AS診治進展疼痛會議

1、強直性脊柱炎強直性脊柱炎診治進展診治進展Dr. J Rogers800 B. C.p 個體差異大個體差異大p 早期階段：自然緩解和加重交替早期階段：自然緩解和加重交替p 輕者：僅累及骶髂關節(jié)和腰椎輕者：僅累及骶髂關節(jié)和腰椎 重者：全身關節(jié)和關節(jié)外器官（尤其青少年，髖和膝關重者：全身關節(jié)和關節(jié)外器官（尤其青少年，髖和膝關節(jié)）節(jié)）p 預期壽命與正常人無明顯差別預期壽命與正常人無明顯差別AS的自然病程的自然病程強直性脊柱炎的臨床表現(xiàn)強直性脊柱炎的臨床表現(xiàn)p 骨關節(jié)表現(xiàn)骨關節(jié)表現(xiàn)p 骨關節(jié)外表現(xiàn)骨關節(jié)外表現(xiàn) 骨關節(jié)外表現(xiàn)骨關節(jié)外表現(xiàn)急性前色素膜炎急性前色素膜炎心臟瓣膜受損心臟瓣膜受損肺受損肺受損IgA

2、腎病腎病腸道病變腸道病變淀粉樣變、馬尾綜合征等淀粉樣變、馬尾綜合征等p 骨關節(jié)表現(xiàn)骨關節(jié)表現(xiàn)p 骨關節(jié)外表現(xiàn)骨關節(jié)外表現(xiàn)強直性脊柱炎的附著點炎強直性脊柱炎的附著點炎 骨關節(jié)表現(xiàn)中軸關節(jié)中軸關節(jié) (骶髂關節(jié)炎和脊柱炎骶髂關節(jié)炎和脊柱炎)和附著和附著點炎點炎肢帶關節(jié)肢帶關節(jié) (肩和髖關節(jié)炎肩和髖關節(jié)炎)外周關節(jié)（膝關節(jié)）外周關節(jié)（膝關節(jié)） 其它其它: 骨質疏松骨質疏松, 椎體骨折椎體骨折, 椎間盤炎椎間盤炎, 假關節(jié)假關節(jié)形成等形成等Enthesitis in SpA: Fasciitis plantaris and achillobursitis Peripheral enthesitis, a

3、ctive inflammatory changes 骨關節(jié)表現(xiàn)骨關節(jié)表現(xiàn)中軸關節(jié)中軸關節(jié) (骶髂關節(jié)炎和脊柱炎骶髂關節(jié)炎和脊柱炎)和附著點和附著點炎炎肢帶關節(jié)肢帶關節(jié) (肩和髖關節(jié)炎肩和髖關節(jié)炎)：滑膜炎附著：滑膜炎附著點炎點炎外周關節(jié)（膝外周關節(jié)（膝、踝、肘關節(jié)等、踝、肘關節(jié)等） 其它其它: 骨質疏松骨質疏松, 椎體骨折椎體骨折, 椎間盤炎椎間盤炎, 假關節(jié)形成假關節(jié)形成等等Mander 1987 Ann Rheum Dis 骨關節(jié)表現(xiàn)骨關節(jié)表現(xiàn)中軸關節(jié)中軸關節(jié) (骶髂關節(jié)炎和脊柱炎骶髂關節(jié)炎和脊柱炎)和附著點炎和附著點炎肢帶關節(jié)肢帶關節(jié) (肩和髖關節(jié)炎肩和髖關節(jié)炎)：滑膜炎附著點炎：滑膜

4、炎附著點炎外周關節(jié)（膝關節(jié)等）外周關節(jié)（膝關節(jié)等） 其它其它: 骨質疏松骨質疏松, 椎體骨折椎體骨折, 椎間盤炎椎間盤炎, 假關節(jié)形成等假關節(jié)形成等強直性脊柱炎的診斷強直性脊柱炎的診斷(分類分類)標準標準診斷強直性脊柱炎的紐約標準（84年）p臨床標準：臨床標準： 1. 下腰部疼痛至少持續(xù)下腰部疼痛至少持續(xù)3個月，活動后減輕，個月，活動后減輕， 休息后不休息后不 消失消失 2. 腰椎活動受限（矢狀面與額狀面）腰椎活動受限（矢狀面與額狀面） 3. 擴胸度較同年齡與性別的正常人減小擴胸度較同年齡與性別的正常人減小p肯定肯定AS： 至少至少1條臨床標準條臨床標準 + 3級以上單側骶髂關節(jié)炎或雙側級以上

