抗體技術(shù)研究及產(chǎn)業(yè)化(馮振卿).

1、馮振卿馮振卿 Ph.D南京醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)系南京醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)系 衛(wèi)生部抗體技術(shù)重點實驗室衛(wèi)生部抗體技術(shù)重點實驗室20082008年年1010月月9 9日日細(xì)胞表細(xì)胞表面抗原面抗原血型抗原血型抗原組織相容性組織相容性抗原抗原白細(xì)胞分化抗原白細(xì)胞分化抗原CD2CD3CD25CD10CD20CD38CD45CD71CD41CD42CD8.腫瘤相關(guān)腫瘤相關(guān)抗原抗原胃癌胃癌肺癌肺癌肝癌肝癌鼻咽癌鼻咽癌大腸癌大腸癌宮頸癌宮頸癌乳腺癌乳腺癌結(jié)腸癌結(jié)腸癌卵巢癌卵巢癌胰腺癌胰腺癌喉癌喉癌腦膠質(zhì)瘤腦膠質(zhì)瘤骨肉瘤骨肉瘤病毒病毒HFRSV新城疫新城疫甲肝甲肝輪狀輪狀登革登革乙肝乙肝RSV乙腦乙腦流感流感馬雅羅馬雅羅M

2、ayaro 基孔貢亞基孔貢亞Chikungunya Ross River羅斯河羅斯河 蓋塔蓋塔Getah柯薩奇柯薩奇狂犬狂犬新培斯新培斯Sindbis細(xì)菌細(xì)菌大腸桿菌大腸桿菌沙門氏菌沙門氏菌痢疾桿菌痢疾桿菌軍團桿菌軍團桿菌結(jié)核桿菌結(jié)核桿菌綠膿桿菌綠膿桿菌麻風(fēng)桿菌麻風(fēng)桿菌霍亂弧菌霍亂弧菌寄生蟲寄生蟲血吸蟲血吸蟲瘧原蟲瘧原蟲弓形蟲弓形蟲旋毛蟲旋毛蟲絲蟲絲蟲毛滴蟲毛滴蟲絳蟲絳蟲利什曼原蟲利什曼原蟲可溶性可溶性抗原抗原酶酶血漿血漿蛋白蛋白毒素毒素細(xì)胞細(xì)胞因子因子補體補體激素激素小分子小分子化合物化合物第一章第一章抗體類型和抗體技術(shù)發(fā)展抗體類型和抗體技術(shù)發(fā)展 第一代第一代 多克隆抗體多克隆抗體 第二代第

3、二代 單克隆抗體單克隆抗體 第三代第三代 基因工程抗體基因工程抗體 第四代第四代 全人抗體全人抗體 ？鼠源單抗臨床應(yīng)用的障礙鼠源單抗臨床應(yīng)用的障礙 血清半衰期短，血清半衰期短，20h 抗原抗體結(jié)合力、親和力不夠抗原抗體結(jié)合力、親和力不夠 募集效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生副作用募集效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生副作用 HAMA反應(yīng)：反應(yīng)：810天出現(xiàn)，天出現(xiàn)，2030天高峰，天高峰，anti-id封閉與抗原結(jié)合位點，抗鼠抗體加速單封閉與抗原結(jié)合位點，抗鼠抗體加速單抗清除抗清除 過敏性休克過敏性休克影響單抗與靶細(xì)胞或抗原結(jié)合影響單抗與靶細(xì)胞或抗原結(jié)合引起變態(tài)反應(yīng)和器官損害引起變態(tài)反應(yīng)和器官損害HAMA反應(yīng)示意圖反應(yīng)示意圖 第一代第

4、一代 多克隆抗體多克隆抗體 第二代第二代 單克隆抗體單克隆抗體 第三代第三代 基因工程抗體基因工程抗體 第四代第四代 全人抗體全人抗體 ？小鼠抗體嵌合抗體重構(gòu)抗體人源抗體鼠 100% 33% 10% 0人 0 67% 90% 100% 第一代第一代 多克隆抗體多克隆抗體 第二代第二代 單克隆抗體單克隆抗體 第三代第三代 基因工程抗體基因工程抗體 第四代第四代 全人抗體全人抗體 ？小鼠抗體嵌合抗體重構(gòu)抗體人源抗體鼠 100% 33% 10% 0人 0 67% 90% 100% 人人鼠嵌合抗體鼠嵌合抗體 改型抗體（又稱人源化抗體）改型抗體（又稱人源化抗體） 小分子抗體小分子抗體 雙特異抗體雙特異抗

