第07章 膽堿受體阻斷藥

1、第二篇第二篇 外周神經系統(tǒng)藥理外周神經系統(tǒng)藥理2 膽堿受體阻斷藥定義膽堿受體阻斷藥定義：對膽堿受體親和力強，能與乙酰膽對膽堿受體親和力強，能與乙酰膽 堿或其擬似藥競爭結合受體，無內在活性，從而阻礙擬堿或其擬似藥競爭結合受體，無內在活性，從而阻礙擬 膽堿藥對膽堿受體的激動，發(fā)揮抗膽堿作用。膽堿藥對膽堿受體的激動，發(fā)揮抗膽堿作用。 分類分類: M受體阻斷藥：受體阻斷藥：平滑肌解痙藥，與毛果蕓香堿相反作用。平滑肌解痙藥，與毛果蕓香堿相反作用。 天然的阿托品類生物堿：天然的阿托品類生物堿： 阿托品阿托品、東莨菪堿東莨菪堿等等 人工合成代用品：人工合成代用品：后馬托品后馬托品和普魯本辛等。和普魯本辛等。

2、 N受體阻斷藥受體阻斷藥: N1受體阻斷藥（又稱神經節(jié)阻斷藥）美加明、咪噻吩受體阻斷藥（又稱神經節(jié)阻斷藥）美加明、咪噻吩 N2受體阻斷藥受體阻斷藥 （又稱骨骼肌松弛藥）筒箭毒堿等（又稱骨骼肌松弛藥）筒箭毒堿等3 第一節(jié)第一節(jié) M M受體阻斷藥受體阻斷藥托品類生物堿：由托品酸和有機堿結合而成的有機酯類。托品類生物堿：由托品酸和有機堿結合而成的有機酯類。 阿托品（阿托品（atropine） 東莨菪堿（東莨菪堿（scopolamine） 山莨菪堿（山莨菪堿（Anisodamine） 樟柳堿（樟柳堿（ainisodine）阿托品的合成代用品阿托品的合成代用品1. 合成擴瞳藥合成擴瞳藥 后馬托品（后馬托

3、品（Homatropine） 托吡卡按（托吡卡按（tropicamide）2. 合成解痙藥合成解痙藥 丙胺太林（丙胺太林（propantheline）季銨類解痙藥季銨類解痙藥 雙環(huán)胺（雙環(huán)胺（dicyclomine）叔胺類叔胺類 4阿托品（阿托品（Atropine）【來源來源】 從茄科植物顛茄、曼陀羅或莨菪等中提取的生物堿，為消旋莨菪堿。從茄科植物顛茄、曼陀羅或莨菪等中提取的生物堿，為消旋莨菪堿。 阿托品是阿托品是M-R的競爭性阻斷藥（的競爭性阻斷藥（competitive antagonist）。）?！舅巹訉W藥動學】 口服或粘膜給藥均易吸收；口服或粘膜給藥均易吸收； 口服口服1h達達Cmax

4、 t1/2為為2h 眼睛作用可持續(xù)眼睛作用可持續(xù)72h，其它組織，其它組織4h 12h后約后約60%以原形從尿排出以原形從尿排出 5作用廣泛：作用廣泛： 唾液腺、支氣管、汗腺唾液腺、支氣管、汗腺 最敏感最敏感 臟器平滑肌和心臟臟器平滑肌和心臟 中中 胃壁細胞胃壁細胞 影響胃酸分泌因素多影響胃酸分泌因素多 低低 ScopoloamineAtropineAcetylcholine【藥理作用藥理作用 】 小劑量阿托品能阻斷小劑量阿托品能阻斷ACh或擬膽堿藥與或擬膽堿藥與M受體結合，發(fā)受體結合，發(fā)揮拮抗作用，但對不同揮拮抗作用，但對不同M受體亞型的選擇性低。受體亞型的選擇性低。6眼睛眼睛 ：正好與毛果