5、單側骶髂關節(jié)炎或雙側 2級骶髂關節(jié)炎級骶髂關節(jié)炎ESSG-分類標準(歐洲脊柱關節(jié)病研究組2002) 肌腱端炎（足跟）肌腱端炎（足跟） 陽性家庭史陽性家庭史 銀屑病銀屑病 克羅恩病克羅恩病, 潰瘍性結腸炎潰瘍性結腸炎 關節(jié)炎前關節(jié)炎前1個月內有尿道炎個月內有尿道炎/宮頸炎或急性腹瀉宮頸炎或急性腹瀉 臀部痛（左右臀區(qū)交替痛）臀部痛（左右臀區(qū)交替痛） 骶髂關節(jié)炎骶髂關節(jié)炎或或外周外周加上加上 以下條款中的一項以下條款中的一項:EULAR（歐洲風濕病學會）（歐洲風濕病學會）/ASAS2009脊柱關節(jié)病脊柱關節(jié)病分類標準分類標準 中軸性和外周性中軸性和外周性ASAS診斷中軸診斷中軸SpA的標準的標準(2

6、009）腰背痛腰背痛3個月以上個月以上, 起病年齡起病年齡45歲歲 影像學骶髂關節(jié)炎證據(jù)影像學骶髂關節(jié)炎證據(jù)* + 1條條SpA特征特征 或或 HLA-B27 + 2條其他條其他SpA特征特征n 炎性腰背痛炎性腰背痛n 關節(jié)炎關節(jié)炎n 肌腱炎（足跟）肌腱炎（足跟）n 眼色素膜炎眼色素膜炎n 指指/趾炎趾炎n 銀屑病皮疹銀屑病皮疹n 克羅恩病克羅恩病/潰瘍性結腸炎潰瘍性結腸炎n 對對NSAIDs反應好反應好n SpA家族史家族史n HLA-B27+n CRP水平增高水平增高 敏感性敏感性83%，特異性，特異性84%， 影像學影像學(骶髂關節(jié)炎骶髂關節(jié)炎)本身敏感性本身敏感性66%， 特異性特異性

7、97%Ann Rheum Dis, 2009, 68(6):777-783確診延遲確診延遲57年年關于中軸關于中軸SpA的定義的定義X線期線期ASAS 炎性背痛標準（炎性背痛標準（2009） 發(fā)病年齡發(fā)病年齡 40 40 歲歲 隱襲發(fā)病隱襲發(fā)病 運動后改善運動后改善 休息不能改善休息不能改善 夜間痛夜間痛 ( (起床后改善起床后改善) )以上以上5項中滿足項中滿足4項可診斷炎性背痛項可診斷炎性背痛ASAS外周外周SpA的分類標準（的分類標準（2009） 1 SpA 臨床特征臨床特征葡萄膜炎葡萄膜炎銀屑病銀屑病克羅恩病克羅恩病/結腸炎結腸炎既往感染史既往感染史HLA-B27影像學所示骶髂關節(jié)影像

8、學所示骶髂關節(jié)炎炎關節(jié)炎或肌腱端炎或指炎關節(jié)炎或肌腱端炎或指炎 加加 2 其他的其他的SpA 臨床特臨床特征征 關節(jié)炎關節(jié)炎 肌腱端炎肌腱端炎 指炎指炎 炎性背痛炎性背痛 (病史病史) SpA家族史家族史 敏感性敏感性75%, 特異性特異性82%常用的常用的AS疾病評價指數(shù)疾病評價指數(shù)IndexMetricBASFIDisability level （殘疾功能指數(shù)）（殘疾功能指數(shù)）BASDAIDisease activity level（疾病活動指（疾病活動指數(shù)）數(shù)）BASMISpinal mobility （脊柱殘疾指數(shù)）（脊柱殘疾指數(shù)）ASAS - ICComposite sum of d

