藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1、藥物代謝動(dòng)力學(xué)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用 摘要 ：近年來藥物動(dòng)力學(xué)方法在中藥緩釋、控釋和靶向制劑研究中的應(yīng)用情況, 提示藥物動(dòng)力學(xué)的研究方法有助于中藥制劑達(dá)到“三效” 、“三小”的要求 , 實(shí)現(xiàn)中藥制劑研究與生產(chǎn)的現(xiàn)代化。根據(jù)創(chuàng)新藥物研發(fā)過程中所使用的方法和技術(shù)手段不同 , 我們可以將其大致分為兩個(gè)階段 : 藥物發(fā)現(xiàn)階段和藥物開發(fā)階段， 藥物代謝動(dòng)力學(xué)國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀 , 在新藥研發(fā)、 藥理學(xué)、中藥現(xiàn)代化、毒理學(xué)和臨床藥理學(xué)研究等應(yīng)用領(lǐng)域 , 。本文將針對(duì)目前藥物代謝動(dòng)力學(xué)在各個(gè)階段的應(yīng)用和進(jìn)展作綜述。 關(guān)鍵詞 ：藥物代謝動(dòng)力學(xué)；新藥研發(fā)；中藥現(xiàn)代化；研究進(jìn)展藥物代謝動(dòng)力學(xué) (phamraeokinet

2、ies,PK)是定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄 (ADME)隨時(shí)間變化的過程及規(guī)律的一門學(xué)科1 。理想的藥物要有優(yōu)良而持久的藥效和較低的毒副作用 , 同時(shí)還應(yīng)具有良好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì), 即較高的生物利用度和合適的藥物半衰期?；仡櫵幬锇l(fā)現(xiàn)與發(fā)展的歷史, 藥物研究已經(jīng)由初始的經(jīng)驗(yàn)性、偶然性研究發(fā)展到現(xiàn)今的理論性和科學(xué)性研究2。1945 一 1995 年間 , 藥物研究遵循 “分子庫(kù)一活性篩選一傳統(tǒng)定量構(gòu)效關(guān)系 (QSAR)模型一 ADME/PK研究一毒性 (oTx) 研究一侯選藥物”的垂直模式; 而 1995 年至今, 則遵循“分子庫(kù)一平行篩選( 包括活性、 ADME/Tox等 )-AD

3、ME/Tox 模型一合成分子一平行篩選一侯選藥物” 的平行過程 , 使藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)變的更加快捷和有效3 。然而 , 據(jù)資料報(bào)道 ,在進(jìn)人臨床試驗(yàn)后大約有40%左右的候選化合物由于其藥動(dòng)學(xué)方面的原因而功虧一簽4,5 。因此如何讓藥代動(dòng)力學(xué)盡早介人到新藥的研發(fā)過程, 在藥物開發(fā)的早期即幫助發(fā)現(xiàn)藥代參數(shù)不理想或代謝特征不佳的候選化合物, 從而縮短藥物開發(fā)時(shí)間 , 降低藥物開發(fā)成本已成為一個(gè)迫在眉睫的問題。1 藥代動(dòng)力學(xué)在新藥發(fā)現(xiàn)階段中的應(yīng)用針對(duì)前面所提及的藥物在開發(fā)后期由于藥動(dòng)學(xué)行為不佳而被淘汰的問題, 目前已有人提出在藥物設(shè)計(jì)的最初過程 , 提前對(duì)藥物的 ADME性質(zhì)和毒性進(jìn)行預(yù)測(cè)評(píng)估, 遵循“

