)行的藥典標(biāo)準(zhǔn)（中國藥典、USP、EP、BP等等） 本品的標(biāo)準(zhǔn) 雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則 如果國內(nèi)外藥典或相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對該品種質(zhì)控要求（特別是某些關(guān)鍵項(xiàng)目，如有關(guān)物質(zhì)、溶出度等）已經(jīng)提

14、高，應(yīng)相應(yīng)提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。31技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析質(zhì)量研究質(zhì)量研究質(zhì)量對比樣品的選擇質(zhì)量對比樣品的選擇 對原研品進(jìn)行必要的調(diào)查，是否進(jìn)口，劑型，規(guī)格，包裝形式。 原則上應(yīng)采用原研產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比。 如果原研產(chǎn)品已經(jīng)在國內(nèi)上市，但與擬變更制劑的劑型不同，建議采用相同給藥途徑的原研產(chǎn)品，作為雜質(zhì)研究雜質(zhì)研究的對比樣品。 如果原研產(chǎn)品未在我國上市，應(yīng)選擇合適的參比制劑，并對參比樣品的合理性進(jìn)行評價。32技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析質(zhì)量研究質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì)的對比研究有關(guān)物質(zhì)的對比研究方法適用性驗(yàn)證： 處方變更可能引入新的輔料，工藝變化也可能引入新的雜質(zhì) 應(yīng)評價檢測方法對變更后樣品

15、的適用性、所進(jìn)行的驗(yàn)證工作是否完善。 重點(diǎn)關(guān)注降解雜質(zhì)和毒性雜質(zhì) 必要時修訂有關(guān)物質(zhì)方法雜質(zhì)譜對比研究 變更后樣品的雜質(zhì)種類和含量與參比制劑是否一致。 超過鑒定限度的雜質(zhì)（尤其是變更后新增的）應(yīng)予以充分關(guān)注。33技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析質(zhì)量研究質(zhì)量研究案例：對乙酰氨基酚片的有關(guān)物質(zhì)限度CP2010原料原料CP2010制劑制劑BP2013原料原料BP2013制劑制劑對氨基酚（降解雜質(zhì)）0.005%0.1%50ppm0.1%對氯苯乙酰胺（毒性雜質(zhì)）0.005%10ppm10ppm其他單雜0.1%0.05%0.25%總雜0.5%其他總雜不得過0.1%34技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分

16、析質(zhì)量研究質(zhì)量研究溶出溶出/釋放曲線的對比研究釋放曲線的對比研究 方法適用性驗(yàn)證： 對檢測方法對變更后樣品的適用性進(jìn)行評價，并提供驗(yàn)證資料。 通過方法學(xué)研究確認(rèn)方法（包括溶出方法、介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等）是否適用于變更后的樣品。 處方工藝變更可能引入新的輔料，溶出度檢查方法也可能發(fā)生變更，需要對溶出量測定方法是否適用進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。35常釋制劑常釋制劑應(yīng)首先確認(rèn)其BCS（生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)）分類 藥物的溶解性 藥物對腸壁的滲透性36技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析質(zhì)量研究質(zhì)量研究BCS I類類高溶解性、高滲透性高溶解性、高滲透性BCSII類低溶解性、高滲透性BCSIII類高溶解性、低滲透性BCSIV

17、類低溶解性、低滲透性高溶解性，高通透性的原料藥高溶解性，高通透性的原料藥 餐后胃平均保留（排空）T50%是1520min。 當(dāng)藥物在0.1M鹽酸中15min溶出85%以上時，一般認(rèn)為藥物體內(nèi)吸收速度與程度不再依賴于胃排空速率。 如藥物溶出比胃排空速率慢，則需要在多種介質(zhì)中對藥物溶出行為進(jìn)行考察。 溶出比較試驗(yàn)介質(zhì)：建議首選900mL0.1M鹽酸溶液方法：轉(zhuǎn)藍(lán)法（100r/min），槳法（50r/min）如果15min85%如果15min85%多種pH介質(zhì)比較37技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析質(zhì)量研究質(zhì)量研究 高溶解性，低通透性的原料藥高溶解性，低通透性的原料藥 藥物的滲透過程是吸收的主要

18、限速步驟 首選標(biāo)準(zhǔn)中溶出度檢查條件 低溶解性的原料藥低溶解性的原料藥 藥物的溶出過程會影響體內(nèi)吸收。 溶出比較試驗(yàn)要求不同pH介質(zhì)進(jìn)行溶出比較，如水、0.1M鹽酸溶液、pH4.5-7.5緩沖液。 一般不使用含有機(jī)溶劑的介質(zhì)，有充分依據(jù)，介質(zhì)中可加適量的表面活性劑。 原料藥和處方中輔料屬于pH非敏感型的，溶出曲線比較可僅采用2種緩沖體系進(jìn)行。38技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析質(zhì)量研究質(zhì)量研究 緩釋制劑緩釋制劑 標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的釋放度檢查方法 至少三種不同介質(zhì)（水、0.1M鹽酸溶液、pH4.5或pH6.8的緩沖液） 有充分依據(jù)，介質(zhì)中可加適量的表面活性劑。 腸溶制劑腸溶制劑 標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的釋放度檢