5、體 抗體融合蛋白抗體融合蛋白基因工程抗體的類型基因工程抗體的類型1、嵌合抗體、嵌合抗體 將人將人Ig C區(qū)區(qū)與鼠與鼠Ig V區(qū)區(qū)相連接，從相連接，從而在同一抗體分子中含有不同屬來源的抗而在同一抗體分子中含有不同屬來源的抗體。體。 構(gòu)建嵌合抗體的基本原構(gòu)建嵌合抗體的基本原理，從雜交瘤細(xì)胞基因組中理，從雜交瘤細(xì)胞基因組中分離和鑒別出功能性可變區(qū)分離和鑒別出功能性可變區(qū)基因，與人基因，與人Ig恒定區(qū)基因相恒定區(qū)基因相連接，插入適當(dāng)?shù)妮d體中，連接，插入適當(dāng)?shù)妮d體中，構(gòu)建成人構(gòu)建成人鼠嵌合的重鏈和鼠嵌合的重鏈和輕鏈基因，然后共轉(zhuǎn)染骨髓輕鏈基因，然后共轉(zhuǎn)染骨髓瘤細(xì)胞，使之表達嵌合抗體。瘤細(xì)胞，使之表達嵌合

6、抗體。表表1 FDA1 FDA批準(zhǔn)上市的單克隆抗體藥物批準(zhǔn)上市的單克隆抗體藥物產(chǎn)品產(chǎn)品研究者研究者適應(yīng)癥適應(yīng)癥目標(biāo)目標(biāo)抗原抗原批準(zhǔn)批準(zhǔn)年份年份抗體抗體類型類型ReoproReoproCentocoCentocor r心血管疾病心血管疾病IIIIIIIIIIII19941994嵌合抗體嵌合抗體RituxanRituxanIDECIDEC非霍奇金氏非霍奇金氏淋巴癌淋巴癌CD20CD2019971997嵌合抗體嵌合抗體RemicadRemicade eCentocoCentocor r類風(fēng)濕關(guān)節(jié)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎TNF-TNF-19991999嵌合抗體嵌合抗體SimulecSimulect tNovar

7、tiNovartis s腎臟移植腎臟移植CD25CD2519981998嵌合抗體嵌合抗體2、改型抗體、改型抗體 應(yīng)用應(yīng)用CDR移植技術(shù)，即移植技術(shù)，即將鼠單抗將鼠單抗V區(qū)區(qū)中互補決定區(qū)中互補決定區(qū)（CDR）序列取代人源抗體相序列取代人源抗體相應(yīng)應(yīng)CDR序列，重構(gòu)成既具有鼠序列，重構(gòu)成既具有鼠源性單抗特異性，又保持人抗源性單抗特異性，又保持人抗體親和力的體親和力的CDR移植抗體移植抗體（CDR-grafted Ab），也稱為），也稱為改型抗體或人源化抗體。改型抗體或人源化抗體。 表表1 FDA1 FDA批準(zhǔn)上市的單克隆抗體藥物批準(zhǔn)上市的單克隆抗體藥物產(chǎn)品產(chǎn)品研究者研究者適應(yīng)癥適應(yīng)癥目標(biāo)目標(biāo)抗原抗

8、原批準(zhǔn)批準(zhǔn)年份年份抗體抗體類型類型SynagisMedimmune呼吸道感染呼吸道感染F protein1998人源化抗體人源化抗體ZenapaxPDL腎臟移植腎臟移植CD251997人源化抗體人源化抗體HerceptinGenentech乳腺癌乳腺癌HER2/neu1998人源化抗體人源化抗體MylotargCelltech白血病白血病CD332000人源化抗體人源化抗體CampathMillennium淋巴瘤淋巴瘤CD522001人源化抗體人源化抗體XolairGenentech中度至嚴(yán)重的中度至嚴(yán)重的因敏感引起的因敏感引起的哮喘哮喘IgE2003人源化抗體人源化抗體Herceptin G