5、蕓香堿相反正好與毛果蕓香堿相反 擴瞳擴瞳：阻斷瞳孔括約?。鹤钄嗤桌s肌M受體，松弛括約肌。用于檢查受體，松弛括約肌。用于檢查眼底、虹膜炎；眼底、虹膜炎； 眼內壓升高眼內壓升高：系不良反應；禁用于青光眼患者；：系不良反應；禁用于青光眼患者； 調節(jié)麻痹調節(jié)麻痹：視遠物清楚：視遠物清楚內臟平滑肌：內臟平滑?。?松弛內臟平滑肌，尤對痙攣狀態(tài)的平滑肌松弛內臟平滑肌，尤對痙攣狀態(tài)的平滑肌 緩解胃腸絞痛緩解胃腸絞痛 松馳膀胱平滑肌松馳膀胱平滑肌 膽絞痛需配用度冷丁膽絞痛需配用度冷丁 胃腸道平滑肌胃腸道平滑肌 膀胱逼尿肌膀胱逼尿肌 輸尿管、膽管、支氣管、子宮平滑肌輸尿管、膽管、支氣管、子宮平滑肌7抑制腺體分

6、泌：抑制腺體分泌： 小劑量即可使小劑量即可使唾液腺唾液腺、汗腺汗腺分泌減少，引起口干和皮膚分泌減少，引起口干和皮膚干干 燥燥-夏天易中暑夏天易中暑 用于盜汗、流涎和麻醉前給藥用于盜汗、流涎和麻醉前給藥 淚腺、呼吸道分泌減少淚腺、呼吸道分泌減少 對胃酸分泌影響小對胃酸分泌影響小心臟：心臟： 低劑量低劑量時可阻斷副交感神經節(jié)后纖維時可阻斷副交感神經節(jié)后纖維M1受體，受體，抑制負反抑制負反 饋饋，使，使ACh釋放增加，釋放增加，心率輕度、短暫減慢心率輕度、短暫減慢； 中高劑量中高劑量阻斷竇房結阻斷竇房結M2受體受體，使，使心率加快心率加快，其程度與迷，其程度與迷 走神經的張力有關走神經的張力有關 治

7、療迷走神經過度興奮所致的心動過緩和房室傳導阻滯治療迷走神經過度興奮所致的心動過緩和房室傳導阻滯8血管與血壓：血管與血壓： 小劑量（治療量）基本上無影響，因大多數阻力血管無小劑量（治療量）基本上無影響，因大多數阻力血管無膽堿能神經支配膽堿能神經支配 大劑量大劑量 使血管擴張、血壓下降（與使血管擴張、血壓下降（與M受體阻斷無關），受體阻斷無關），改善微循環(huán)。改善微循環(huán)。 治療感染性休克，解除微血管痙攣，增加組織有效灌治療感染性休克，解除微血管痙攣，增加組織有效灌注，改善微循環(huán)。不是直接作用于血管。注，改善微循環(huán)。不是直接作用于血管。中樞神經系統(tǒng)：中樞神經系統(tǒng)： 低劑量：低劑量：對對CNS作用不明顯

8、，作用不明顯， 較大劑量：較大劑量：興奮延腦呼吸中樞興奮延腦呼吸中樞 更大劑量：興奮大腦，煩躁不安、多言、譫妄等更大劑量：興奮大腦，煩躁不安、多言、譫妄等 中毒劑量：產生幻覺、定向障礙、運動興奮、以至驚厥、中毒劑量：產生幻覺、定向障礙、運動興奮、以至驚厥、抽搐抽搐9【臨床應用臨床應用】1) 解除平滑肌痙攣解除平滑肌痙攣: 各種內臟絞痛各種內臟絞痛v迅速緩解胃腸道絞痛；迅速緩解胃腸道絞痛；v膽絞痛及腎絞痛常與鎮(zhèn)痛藥合用膽絞痛及腎絞痛常與鎮(zhèn)痛藥合用v尿頻、尿急等泌尿道刺激癥狀，遺尿癥尿頻、尿急等泌尿道刺激癥狀，遺尿癥2) 抑制腺體分泌：抑制腺體分泌： v全身麻醉前給藥，減少呼吸道腺體的分泌；全身麻