4、不行即止 ,降低成本 (ifahgnfast,butfailing。heap) ”的原則 4 , 以減少藥物開發(fā)成本3,6-8 。創(chuàng)新藥物設(shè) 計(jì) 和 篩 選 一 般 包 括 先 導(dǎo) 化 合 物 的 產(chǎn) 生 (leaddiseove)和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化(leadopti-mization)兩個(gè)階段。先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生可有多種途徑, 包括天然生物活性物質(zhì) ,如動(dòng)植物、海洋生物、微生物等體內(nèi)活性成分以及礦物質(zhì)有效成分; 組合化學(xué)方法制備的化合物庫(kù) ; 一些重要的內(nèi)源性物質(zhì), 如與疾病有關(guān)酶系的底物、受體和配體等; 基于生物大分子例如核酸、酶、受體、生物膜的三維結(jié)構(gòu)而進(jìn)行的分子設(shè)計(jì), 基于生物大分子與配

5、體小分子作用機(jī)制而進(jìn)行的分子設(shè)計(jì)等。然后對(duì)得到的先導(dǎo)化合物進(jìn)行篩選, 或者進(jìn)行結(jié)構(gòu)的修飾和改造 , 從而得到需要的候選化合物。近年來, 組合化學(xué)方法制備化合物庫(kù), 輔以自動(dòng)化或高通量篩選 (highthorughputseerening)已經(jīng)成為尋找和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的一種新的且有效的途徑。組合化學(xué)是將一些稱之為構(gòu)建模塊的基本分子( 如氨基酸、 核昔酸、 單糖及化學(xué)小分子)通過化學(xué)或生物合成的手段, 將它們系統(tǒng)的裝配成不同的組合, 它可以在較短的時(shí)間內(nèi)得到大量的具有結(jié)構(gòu)多樣性特征的分子, 從而建立化學(xué)分子庫(kù), 然后使用體外和體內(nèi)高通量篩選,快速的從數(shù)以萬計(jì)的化學(xué)分子庫(kù)中篩選出藥效持久、毒性較小、

6、 藥代動(dòng)力學(xué)屬性較好的候選化合物 , 或者根據(jù)體內(nèi)體外篩選得到的信息, 進(jìn)一步指導(dǎo)組合化學(xué)的藥物設(shè)計(jì)和優(yōu)化。因此,在新藥的設(shè)計(jì)和篩選階段如何提高篩選的高通量, 如何能夠在較短短的時(shí)間內(nèi)得到足夠的相對(duì)準(zhǔn)確的反饋信息, 成為當(dāng)今比較關(guān)注的問題。新藥設(shè)計(jì)階段的ADME篩選包括計(jì)算機(jī)輔助藥物虛擬篩選v(irtualscerenign),體外篩選和體內(nèi)高通量篩選。2 藥物代謝動(dòng)力學(xué)在藥理學(xué)研究中的應(yīng)用藥物產(chǎn)生藥理效應(yīng) , 必須分布到靶部位 , 維持一定的濃度 , 并與作用部位產(chǎn)生受體 - 藥物相互作用 , 產(chǎn)生一定的效應(yīng)。 通過 PK-PD研究可以探索藥物的作用機(jī)制 , 機(jī)體內(nèi)外環(huán)境因素對(duì)藥物體內(nèi)過程的

7、影響, 評(píng)價(jià)新藥或新制劑開發(fā)研究的前景, 也有利于研究藥物治療的個(gè)體差異9 。藥理作用強(qiáng)度多與作用部位的藥物濃度有關(guān), 與血藥濃度的關(guān)系比劑量關(guān)系更密切; 不同個(gè)體要達(dá)到相同血藥濃度所需劑量有很大差異; 正常動(dòng)物對(duì)某種藥物和受體部位之間的個(gè)體差異很小 , 血藥濃度相同, 在不同動(dòng)物出現(xiàn)的作用亦相似。速尿利尿作用強(qiáng)度與血藥濃度、尿流量和Na+排出量存在著良好的線性關(guān)系。水楊酸的血藥濃度在50 100mg/L出現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用 ; 大于 250mg/L 則有抗風(fēng)濕作用 ; 在 350 400mg/L 具有抗炎作用 ; 達(dá)到 500mg/L 則出現(xiàn)毒性 ; 當(dāng)達(dá)到 16001800mg/L 則引起中毒死亡