9、isease activity（疾病活動綜合評價）（疾病活動綜合評價）BASFI = Bath Ankylosing Spondylitis Functional IndexBASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity IndexASAS - IC = ASsessment in Ankylosing Spondylitis Improvement Criteria強直性脊柱炎的傳統(tǒng)治療強直性脊柱炎的傳統(tǒng)治療p 非藥物治療：基本治療非藥物治療：基本治療p 藥物治療：個體化原則藥物治療：個體化原則p 手術治療：嚴重的殘疾和并手術治療：

10、嚴重的殘疾和并發(fā)癥發(fā)癥p衛(wèi)生教育衛(wèi)生教育 疾病認識、就醫(yī)指導疾病認識、就醫(yī)指導p醫(yī)療教育醫(yī)療教育 維持胸廓活動度、保持維持胸廓活動度、保持 脊柱靈活性、脊柱靈活性、 端正姿勢、端正姿勢、肢體運動等。肢體運動等。p理療理療p 病人教育病人教育 身心結合治療，對疼痛改善無影響，但能明身心結合治療，對疼痛改善無影響，但能明顯改善焦慮顯改善焦慮p 調整生活方式調整生活方式 戒煙：吸煙者預后差戒煙：吸煙者預后差 低淀粉飲食能減輕疼痛低淀粉飲食能減輕疼痛p 功能鍛煉應貫穿于整個疾病治療過程中功能鍛煉應貫穿于整個疾病治療過程中p 理療功能鍛煉的目的：維持正常姿勢和功能理療功能鍛煉的目的：維持正常姿勢和功能p

11、 6項隨機臨床（4個月）研究結果：疼痛改善不明顯，功能改善明顯p 溫泉+理療：對照研究發(fā)現(xiàn)，第4周、第12周功能改善明顯p 非藥物治療：基本治療非藥物治療：基本治療p 藥物治療：個體化原則藥物治療：個體化原則p 手術治療：嚴重的殘疾和并發(fā)手術治療：嚴重的殘疾和并發(fā)癥癥 NSAIDs: AS的一線治療藥的一線治療藥p目的：緩解癥狀；同時，使患者盡可能的充分功能目的：緩解癥狀；同時，使患者盡可能的充分功能鍛煉。早期足量，通常需使用鍛煉。早期足量，通常需使用2個月左右。個月左右。p晨僵為主要癥狀時可減量，或間斷使用，一般睡前晨僵為主要癥狀時可減量，或間斷使用，一般睡前用。用。NSAIDs治療治療AS

12、 (Good or Very Good)Amor B, et al. Rev Rheum Engl Ed. 1995;62:10-5.Evidence Level BWanders et al.Arthritis Rheum 2005; 52(6):1756-1765.NSAIDs: 減緩影像學進展減緩影像學進展1930s1950s1960s1980s1990s2000s 2010s注射金制劑注射金制劑 羥氯喹，皮質激羥氯喹，皮質激素素D-青酶胺青酶胺 SASPMTX口服金制劑口服金制劑硫唑嘌呤硫唑嘌呤環(huán)胞素環(huán)胞素 來來氟氟米特米特 Etanercept InfliximabAnakinra

13、AdalimimabAbataceptRituximab DMARDs（改善病情的藥物）（改善病情的藥物）的發(fā)展的發(fā)展 DMARDs: 中軸關節(jié)不肯定中軸關節(jié)不肯定p 肯定無效：金制劑、青霉胺、抗瘧藥?？隙o效：金制劑、青霉胺、抗瘧藥。p 可能有效：可能有效：柳氮磺胺嘧啶（柳氮磺胺嘧啶（SASP）、 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX）、來氟米特（來氟米特（LEF）、 環(huán)磷酰胺（環(huán)磷酰胺（CTX）、帕米磷酸鹽、帕米磷酸鹽、 沙力度胺沙力度胺傳統(tǒng)傳統(tǒng)DMARDs治療治療AS療效不療效不佳佳 柳氮磺胺吡啶（柳氮磺胺吡啶（SSZ）p 美國美國FDA已經批準用于已經批準用于ASp 12個隨機對照研究表明：個隨