9、enentech 乳腺癌乳腺癌HER2 2006人源化抗體人源化抗體 3、小分子抗體、小分子抗體 利用細(xì)菌表達決定抗體特異性的結(jié)構(gòu)域，利用細(xì)菌表達決定抗體特異性的結(jié)構(gòu)域，所獲抗體片段大小僅為所獲抗體片段大小僅為IgG分子的分子的1/3-1/12，因此稱之為小分子抗體。因此稱之為小分子抗體。小分子抗體包括：小分子抗體包括： FabFab 1/3 1/3 Fv 1/6 Fv 1/6 ScFv ScFv 1/6 1/6 單域抗體單域抗體 1/121/12 MRU MRU Fab片段片段 Fab片段由重鏈片段由重鏈VH加加CH1及完整的輕鏈及完整的輕鏈構(gòu)成，在細(xì)菌的啟動子控制下，在大腸桿菌構(gòu)成，在細(xì)菌

10、的啟動子控制下，在大腸桿菌中表達而合成中表達而合成Fab，大小為完整抗體的，大小為完整抗體的1/3，其結(jié)構(gòu)與木瓜蛋白酶消化完整抗體后所產(chǎn)生其結(jié)構(gòu)與木瓜蛋白酶消化完整抗體后所產(chǎn)生的的Fab片段一致。用片段一致。用DNA重組技術(shù)制備的嵌重組技術(shù)制備的嵌合合Fab片段，其片段，其V區(qū)為鼠源性，而區(qū)為鼠源性，而CH1、C為人源性的。為人源性的。FVFV片段片段 FVFV片段由片段由V VH H和和V VL L組成，是抗體的抗原結(jié)合組成，是抗體的抗原結(jié)合部位，分子量只有完整分子的部位，分子量只有完整分子的1/61/6。采用共價。采用共價結(jié)合的結(jié)合的FVFV片段，在不改變其分子大小的情況下，片段，在不改變

11、其分子大小的情況下，可避免可避免V VH H或或V VL L的解離。的解離。單域抗體和最小識別單位單域抗體和最小識別單位 單域抗體是指單域抗體是指VH或或VL，其分子大小僅，其分子大小僅為完整抗體的為完整抗體的1/12。由單個。由單個CDR構(gòu)成的小分構(gòu)成的小分子抗體稱為最小識別單位（子抗體稱為最小識別單位（MRU）。）。 單鏈抗體單鏈抗體 單鏈抗體分子是由一條單一肽鏈按單鏈抗體分子是由一條單一肽鏈按V VH H-Linker-V-Linker-VL L 或或V VL L-Linker-V-Linker-VH H 的順序組成。分子大小是完整抗體分子的的順序組成。分子大小是完整抗體分子的1/61/

12、6，ScFvScFv是抗體與抗原結(jié)合的最小單位。是抗體與抗原結(jié)合的最小單位。ScFvScFv具有以下特點：具有以下特點： 具有與原親本抗體相同的特異性和親和具有與原親本抗體相同的特異性和親和力，但由于分子很小，免疫原性弱，克服了完整力，但由于分子很小，免疫原性弱，克服了完整抗體不易到達靶細(xì)胞、清除慢和易引起超敏反應(yīng)抗體不易到達靶細(xì)胞、清除慢和易引起超敏反應(yīng)及組織損傷等缺點；及組織損傷等缺點； 制備流程較其他基因工程抗體簡單，可制備流程較其他基因工程抗體簡單，可由大腸桿菌發(fā)酵產(chǎn)生；由大腸桿菌發(fā)酵產(chǎn)生； 無無FcFc段，所以減少了與非靶細(xì)胞上段，所以減少了與非靶細(xì)胞上FcFc受受體結(jié)合，使其更特異

13、性集中于靶細(xì)胞部位，有體結(jié)合，使其更特異性集中于靶細(xì)胞部位，有利于作為載體用于藥物的導(dǎo)向治療；利于作為載體用于藥物的導(dǎo)向治療； 易進行分子改造，易進行分子改造，ScFvScFv基因片段還可以基因片段還可以與適當(dāng)?shù)拿富蚧蚨舅氐鞍谆蛑亟M，轉(zhuǎn)入適與適當(dāng)?shù)拿富蚧蚨舅氐鞍谆蛑亟M，轉(zhuǎn)入適當(dāng)?shù)谋磉_系統(tǒng)，可產(chǎn)生出酶聯(lián)抗體或具有與抗當(dāng)?shù)谋磉_系統(tǒng)，可產(chǎn)生出酶聯(lián)抗體或具有與抗原結(jié)合特異性和細(xì)胞毒性的重組免疫毒素。原結(jié)合特異性和細(xì)胞毒性的重組免疫毒素。 4. 4. 雙特異抗體雙特異抗體(bispecific antibody,BsAb(bispecific antibody,BsAb) ) 一個抗體分子中的兩