8、。 因此藥物治療的關(guān)鍵就在于使用部位藥物濃度維持在最低有效濃度以上和最低中毒濃度以下。維生素 D3被攝入體內(nèi)以后, 首先是在肝臟中通過羥化酶在 25- 位引入 1 個(gè)羥基 , 然后又在腎臟中在分子的1- 位引入第2 個(gè)羥基 , 成為骨化三醇才具有活性的。手性藥物單體S- 布洛芬具有抗炎鎮(zhèn)痛作用, 而 R-對(duì)映體則沒有活性 ,藥代研究表明口服消旋體布洛芬后,R- 對(duì)映體在胃腸內(nèi)可部分轉(zhuǎn)化為S- 布洛芬 , 發(fā)揮藥理作用, 且在胃腸道內(nèi)停留的時(shí)間越長(zhǎng) , 轉(zhuǎn)化程度越大 , 實(shí)驗(yàn)也證實(shí)體內(nèi)兩對(duì)映體的比率與藥物從制劑中的吸收速率呈顯著相關(guān)性 , 這可能是由于腸壁異構(gòu)酶參與了吸收過程。如果沒有藥代的參與

9、 , 得出的結(jié)論與療效或不良反應(yīng)的發(fā)生有時(shí)不一致, 甚至?xí)e(cuò)誤地指導(dǎo)臨床用藥。3 藥物代謝動(dòng)力學(xué)在制劑學(xué)研究中的應(yīng)用理想的藥物劑型是有效、安全、穩(wěn)定、均勻和適用性的統(tǒng)一; 藥物代謝動(dòng)力學(xué)可以有效的評(píng)價(jià)和篩選藥物劑型 , 為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù), 保證臨床用藥的安全性10。藥物緩、控釋制劑和靶向制劑已成為國(guó)內(nèi)外為研究的熱點(diǎn), 具有減少用藥次數(shù)、維持穩(wěn)定的有效治療藥物濃度、或靶向到效應(yīng)部位和降低毒副作用的優(yōu)點(diǎn), 通過對(duì)制劑代謝動(dòng)力學(xué)研究, 可有效的評(píng)價(jià)各種劑型是否達(dá)到預(yù)期的研究目的?？诜忈尶蒯屩苿┦歉鶕?jù)藥物的擴(kuò)張、溶出、 滲透及離子交換等理化性質(zhì)和胃腸道的生理特性, 用制劑的手段延緩藥物的釋

10、藥速率, 使藥物在體內(nèi)保持較長(zhǎng)的有效治療濃度, 達(dá)到較好的治療效果。靶向制劑是利用脂質(zhì)體、微球、抗體和糖基體等載體 26, 把藥物靶向輸送到特定器官, 通過改變藥物分子的環(huán)境, 提高藥物的溶解性和穩(wěn)定性 , 改變藥物的動(dòng)力學(xué)性質(zhì) , 使靶部位的藥物濃度提高, 并維持較長(zhǎng)的時(shí)間 , 以獲得緩慢釋放和較好的治療效果。4 藥物代謝動(dòng)力學(xué)在中藥現(xiàn)代化中的應(yīng)用方劑是中藥的主要形式 , 也是中藥的特色。中藥復(fù)方藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究是中藥現(xiàn)代化的重要組成部分 , 研究中藥活性成分、組分、單方和復(fù)方體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄動(dòng)態(tài)變化規(guī)律 , 有助于闡明方劑組方原理 , 如方劑配伍的增效減毒 , 歸經(jīng)與藥物組織分