19、查方法 0.1M鹽酸溶液（2h）pH4.5至7.5緩沖液 除標(biāo)準(zhǔn)中釋放度檢查規(guī)定的轉(zhuǎn)速外，需考察其他兩種轉(zhuǎn)速條件下藥物釋放情況。39技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析質(zhì)量研究質(zhì)量研究常用的比較方法常用的比較方法：計算相似因子f2f2=50log1+（1/n）t=1n（Rt-Tt）2-0.5100n:取樣時間點(diǎn)（n3）Rt:變更前制劑藥物溶出/釋放平均百分?jǐn)?shù)Tt:變更后制劑藥物溶出/釋放平均百分?jǐn)?shù)當(dāng)f2值在50100范圍認(rèn)為兩條溶出/釋放曲線相似。40技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析質(zhì)量研究質(zhì)量研究溶出曲線對比應(yīng)注意的問題溶出曲線對比應(yīng)注意的問題-常釋制劑常釋制劑 取樣每個處方樣品至少采用

20、12個劑量單位 計算時藥物溶出達(dá)到85%以上的時間點(diǎn)只能選取一個 從第2個時間點(diǎn)至最后1個時間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10% 保證藥物溶出90%以上或達(dá)到溶出平臺 如果藥物在15min內(nèi)溶出達(dá)到85%以上，可以認(rèn)為兩批產(chǎn)品溶出行為是相似的，不需要通過統(tǒng)計學(xué)方法對數(shù)據(jù)分析判定。41技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析質(zhì)量研究質(zhì)量研究釋放曲線對比應(yīng)注意的問題釋放曲線對比應(yīng)注意的問題緩釋緩釋/腸溶制劑腸溶制劑 取樣時間點(diǎn)根據(jù)劑型特點(diǎn)及產(chǎn)品特點(diǎn)合理設(shè)置 每個處方樣品至少采用12個劑量單位 從第2個時間點(diǎn)至最后1個時間點(diǎn)釋放結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10%，且各取樣時間點(diǎn)變更前后樣品藥物釋放數(shù)據(jù)的平均值之差

21、應(yīng)小于15% 保證藥物釋放80%以上或達(dá)到釋放平臺42技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析質(zhì)量研究質(zhì)量研究原輔料的性質(zhì)處方工藝研究工藝驗(yàn)證質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究BE評估43穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究 實(shí)驗(yàn)設(shè)計一般應(yīng)采用3批變更后樣品進(jìn)行6個月加速及長期留樣考察。 應(yīng)涵蓋與變更內(nèi)容密切相關(guān)的項(xiàng)目進(jìn)行評價，并分析其變化趨勢。根據(jù)研究結(jié)果，貯藏條件和有效期。 關(guān)注問題關(guān)鍵項(xiàng)目不能缺失數(shù)據(jù)報告應(yīng)準(zhǔn)確（符合要求？）對明顯的趨勢性變化應(yīng)分析和研究44技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究原輔料的性質(zhì)處方工藝研究工藝驗(yàn)證質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究BE評估45BE評估評估 一般來說，III類變更可能影響到體內(nèi)

22、效果的發(fā)揮，應(yīng)該進(jìn)行BE研究。 具體情況應(yīng)結(jié)合變更類型、原料藥性質(zhì)、既往研究基礎(chǔ)、原研品信息、國內(nèi)外相關(guān)的資料進(jìn)行評估。 申請免除生物等效性實(shí)驗(yàn)，需進(jìn)行充分的研究和分析，提供翔實(shí)的依據(jù)。 如無法進(jìn)行生物等效性實(shí)驗(yàn)，可考慮進(jìn)行臨床驗(yàn)證。 案例：XXXX緩釋片46技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析BEBE評估評估變更理由變更理由：制粒工序變更變更內(nèi)容變更內(nèi)容：產(chǎn)品的制粒工序由A地點(diǎn)變?yōu)锽地點(diǎn)，處方工藝變更前后基本一致變更評估變更評估： 緩釋機(jī)理為骨架緩釋型，制粒工藝為關(guān)鍵工藝步驟，對與產(chǎn)品質(zhì)量的一致性影響很大。 當(dāng)血藥濃度高于治療范圍時，不良反應(yīng)出現(xiàn)的機(jī)率增大，通常進(jìn)行個體化治療，部分患者用藥劑

23、量需根據(jù)臨床監(jiān)測進(jìn)行調(diào)整。研究內(nèi)容研究內(nèi)容 由于劑型和藥物臨床特性，應(yīng)進(jìn)行BE研究47技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析BEBE評估評估案例回顧-XXX薄膜衣片變更理由變更理由：去包裝暴露時間過長會導(dǎo)致產(chǎn)品包衣層變微黃，不能符合“白色或類白色”的性狀要求。變更內(nèi)容：變更內(nèi)容： 在片芯處方及工藝不變的前提下，對包衣的處方進(jìn)行優(yōu)化。 增加羥丙甲纖維素（410mPa）、羥丙甲纖維素（3060mPa）兩種輔料，用二氧化鈦取代滑石粉，增加了遮光效果。變更評估變更評估：產(chǎn)品臨床療效確切，與原研品規(guī)格一致，變更提高產(chǎn)品的質(zhì)量，合理。48技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析案例回顧案例回顧變更研究變更研究原料特點(diǎn)： 水溶性較好 存在多晶型：但由于僅變更了包衣材料，片芯的處方和制備工藝未變，可以不再要求。輔料： 片芯處方不變 衣膜新增三種輔料：二氧化鈦、羥丙甲纖維素（410mPa）、羥丙甲纖維素（3060mPa）。 新增輔料與主成分1:1混合進(jìn)行了相容性試驗(yàn)，分別在強(qiáng)光、高溫、高濕的條件下放置10天，考察其外觀、有關(guān)物質(zhì)與含量。49技術(shù)要求及案例分析技術(shù)要求及案例分析案例回顧案例回顧處方篩選 影響因素試驗(yàn)下的樣品,以有關(guān)物質(zhì)、含量和溶出度為指標(biāo)，對包衣液成分、比例、包衣厚度也進(jìn)行了篩選，最終確定處方。工藝研究