9、醉前給藥，減少呼吸道腺體的分泌；v制止盜汗和治療流涎癥制止盜汗和治療流涎癥v急性胰腺炎急性胰腺炎103) 眼科眼科： v 虹膜睫狀體炎：散瞳是首要措施。虹膜睫狀體炎：散瞳是首要措施。 可松弛瞳孔括約肌和睫狀肌，是組織得到充分休息，有利于緩解疼痛可松弛瞳孔括約肌和睫狀肌，是組織得到充分休息，有利于緩解疼痛和充血水腫，促使炎癥消退。和充血水腫，促使炎癥消退。 防止虹膜與晶狀體粘連防止虹膜與晶狀體粘連 v 檢查眼底檢查眼底 ：作用維持時間達：作用維持時間達12周，臨床少用周，臨床少用v 用于驗光：減少神經對晶狀體的影響，有利于準確驗光。用于驗光：減少神經對晶狀體的影響，有利于準確驗光。4) 抗心律失

10、?？剐穆墒С?: v 迷走神經功能過高所致的迷走神經功能過高所致的竇房阻滯、房室阻滯竇房阻滯、房室阻滯等等緩慢型心律失常緩慢型心律失常v 也用于竇房結功能低下引起的也用于竇房結功能低下引起的室性異位節(jié)律室性異位節(jié)律5) 感染中毒性休克感染中毒性休克，也可用于出血性休克，也可用于出血性休克6) 解救有機磷酯類中毒解救有機磷酯類中毒及某些及某些M樣中毒癥狀（足量、反復應用）樣中毒癥狀（足量、反復應用）11【不良反應不良反應 】p 視力模糊，青光眼患者禁用視力模糊，青光眼患者禁用p 口鼻干燥，吞咽困難口鼻干燥，吞咽困難p 皮膚干燥、潮紅，炎熱天氣易中暑皮膚干燥、潮紅，炎熱天氣易中暑p 心悸心悸p 排

11、尿困難，前列腺肥大患者禁用排尿困難，前列腺肥大患者禁用p 一般停藥后逐漸消失，無需處理。極少數過敏者出現皮一般停藥后逐漸消失，無需處理。極少數過敏者出現皮疹反應。疹反應。【中毒的解救中毒的解救 】v 20世紀世紀70年代以來，專家重新研制成功以曼陀羅為主的年代以來，專家重新研制成功以曼陀羅為主的中藥麻醉劑，同時也找到了其中藥麻醉劑，同時也找到了其“解藥解藥” 。v 對癥，用鎮(zhèn)靜藥或抗驚厥藥對癥，用鎮(zhèn)靜藥或抗驚厥藥v 毛果蕓香堿毛果蕓香堿 v 毒扁豆堿毒扁豆堿 12東莨菪堿（東莨菪堿（Scopolamine） 基本作用與阿托品相似基本作用與阿托品相似 中樞作用強中樞作用強，小劑量時鎮(zhèn)靜，大劑量催

12、眠，小劑量時鎮(zhèn)靜，大劑量催眠 外周作用與阿托品相似，抑制腺體分泌強于阿托品，比阿外周作用與阿托品相似，抑制腺體分泌強于阿托品，比阿托品更適于麻醉前給藥。托品更適于麻醉前給藥。 有中樞抗膽堿作用，故用于帕金森病，有中樞抗膽堿作用，故用于帕金森病，震顫麻痹震顫麻痹 能抑制前庭神經內耳功能，可用于防暈止吐（暈船暈車）能抑制前庭神經內耳功能，可用于防暈止吐（暈船暈車）13山莨菪堿山莨菪堿Anisodamine 從茄科植物唐古特山莨菪中分離出來的一種生物堿。常從茄科植物唐古特山莨菪中分離出來的一種生物堿。常用人工合成品用人工合成品654-2。 平滑肌解痙及心血管抑制與阿托品相似平滑肌解痙及心血管抑制與阿

13、托品相似 對眼和腺體的作用為阿托品對眼和腺體的作用為阿托品1/201/10 解除血管痙攣、改善微循環(huán)，用于感染中毒性休克解除血管痙攣、改善微循環(huán)，用于感染中毒性休克 可用于治療感染中毒性休克、坐骨神經痛、胃及十二指可用于治療感染中毒性休克、坐骨神經痛、胃及十二指腸潰瘍、視網膜色素變性等疾病腸潰瘍、視網膜色素變性等疾病 14樟柳堿樟柳堿Anisodine 從茄科植物唐古特山莨菪中分離出來的一種生物堿。從茄科植物唐古特山莨菪中分離出來的一種生物堿。 目前用于血管性頭痛、腦血管引起的急性癱瘓、震顫目前用于血管性頭痛、腦血管引起的急性癱瘓、震顫麻痹等麻痹等15后馬托品后馬托品(Homatropine)