11、布的關(guān)系等 ; 有助于說明某些中藥的作用機(jī)理 , 如茵陳的藥酶誘導(dǎo)作用與解毒、保肝功效的關(guān)系。中藥中每一味藥物本身就是一個(gè)復(fù)方, 其作用實(shí)際上是多途徑、多環(huán)節(jié)、 多靶點(diǎn)協(xié)同作用, 對(duì)于復(fù)方更是如此。復(fù)方的治療作用, 可以認(rèn)為是各藥的協(xié)同作用的總作用, 其眾多的活性成分可視為“活性分子群”, 與中醫(yī)用藥的“君、臣、佐、使”原則認(rèn)識(shí)單味藥在方劑中的作用有相似之處。藥物口服以后 , 經(jīng)過胃酸、 各種消化酶和體內(nèi)菌群和機(jī)體的代謝作用, 真正起藥效作用的物質(zhì)不一定是原來存在于中藥或單味藥中的化學(xué)物質(zhì), 可能是代謝轉(zhuǎn)化后的新化學(xué)物質(zhì)。對(duì)于藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究來說, 要認(rèn)識(shí)真正的有效成分的作用, 必須設(shè)法闡明

12、活性成分在吸收、分布、 代謝的全過程中所發(fā)生的一系列化學(xué)變化。近年來發(fā)展的血清藥理學(xué)研究是一種研究中藥活性物質(zhì)的新方法 ,通過測(cè)定血中或靶器官中主要藥效成分或毒性成分, 考察不同配伍的“君、臣、佐、使”關(guān)系, 考察不同配伍對(duì)靶組織分布的影響, 以說明組方原理或?yàn)閮?yōu)化組方提供依據(jù)。 通過血清全指紋圖譜分析, 比較不同拆方對(duì)指紋圖譜的影響, 分析不同味藥在血清峰群的貢獻(xiàn)以及峰群與藥理效應(yīng)的關(guān)系11 。直接研究用藥后血液中的有效成分, 可能會(huì)使研究過程簡(jiǎn)化、發(fā)現(xiàn)有效成分的機(jī)率提高, 對(duì)復(fù)方藥物的活性物質(zhì)研究可能更為適宜。5 藥物代謝動(dòng)力學(xué)在毒理學(xué)研究中的應(yīng)用藥物代謝動(dòng)力學(xué)與毒性試驗(yàn)相結(jié)合, 探討藥物

13、毒性或不良作用發(fā)生和規(guī)律。毒代動(dòng)力學(xué)伴隨毒性實(shí)驗(yàn) , 應(yīng)用毒性作用劑量, 定性或定量研究藥物吸收、 分布、代謝和排泄的變化規(guī)律28 。藥物毒代動(dòng)力學(xué)作為非臨床和臨床試驗(yàn)間的橋梁, 其主要任務(wù)是提供毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)和比較全身暴露、 毒性與時(shí)間之間的關(guān)系, 重點(diǎn)解釋毒性試驗(yàn)結(jié)果。 許多毒理研究表明, 全身暴露程度與它們的血藥濃度或組織濃度相關(guān)性比效應(yīng)與給藥劑量的相關(guān)性好得多。通過毒代動(dòng)力學(xué)研究可以闡明重復(fù)給藥的暴露延長(zhǎng)對(duì)代謝過程的影響, 包括對(duì)代謝酶的影響 ( 如藥物代謝酶的誘導(dǎo)或抑制) 12 ; 描述在毒性試驗(yàn)條件下所達(dá)到的全身暴露與毒理發(fā)現(xiàn)的內(nèi)在聯(lián)系 ; 通過比較動(dòng)物與人的全身暴露將有助于評(píng)價(jià)這

14、些毒理發(fā)現(xiàn)與臨床安全性的關(guān)系;解釋藥物在毒性試驗(yàn)中的毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)或改變13-15。為臨床前毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)( 動(dòng)物種屬、 劑量、劑型、給藥途徑與頻率的選擇) 提供依據(jù) ; 分析動(dòng)物毒性表現(xiàn)對(duì)臨床安全性評(píng)價(jià)的價(jià)值, 如藥物蓄積引起的肝毒性或腎臟損害, 可為后續(xù)安全性評(píng)價(jià)提供信息。結(jié)合PK試驗(yàn)結(jié)果 , 可求得有效濃度 / 中毒濃度的安全范圍。提示可能毒性靶器官, 例如在組織分布研究中發(fā)現(xiàn)骨髓蓄積,則應(yīng)考慮骨髓可能是毒性靶器官, 在后續(xù)毒理試驗(yàn)中要相應(yīng)增加對(duì)造血功能、血細(xì)胞形態(tài)學(xué)的考察指標(biāo) ; 代謝產(chǎn)物研究可能提示毒性作用機(jī)制, 例如大劑量對(duì)乙酰氨基酚可導(dǎo)致肝壞死,代謝研究發(fā)現(xiàn)對(duì)乙酰氨基酚的主要代謝產(chǎn)物是