14、機對照研究表明： 外周關節(jié)炎有改善，脊柱改善不肯定 對眼炎有一定的預防與治療作用 對銀屑病的皮疹有效 早期患者療效明顯 劑量：0.5-1.5，2/日；療程：數(shù)年 不良反應：胃腸道、皮膚粘膜、肝酶、血液異常，抑制精子活性，妊娠無明顯影響 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX）p 外周關節(jié)肯定有效外周關節(jié)肯定有效p 年輕重癥活動度明顯的患者中軸關年輕重癥活動度明顯的患者中軸關節(jié)有效節(jié)有效p 劑量和療程：同劑量和療程：同RA 來氟米特（來氟米特（LEF）p 外周關節(jié)可能有效，中軸關節(jié)外周關節(jié)可能有效，中軸關節(jié)不肯定不肯定p 劑量和療程不統(tǒng)一，參考劑量和療程不統(tǒng)一，參考RA？ 帕米磷酸鹽（帕米磷酸鹽（Pamid

15、ronate）p 抑制破骨細胞，抗骨吸收作用抑制破骨細胞，抗骨吸收作用p 抑制促炎因子：如抑制促炎因子：如IL-1、IL-6和和TNFap 帕米磷酸鹽帕米磷酸鹽60mg靜輸治療對靜輸治療對中軸關節(jié)中軸關節(jié)有效有效，口服制劑和其它二磷酸鹽未驗證，口服制劑和其它二磷酸鹽未驗證p AS的骨質疏松有效的骨質疏松有效沙利度胺沙利度胺(Thalidomide，反應停，反應停)p 抑制促炎因子：抑制促炎因子：IL-12、 TNFap 中軸關節(jié)有效中軸關節(jié)有效p 劑量和療程：劑量和療程：200mg/日，日，6-12個月個月p 不良反應：困倦、眩暈、頭痛、便秘、不良反應：困倦、眩暈、頭痛、便秘、 惡心、卵巢功能

16、抑制惡心、卵巢功能抑制糖皮質激素糖皮質激素p 不同于不同于RA的治療：橋的治療：橋治療，小劑量維持治療治療，小劑量維持治療p AS椎體骨質疏松，長椎體骨質疏松，長期使用導致椎體壓縮性期使用導致椎體壓縮性骨折骨折p 病情嚴重活動，已有藥物控制不理想：短期病情嚴重活動，已有藥物控制不理想：短期全身使用全身使用p 眼炎：球結膜后注射眼炎：球結膜后注射p 附著點炎：局部注射（跟鍵除外）附著點炎：局部注射（跟鍵除外）p 外周關節(jié)與骶髂關節(jié)：關節(jié)腔注射長效激素外周關節(jié)與骶髂關節(jié)：關節(jié)腔注射長效激素p 非藥物治療：基本治療非藥物治療：基本治療p 藥物治療：個體化原則藥物治療：個體化原則p 手術治療：嚴重的殘

17、疾和并手術治療：嚴重的殘疾和并發(fā)癥發(fā)癥髖關節(jié)活動嚴重受限，10年留存率達90%，20年為65%p 止痛止痛p 固定固定p 療效不佳者：融合術療效不佳者：融合術強直性脊柱炎的生物治療強直性脊柱炎的生物治療 TNFa抑制劑抑制劑p 抑制炎癥反應抑制炎癥反應p 抑制骨破壞抑制骨破壞p 改善骨質疏松改善骨質疏松p延緩骨橋形成（早延緩骨橋形成（早期?。┢冢。〣aselineWeek 12Lambert RGW, et al. EULAR 2006, Amsterdam. #OP0038ASAS/EULAR推薦推薦AS治療流程治療流程 (2009)教育鍛煉物理治療康復病友會自助組NSAIDs中軸疾病外周疾