14、 v 合成擴瞳藥合成擴瞳藥v 臨床用于擴瞳，虹膜睫狀體炎臨床用于擴瞳，虹膜睫狀體炎 托吡卡胺托吡卡胺 （Tropicamide）v 合成擴瞳藥合成擴瞳藥v 起效較快，擴瞳作用與調節(jié)麻痹作用持續(xù)時間比阿托品明顯縮短起效較快，擴瞳作用與調節(jié)麻痹作用持續(xù)時間比阿托品明顯縮短阿托品合成代用品阿托品合成代用品 針對阿托品的選擇性差，作用面廣，副作用多針對阿托品的選擇性差，作用面廣，副作用多等性質半合成或合成了很等性質半合成或合成了很多替代品。多替代品。 芐托品：芐托品：中樞抗膽堿作用更強，用于帕金森病的治療中樞抗膽堿作用更強，用于帕金森病的治療 異丙托品：異丙托品：用于平喘，不影響支氣管腺體分泌，不增加

15、痰液的粘稠度用于平喘，不影響支氣管腺體分泌，不增加痰液的粘稠度 溴化甲基阿托品：溴化甲基阿托品：不易透過不易透過BBB，治療消化性潰瘍時基本無中樞作用。，治療消化性潰瘍時基本無中樞作用。 哌侖西平：哌侖西平：對對M1受體選擇性高，主要治療消化性潰瘍，降低胃酸分泌。受體選擇性高，主要治療消化性潰瘍，降低胃酸分泌。16丙胺太林（丙胺太林（propantheline，普魯本辛），普魯本辛） 合成季銨類解痙藥合成季銨類解痙藥 對胃腸道平滑肌對胃腸道平滑肌M受體選擇性相對較高，故解痙作用較強受體選擇性相對較高，故解痙作用較強 用于胃及十二指腸痙攣及妊娠嘔吐用于胃及十二指腸痙攣及妊娠嘔吐雙環(huán)胺（雙環(huán)胺（D

16、icyclomine）v 抗膽堿作用弱，顯示非特異性直接平滑肌松弛作用?？鼓憠A作用弱，顯示非特異性直接平滑肌松弛作用。v 用于平滑肌痙攣、腸蠕動亢進、消化性潰瘍用于平滑肌痙攣、腸蠕動亢進、消化性潰瘍v 選擇性高，副作用少選擇性高，副作用少17 第二節(jié)第二節(jié) N N1 1膽堿受體阻斷藥膽堿受體阻斷藥 -神經節(jié)阻斷藥神經節(jié)阻斷藥選擇性阻斷神經節(jié)內選擇性阻斷神經節(jié)內ACh對對N1受體的激動作用，阻斷神受體的激動作用，阻斷神經沖動在神經節(jié)中的傳遞，故也稱神經節(jié)阻斷藥。經沖動在神經節(jié)中的傳遞，故也稱神經節(jié)阻斷藥。美加明美加明和和咪噻吩咪噻吩等：等： vv作用面廣，副作用多，作用強度不易控制。作用面廣，副

17、作用多，作用強度不易控制。 vv抗高血壓藥物，也用于手術中控制性降壓，現少用?？垢哐獕核幬?，也用于手術中控制性降壓，現少用。18 第三節(jié)第三節(jié) N2膽堿受體阻斷藥膽堿受體阻斷藥 -骨骼肌松弛藥骨骼肌松弛藥 選擇性阻斷神經肌肉接頭處選擇性阻斷神經肌肉接頭處ACh對對N2受體的激動作用，妨受體的激動作用，妨礙神經沖動傳導到骨骼肌，使骨骼肌松弛，礙神經沖動傳導到骨骼肌，使骨骼肌松弛，因此也稱骨骼因此也稱骨骼肌松弛藥，又稱神經肌肉阻斷藥。肌松弛藥，又稱神經肌肉阻斷藥。 主要用作全身麻醉的輔助藥，便于在較淺的麻醉下進行外主要用作全身麻醉的輔助藥，便于在較淺的麻醉下進行外科手術?？剖中g。 根據肌松藥的作用