14、個抗原結(jié)合部一個抗體分子中的兩個抗原結(jié)合部位可分別結(jié)合兩種不同的抗原決定簇。位可分別結(jié)合兩種不同的抗原決定簇。制備：制備： 化學(xué)偶聯(lián)技術(shù)化學(xué)偶聯(lián)技術(shù) 基因工程技術(shù)基因工程技術(shù) 二次雜交瘤技術(shù)二次雜交瘤技術(shù)BsAbBsAbBsAbBsAb 雙特異性抗體雙特異性抗體 抗人肝癌單抗抗人肝癌單抗 /抗人抗人 CD3單抗單抗 抗抗Her2/neu單抗單抗/抗人抗人CD16單抗單抗 抗人抗人CD20單抗單抗/抗人抗人CD3單抗單抗 抗人卵巢癌單抗抗人卵巢癌單抗/抗人抗人CD3單抗單抗 抗體融合蛋白抗體融合蛋白 抗人卵巢癌單抗抗人卵巢癌單抗-IL-12血吸蟲病抗獨特型抗體血吸蟲病抗獨特型抗體-IL-12表表

15、1 FDA1 FDA批準(zhǔn)上市的單克隆抗體藥物批準(zhǔn)上市的單克隆抗體藥物產(chǎn)品產(chǎn)品研究者研究者適應(yīng)癥適應(yīng)癥目標(biāo)目標(biāo)抗原抗原批準(zhǔn)批準(zhǔn)年份年份抗體抗體類型類型EnbrelEnbrelImmunexImmunex類風(fēng)濕關(guān)節(jié)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎TNF-TNF-19981998抗體融合抗體融合蛋白蛋白AlefaceptAlefaceptBiogenBiogen銀屑病銀屑病CD2CD220032003抗體融合抗體融合蛋白蛋白 重組免疫毒素重組免疫毒素 全人抗體的研究全人抗體的研究 問題：問題： 鼠源成分殘留鼠源成分殘留 穩(wěn)定性差穩(wěn)定性差 染色體丟失染色體丟失 人人- -人雜交瘤技術(shù)人雜交瘤技術(shù) 問題：問題：能穩(wěn)定分泌

16、抗體的親本細(xì)胞很難獲得能穩(wěn)定分泌抗體的親本細(xì)胞很難獲得穩(wěn)定性差穩(wěn)定性差染色體易丟失染色體易丟失 人人- -人雜交瘤技術(shù)人雜交瘤技術(shù) 英國劍橋大學(xué)英國劍橋大學(xué)KarpasKarpas A(2001) A(2001)報報道建立了人道建立了人- -人雜交瘤技術(shù)，獲得人雜交瘤技術(shù)，獲得KarpasKarpas 707H 707H人骨髓瘤細(xì)胞株，可制備人骨髓瘤細(xì)胞株，可制備全人抗體。全人抗體。 轉(zhuǎn)入人的轉(zhuǎn)入人的Ig基因組基因組免疫動物免疫動物全人抗體全人抗體基因敲除小鼠基因敲除小鼠抗體庫技術(shù)抗體庫技術(shù) 抗體庫的種類：抗體庫的種類： 初期的抗體庫初期的抗體庫 噬菌體抗體庫噬菌體抗體庫 大容量抗體庫大容量抗

17、體庫 人淋巴細(xì)胞人淋巴細(xì)胞 抗原篩選產(chǎn)生特異克隆抗原篩選產(chǎn)生特異克隆 RT-PCR 輕鏈重鏈基因輕鏈重鏈基因 轉(zhuǎn)印至轉(zhuǎn)印至NC DNA重組重組 組合抗體庫組合抗體庫 E.coli隨機表達隨機表達 噬菌體抗體（噬菌體抗體（phage antibody）是將克隆的）是將克隆的人人Ab V區(qū)基因與一種絲狀噬菌體區(qū)基因與一種絲狀噬菌體DNA上的基因上的基因-或基因或基因精確連接，轉(zhuǎn)染細(xì)菌后在其膜表面表精確連接，轉(zhuǎn)染細(xì)菌后在其膜表面表達達Fab段（或單鏈抗體）段（或單鏈抗體）-噬菌體外殼蛋白噬菌體外殼蛋白（基因（基因-或基因或基因產(chǎn)物）產(chǎn)物）的融合蛋白。的融合蛋白。 這種噬菌體在一定意義上講相當(dāng)于這種噬