18、病DMARDs局部皮質激素TNF拮抗劑鎮(zhèn)痛藥外科手術治療J Zochling, et al., Ann Rheum Dis 2006; 65:442-52DMARDs：還沒有關于：還沒有關于DMARDs可可緩解緩解AS中軸癥狀的有效證據(jù)，包括中軸癥狀的有效證據(jù)，包括柳氮磺胺吡啶和甲氨蝶吟柳氮磺胺吡啶和甲氨蝶吟TNF抑制劑：對于應用了抑制劑：對于應用了ASAS推薦推薦的常規(guī)治療無效的的常規(guī)治療無效的AS患者，要應用患者，要應用TNF抑制劑治療；抑制劑治療；無證據(jù)證實無證據(jù)證實AS患者存在中軸癥狀時，患者存在中軸癥狀時，在應用在應用TNF抑制劑前必須應用或聯(lián)合抑制劑前必須應用或聯(lián)合應用應用DMAR

19、Ds指南ASAS/EULAR生物制劑與DMARDs 長期和短期的對比試驗驗證長期和短期的對比試驗驗證TNF抑制劑可顯著改善抑制劑可顯著改善AS患者癥狀、體征、脊柱活動度和軀體功能患者癥狀、體征、脊柱活動度和軀體功能 盡管盡管TNF抑制劑療效顯著，但是抑制劑療效顯著，但是AS患者仍常用柳氮患者仍常用柳氮磺胺吡啶或其他磺胺吡啶或其他DMARDs 這是由于人們對生物制劑在治療這是由于人們對生物制劑在治療AS患者方面的療效患者方面的療效和安全性的了解還不夠和安全性的了解還不夠ASCEND研究ASCEND 研究是一項為期研究是一項為期16周，隨機，雙盲，多中心，活性藥物對周，隨機，雙盲，多中心，活性藥物

20、對比，平行分組研究，納入門診患者比，平行分組研究，納入門診患者研究目的是比較依那西普研究目的是比較依那西普(ETN)-恩利恩利 50mg每周一次與柳氮磺胺吡啶每周一次與柳氮磺胺吡啶(SSZ)3g每天一次治療強直性脊柱炎每天一次治療強直性脊柱炎(AS)患者患者16周的療效差異周的療效差異65. Braun J, et al. Abstract 673 ACR 2008. . ASCEND：Ankylosing Spondylitis Study Comparing ENbrel with Sulfasalazine Dosed WeeklyASCEND研究為AS患者正確選擇提供循證依據(jù)恩利（依那

21、西普），一種全人源化可恩利（依那西普），一種全人源化可溶性蛋白，被證實治療溶性蛋白，被證實治療AS患者具有長患者具有長/短期的療效和安全性的短期的療效和安全性的TNF抑制劑抑制劑給臨床醫(yī)生提供如何為給臨床醫(yī)生提供如何為AS患者選擇有患者選擇有效、安全藥物的可靠證據(jù)效、安全藥物的可靠證據(jù)一項雙盲隨機對照研究一項雙盲隨機對照研究ASCEND研研究對比了依那西普和柳氮磺胺吡啶的究對比了依那西普和柳氮磺胺吡啶的療效和安全性療效和安全性入選標準由修訂后紐約診斷標準確診為強直性脊柱炎的患者1 活動期AS患者：經調查后患者可應用 ETN 或 SSZ至少對一種 NSAIDs 最大推薦劑量或可忍受劑量治療3 個

22、月無效，或禁用NSAIDs 的患者672 Braun J, et al. Abstract 673 ACR 2008.研究設計ETN 組組 (n=379，50 mg， 每每周周1次，皮下注射次，皮下注射)隨機分組隨機分組*SSZ 組組 (n=187，3 g/d，0.5 g/d開始逐漸增加劑量超開始逐漸增加劑量超過過5 周至周至3 g/d)68*ETN:SSZ=2:1 同時接受安慰劑片劑治療同時接受安慰劑片劑治療 同時接受安慰劑注射治療同時接受安慰劑注射治療主要評估終點第16周達到ASAS 20緩解的患者比例(以AS評估標準評估病情20%緩解)1 次要評估終點ASAS 40, ASAS 5/62