18、方式不同可分為：根據肌松藥的作用方式不同可分為： 去極化型肌松藥去極化型肌松藥非去極化型肌松藥非去極化型肌松藥19與與N2受體結合，能持續(xù)興奮受體，產生受體結合，能持續(xù)興奮受體，產生ACh樣作用，導樣作用，導致運動終板持續(xù)去極化，漸失去興奮性，起肌松作用。致運動終板持續(xù)去極化，漸失去興奮性，起肌松作用。 代表藥物為代表藥物為琥珀膽堿琥珀膽堿兩個時相兩個時相: 去極化和脫敏，作用機制不詳去極化和脫敏，作用機制不詳 I 相阻斷（持續(xù)去極化）相阻斷（持續(xù)去極化） II相阻斷（脫敏阻斷）相阻斷（脫敏阻斷）一一 、去極化型肌松藥、去極化型肌松藥20I相阻斷（去極化）：相阻斷（去極化）：v 琥珀膽堿與琥珀

19、膽堿與 N2 受體結合受體結合受體興奮受體興奮離子通道開放離子通道開放Na+內流內流終板膜去極化終板膜去極化 短暫的肌肉收縮。短暫的肌肉收縮。v 骨骼肌去極化時間不同，從而出現不協(xié)調肌束顫動骨骼肌去極化時間不同，從而出現不協(xié)調肌束顫動v 此期降低琥珀膽堿濃度可恢復對此期降低琥珀膽堿濃度可恢復對ACh的敏感性，強的電的敏感性，強的電刺激可使肌肉收縮。刺激可使肌肉收縮。v 琥珀膽堿代謝慢，持續(xù)去極，逐漸失去興奮性，此時突琥珀膽堿代謝慢，持續(xù)去極，逐漸失去興奮性，此時突觸后膜觸后膜N受體對受體對ACh不起反應，不起反應，v I相阻斷相阻斷可被膽堿酯酶抑制劑加強可被膽堿酯酶抑制劑加強21相阻斷（脫敏）

20、：相阻斷（脫敏）：v 若琥珀膽堿持續(xù)存在，膜初期的去極化逐漸轉變?yōu)閺蜆O若琥珀膽堿持續(xù)存在，膜初期的去極化逐漸轉變?yōu)閺蜆O化，但此時的膜不會被化，但此時的膜不會被ACh再次去極化。再次去極化。v 此期稱為去敏感阻滯，其表現類似非去極化藥物引起的此期稱為去敏感阻滯，其表現類似非去極化藥物引起的作用（如筒箭毒堿）。作用（如筒箭毒堿）。 v 作用機制不詳作用機制不詳22琥珀膽堿（琥珀膽堿（succinylcholine） 性質不穩(wěn)定，堿性溶液中易被破壞。如與硫噴妥鈉混合性質不穩(wěn)定，堿性溶液中易被破壞。如與硫噴妥鈉混合活性很快下降?；钚院芸煜陆怠！舅巹訉W藥動學】 口服不吸收，維持時間短，需口服不吸收，維持

21、時間短，需連續(xù)注射給藥連續(xù)注射給藥。 絕大部分被血漿和肝臟中膽堿酯酶破壞，小部分以原形隨絕大部分被血漿和肝臟中膽堿酯酶破壞，小部分以原形隨尿排出。尿排出。 首先琥珀酰單膽堿，肌松作用大為減弱，繼而緩慢水解成首先琥珀酰單膽堿，肌松作用大為減弱，繼而緩慢水解成琥珀酸與膽堿，肌松作用完全消失。琥珀酸與膽堿，肌松作用完全消失。 新斯的明能抑制膽堿酯酶，使其作用加強和延長。新斯的明能抑制膽堿酯酶，使其作用加強和延長。23【藥理作用藥理作用】 作用快而短暫，起效快，維持短，作用快而短暫，起效快，維持短，iv. 1030mg后，后， 1 min 肌肉松弛，肌肉松弛， 2min達高峰達高峰, 5 min作用消