18、菌體在一定意義上講相當(dāng)于一個人一個人B B細(xì)胞克隆，將細(xì)胞克隆，將B B細(xì)胞全套可變細(xì)胞全套可變區(qū)基因克隆出來與噬菌體區(qū)基因克隆出來與噬菌體DNADNA相連，導(dǎo)相連，導(dǎo)入細(xì)菌體內(nèi)使之表達，可制備人全套入細(xì)菌體內(nèi)使之表達，可制備人全套抗體，稱為噬菌體抗體庫。抗體，稱為噬菌體抗體庫。 問題：問題： 1 1、從未經(jīng)免疫動物的抗體庫獲得、從未經(jīng)免疫動物的抗體庫獲得的抗體其親和力不高的抗體其親和力不高 抗體體內(nèi)生成的理論抗體體內(nèi)生成的理論 抗原刺激前，機體具有抗體初級庫抗原刺激前，機體具有抗體初級庫 抗原刺激后，抗體生成的細(xì)胞群體被選擇，抗原刺激后，抗體生成的細(xì)胞群體被選擇，并發(fā)生克隆性增殖。并發(fā)生克隆

19、性增殖。 在抗原的反復(fù)刺激下，抗體的在抗原的反復(fù)刺激下，抗體的V區(qū)發(fā)生高頻區(qū)發(fā)生高頻率突變，產(chǎn)生高親和力抗體的細(xì)胞被選擇，抗率突變，產(chǎn)生高親和力抗體的細(xì)胞被選擇，抗體進行類別轉(zhuǎn)換，最終抗體成熟。體進行類別轉(zhuǎn)換，最終抗體成熟?？贵w親和力改造抗體親和力改造鏈替換鏈替換(Chain Shuffling)計算機輔助設(shè)計下的定點突變計算機輔助設(shè)計下的定點突變高親和力克隆的選擇高親和力克隆的選擇 2、抗體庫的庫容不足以涵蓋某種動物、抗體庫的庫容不足以涵蓋某種動物的抗體多樣性的抗體多樣性 HumiraHumira是是Abbott/CATAbbott/CAT公司開發(fā)的一種治療類風(fēng)濕公司開發(fā)的一種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)

20、炎的抗體藥物，關(guān)節(jié)炎的抗體藥物， 20022002年上市，是完全人源化單年上市，是完全人源化單抗，這是抗體藥物發(fā)展具有里程碑意義大事，預(yù)示抗，這是抗體藥物發(fā)展具有里程碑意義大事，預(yù)示著抗體藥物一個迅猛發(fā)展的新時代的來臨。著抗體藥物一個迅猛發(fā)展的新時代的來臨。20032003年年有有4 4億美元的銷售額，億美元的銷售額，20052005年達到年達到1111億美元。億美元。AvastinAvastin 2003 2003年上市的治療結(jié)腸癌的抗體藥物，年上市的治療結(jié)腸癌的抗體藥物，也是第一個從抗體庫中篩選出的也是第一個從抗體庫中篩選出的 FabFab 段抗體藥物。段抗體藥物。 AvastinAvas

21、tin的上市使公司的股價上升了的上市使公司的股價上升了9090億美元。億美元。單克隆抗體的應(yīng)用單克隆抗體的應(yīng)用基礎(chǔ)研究基礎(chǔ)研究預(yù)預(yù) 防防治治 療療診診 斷斷 抗體是生化、免疫學(xué)、生物芯片等多種診抗體是生化、免疫學(xué)、生物芯片等多種診斷試劑中的核心生物原料，在各種疾病的診斷領(lǐng)斷試劑中的核心生物原料，在各種疾病的診斷領(lǐng)域具有廣泛的用途。我國目前用于臨床診斷方面域具有廣泛的用途。我國目前用于臨床診斷方面的抗體的抗體80%80% 依靠進口。國外已批準(zhǔn)的診斷性單抗依靠進口。國外已批準(zhǔn)的診斷性單抗有有600600多種，我國僅多種，我國僅6060余種。余種。單克隆抗體用于診斷單克隆抗體用于診斷單克隆抗體用于疾