23、 部分緩解*2BASMI2BASFI2 BASDAI2自基線CRP變化2 夜間與總背痛21. Braun J, et al. Abstract 673 ACR 2008. 2.Anderson JJ, et al. Arthritis Rheum. 2001;44:1876-1886. *部分緩解：部分緩解：0-100評分，評分，ASAS評估的評估的4個方面評分個方面評分202，包括患者對疾病活動的總體印象，疼痛、軀體功能和炎癥，包括患者對疾病活動的總體印象，疼痛、軀體功能和炎癥 *P0.001 ETN vs SSZ時間時間(周周)患者比例患者比例(%)恩利顯著提高ASAS 20患者比例 (L

24、OCF)70恩利恩利與柳氮磺胺吡啶相比早在第與柳氮磺胺吡啶相比早在第2周時周時ASAS 20患者比例即有顯著提高，且一直維持到第患者比例即有顯著提高，且一直維持到第16周周恩利顯著降低平均BASMI評分(LOCF)71*P0.001 ETN vs SSZ*時間時間(周周)平均平均BASMI評分評分恩利恩利與柳氮磺胺吡啶相比早在第與柳氮磺胺吡啶相比早在第2周時就顯著降低周時就顯著降低患者的平均患者的平均BASMI評分，且一直持續(xù)到第評分，且一直持續(xù)到第16周周恩利可顯著減少平均關節(jié)腫脹數(shù)72*P=0.037 ETN vs SSZ平均關節(jié)腫脹數(shù)平均關節(jié)腫脹數(shù)時間時間(周周)恩利恩利與柳氮磺胺吡啶相

25、比從第與柳氮磺胺吡啶相比從第12周起顯著減周起顯著減少患者平均關節(jié)腫脹數(shù)少患者平均關節(jié)腫脹數(shù)C-反應蛋白平均變化(LOCF)*73*P0.001 ETN vs SSZ自基線起自基線起CRP平均變化平均變化(%)時間時間(周周)恩利恩利與柳氮磺胺吡啶相比能顯著改善與柳氮磺胺吡啶相比能顯著改善CRP的量的量第16周其他療效評估終點依那西普n=379柳氮磺胺吡啶n=187P值(ETN vs SSZ)ASAS 40, n (%) 226 (59.8)* 61 (32.6) 0.001ASAS 5/6, n (%) 166 (45.5)38 (21.2)0.001BASDAI,平均值(%)27.2 (5

26、4.1)39.4 (33.4)0.001BASFI平均值(%)28.7 (47.8)39.4 (28.5)0.001總背痛平均值(%)28.0 (55.6)41.9 (32.0)0.001夜間背痛平均值(%)25.4 (59.9)41.2 (34.8)0.001改良后Schobers 試驗平均值(%) 4.4 (19.6)4.1 (6.0)0.002*n=378; n=365; n=179; n=37674安全性概述不良反應依那西普n=379柳氮磺胺吡啶n=187任何TEAE, n (%)213 (56.2)100 (53.5)SAEs, n (%)7 (1.8)4 (2.1) 死亡 惡性腫瘤0000脫髓鞘疾病, n (%)00結核, n (%)00機會性感染, n (%)01 (0.5)*在柳氮磺胺吡啶治療第在柳氮磺胺吡啶治療第1天有天有1位患者發(fā)生帶狀皰疹位患者發(fā)生帶狀皰疹TEAE = 治療相關的緊急不良反應治療相關的緊急不良反應SAE = 嚴重不良反應嚴重不良反應75恩利恩利未見惡性未見惡性腫瘤、結核、脫腫瘤、結核、脫髓鞘等不良事件髓鞘等不良事件發(fā)生發(fā)生安全性概述其他特殊不良事件依那西普n=379柳氮磺胺吡啶n=187葡萄膜炎，虹膜炎和虹膜睫狀體炎葡萄