22、失。為作用消失。為延長作用時間可延長作用時間可采用靜脈滴注法。采用靜脈滴注法。 被丁酰膽堿酯酶破壞被丁酰膽堿酯酶破壞 用于用于氣管內插管、氣管鏡、食管鏡等短時操作，也可靜滴氣管內插管、氣管鏡、食管鏡等短時操作，也可靜滴用作全麻時的輔助藥用作全麻時的輔助藥 治療量下無神經節(jié)阻斷作用，也不釋放組胺，血壓穩(wěn)定。治療量下無神經節(jié)阻斷作用，也不釋放組胺，血壓穩(wěn)定。 過量能興奮迷走神經，引起心搏徐緩、心律失常、血壓下過量能興奮迷走神經，引起心搏徐緩、心律失常、血壓下降等。不能用新斯的明解救，因新斯的明抑制降等。不能用新斯的明解救，因新斯的明抑制AChE，從而加從而加強和延長琥珀膽堿的作用強和延長琥珀膽堿的

23、作用。24【不良反應不良反應】 激動激動M受體使心率減慢受體使心率減慢 肌肉持久性去極化，促使肌肉持久性去極化，促使K釋放，血釋放，血K上升（上升（ 故禁用于故禁用于高血高血K病人、燒傷軟組織損傷、偏癱、腦血管意外等）病人、燒傷軟組織損傷、偏癱、腦血管意外等） 不能用于遺傳性假性膽堿酯酶缺乏者不能用于遺傳性假性膽堿酯酶缺乏者 某些家族成員，與氟烷合用會引起惡性高熱，體溫超過某些家族成員，與氟烷合用會引起惡性高熱，體溫超過42度。如不及時搶救死亡率很高。度。如不及時搶救死亡率很高。 使眼外骨骼肌收縮，眼內壓升高，故禁用于青光眼使眼外骨骼肌收縮，眼內壓升高，故禁用于青光眼 唾液腺、支氣管腺體、胃液

24、分泌增加唾液腺、支氣管腺體、胃液分泌增加 術后肌痛，機制不清術后肌痛，機制不清25二、非去極化型肌松藥（又稱競爭性肌松藥）二、非去極化型肌松藥（又稱競爭性肌松藥）v 小劑量時，競爭性阻斷小劑量時，競爭性阻斷N2膽堿受體的興奮，減少離子通膽堿受體的興奮，減少離子通道開放的頻率。道開放的頻率。v 大劑量時，藥物通過作用于突觸前膜，干擾大劑量時，藥物通過作用于突觸前膜，干擾ACh釋放，釋放，有助于進一步抑制神經肌肉興奮傳遞。有助于進一步抑制神經肌肉興奮傳遞。v 部分藥物阻斷突觸前膜受體，抑制部分藥物阻斷突觸前膜受體，抑制ACh釋放，也有助于釋放，也有助于肌松作用。肌松作用。v 本類藥物的阻斷作用可被

25、膽堿酯酶抑制劑所拮抗，如新本類藥物的阻斷作用可被膽堿酯酶抑制劑所拮抗，如新斯的明。斯的明。26筒箭毒堿（筒箭毒堿（d-tubocurarine）v 南美洲防己科植物和番本科南美洲防己科植物和番本科植物箭毒中提取的生物堿，植物箭毒中提取的生物堿，右旋體具有藥理活性。右旋體具有藥理活性。v 箭毒是南美印地安人用數種箭毒是南美印地安人用數種植物制成的浸膏，涂于箭頭，植物制成的浸膏，涂于箭頭，使中箭動物四肢麻痹不能動使中箭動物四肢麻痹不能動彈。因用竹筒裝，故稱筒箭彈。因用竹筒裝，故稱筒箭毒，筒箭毒的主要成分為毒，筒箭毒的主要成分為筒筒箭毒堿箭毒堿。27【藥動學藥動學】 口服難吸收，靜注口服難吸收，靜注2min就顯效，就顯效，34min達峰值。大部達峰值。大部分以原形從腎臟排出，分以原形從腎臟排出，512%膽汁排泄，僅小部分在體內膽汁排泄，僅小部分在體內代謝。藥理作用維持時間代謝。藥理作用維持時間2040min，注意蓄積中毒。，注意蓄積中毒?！舅幚碜饔盟幚碜饔谩?肌松肌松，不同部位肌松速度不同，不同部位肌松速度不同 肌松順序：眼與頭部肌肉肌松順序：眼與頭部肌肉頸部頸部四肢四