22、病診斷單克隆抗體用于疾病診斷傳染病診斷傳染病診斷腫瘤診斷腫瘤診斷免疫性疾病診斷免疫性疾病診斷內(nèi)分泌疾病診斷內(nèi)分泌疾病診斷血液病診斷血液病診斷 心腦血管疾病、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、心腦血管疾病、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、傳染病、自身免疫性疾病和內(nèi)分泌性疾病等日益?zhèn)魅静　⒆陨砻庖咝约膊『蛢?nèi)分泌性疾病等日益威脅著人類的健康。針對這些重要疾病，要不斷威脅著人類的健康。針對這些重要疾病，要不斷研究和開發(fā)新的治療藥物。雖然化學(xué)藥物一直占研究和開發(fā)新的治療藥物。雖然化學(xué)藥物一直占據(jù)主流地位，但抗體藥物導(dǎo)向性強、據(jù)主流地位，但抗體藥物導(dǎo)向性強、副作用小、半衰期長等優(yōu)勢吸引了副作用小、半衰期長等優(yōu)勢吸引了越來越多的

23、投資。越來越多的投資。單克隆抗體用于治療單克隆抗體用于治療單克隆抗體用于疾病治療單克隆抗體用于疾病治療腫瘤腫瘤自身免疫性疾病自身免疫性疾病器官移植器官移植心血管疾病心血管疾病感染性疾病感染性疾病表表1 FDA1 FDA批準(zhǔn)上市的單克隆抗體藥物批準(zhǔn)上市的單克隆抗體藥物產(chǎn)品研究者適應(yīng)癥目標(biāo)抗原批準(zhǔn)年份抗體類型PanorexCentocor腫瘤17-1A1995鼠源抗體OthocloneOrtho Biotech異體移植CD31986鼠源抗體ReoproCentocor心血管疾病IIIIII1994嵌合抗體RituxanIDEC非何杰奇金斯淋巴癌CD201997嵌合抗體RemicadeCentoco

24、r類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎TNF-1999嵌合抗體SimulectNovartis腎臟移植CD251998嵌合抗體EnbrelImmunex類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎TNF-1998抗體融合蛋白SynagisMedimmune呼吸道感染F protein1998人源化抗體ZenapaxPDL腎臟移植CD251997人源化抗體HerceptinGenentech乳腺癌HER2/neu1998人源化抗體MylotargCelltech白血病CD332000人源化抗體CampathMillennium淋巴癌CD522001人源化抗體ZevalinIDEC淋巴癌CD20- Y902002鼠源抗體HumiraAbbott Lab

25、oratories類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎TNF-2002人抗體XolairGenentech中度至嚴(yán)重的因敏感引起的哮喘IgE2003人源化抗體AlefaceptBiogen銀屑病CD22003抗體融合蛋白 美國已上市美國已上市1818種單克隆抗體藥物種單克隆抗體藥物 20022002年銷售額年銷售額 2929億美元億美元 20052005年年 9090億美元億美元 20082008年年 150150億美元億美元 美元美元 2002 2002年完全人源化單抗年完全人源化單抗humirahumira獲得批準(zhǔn)獲得批準(zhǔn)上市，這是單克隆抗體藥物發(fā)展具有里程碑上市，這是單克隆抗體藥物發(fā)展具有里程碑意義大事。意義大

26、事。HumiraHumira是是Abbott/CATAbbott/CAT公司開發(fā)的公司開發(fā)的一種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的單克隆抗體藥物，一種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的單克隆抗體藥物，20032003年有年有4 4億美元的銷售額，億美元的銷售額，20052005年達到年達到1111億億美元。美元。 Avastin Avastin 是美國是美國FDAFDA批準(zhǔn)的治療結(jié)腸癌批準(zhǔn)的治療結(jié)腸癌的抗體藥物，也是第一個從抗體庫中篩選出的抗體藥物，也是第一個從抗體庫中篩選出的的 FabFab 段抗體藥物。段抗體藥物。 AvastinAvastin的上市使公的上市使公司的股價上升了司的股價上升了9090億美元。億美元。 赫賽汀（英文名赫賽?。ㄓ⑽拿?TrastuzumabTrastuzumab ），抗人表皮），抗人表皮生長因