15、羥基化產(chǎn)物, 該羥基化產(chǎn)物與谷胱甘肽結(jié)合而解毒 , 但在過量的情況下 , 剩余的羥基化產(chǎn)物還會(huì)與肝細(xì)胞內(nèi)的酶和調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合, 從而導(dǎo)致肝損傷 ; 也有助于評(píng)價(jià)藥物在不同種屬、性別、年齡、身體狀態(tài)如疾病或懷孕的毒性反應(yīng),支持非臨床毒性研究的動(dòng)物種屬選擇和用藥方案。6 藥物代謝動(dòng)力學(xué)在臨床用藥中的應(yīng)用臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)主要是闡明藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律。代謝產(chǎn)物動(dòng)力學(xué)研究首先要比較在人體內(nèi)與動(dòng)物體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化是否一致; 對(duì)人體具有生理活性的主要代謝產(chǎn)物 , 應(yīng)同時(shí)進(jìn)行其臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究。藥物與藥物相互作用的動(dòng)力學(xué)研究,闡明新藥在治療相關(guān)適應(yīng)癥的條件下, 藥物相互作用對(duì)其臨床藥物

16、代謝動(dòng)力學(xué)規(guī)律的影響1 。對(duì)藥物上述處置過程的研究 , 是全面認(rèn)識(shí)人體與藥物間相互作用規(guī)律不可或缺的重要組成部分 , 既是臨床制定合理用藥方案 , 亦是個(gè)體化藥物治療的科學(xué)基礎(chǔ), 還可以預(yù)測(cè)毒性反應(yīng)的發(fā)生 33-35。在臨床給藥方案設(shè)計(jì)中, 藥物劑量的確定, 多劑量給藥間隔時(shí)間的確定, 均需要藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究, 方能做出正確回答。 若給藥劑量太小, 則無效 ; 劑量太大 , 則容易引起中毒 ; 給藥間隔時(shí)間長(zhǎng)則不能保持體內(nèi)有效的血藥濃度 ; 若給藥時(shí)間過短 , 容易造成體內(nèi)藥物蓄積中毒。7 展望藥物代謝動(dòng)力學(xué)在藥物研發(fā)中的地位越來越重要, 它貫穿于藥物研發(fā)的全過程, 各研究階段應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科間

17、的整體綜合討論, 信息相互反饋 , 相得益彰 ; 參數(shù)是藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征的體現(xiàn) , 但研究和評(píng)價(jià)不是列舉參數(shù), 而是要通過分析參數(shù) , 深入認(rèn)識(shí)其吸收、分布、代謝和排泄過程與其藥理作用和毒理作用的關(guān)系及意義, 闡明其對(duì)安全有效性的價(jià)值,闡明如何更好地獲得良好的臨床治療效果。藥物代謝動(dòng)力學(xué)與各學(xué)科之間的關(guān)系愈加密切,對(duì)指導(dǎo)臨床安全合理用藥、 預(yù)防不良反應(yīng) , 了解藥物相互作用以及從基因水平上指導(dǎo)正確藥物治療, 具有重要意義。參考文獻(xiàn)：1 王廣基 . 藥物代謝動(dòng)力學(xué)M . 北京 : 化學(xué)工業(yè)出版社,2005,892 白東魯 , 陳凱先 . 藥物化學(xué)進(jìn)展 M. 北京 : 化學(xué)工業(yè)出版社 ,2005

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