斑塊不穩(wěn)定性機(jī)制董波

1、斑塊不穩(wěn)定性發(fā)病機(jī)制及治療 山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院 董波 內(nèi)內(nèi) 容容一 血管病變的概述動(dòng)脈硬化2斑塊不穩(wěn)定性的特點(diǎn)3斑塊不穩(wěn)定性發(fā)病機(jī)制四 治療進(jìn)展ASMultiple Risk Factors for AtherothrombosisLifestyle Smoking Diet Lack of exerciseGenetic Traits Gender PlA2GeneralizedDisorders Age ObesitySystemicConditions Hypertension Hyperlipidemia Diabetes Hypercoagulable states Homocys

2、teinemiaAtherothrombotic Manifestations(MI, stroke, vascular death)Inflammation Elevated CRP CD40 Ligand, IL-6 Prothrombotic factors (F I and II) FibrinogenLocal Factors Blood flow patterns Shear stress Vessel diameter Arterial wall structure % arterial stenosisRisk Factors for Ischemic StrokeModifi

3、able Hypertension Atrial fibrillation Cigarette smoking Hyperlipidemia Alcohol abuse Carotid stenosis Physical inactivity Obesity DiabetesNonmodifiable Age Sex Race/Ethnicity Heredity .不穩(wěn)定性斑塊不穩(wěn)定性斑塊與與穩(wěn)定性斑塊穩(wěn)定性斑塊的區(qū)別的區(qū)別脂質(zhì)核脂質(zhì)核外膜外膜外膜外膜脂質(zhì)核脂質(zhì)核不穩(wěn)定性斑塊的特點(diǎn) 斑塊內(nèi)含有大量炎性細(xì)胞（巨噬細(xì)胞),巨噬細(xì)胞密度高是不穩(wěn)定斑塊的主要特點(diǎn)。 平滑肌細(xì)胞少。 纖維帽薄,纖維帽易

4、降解 質(zhì)脂核大 VP穩(wěn)定性斑塊的特點(diǎn) 斑塊內(nèi)炎性細(xì)胞少（巨噬細(xì)胞）. 平滑肌細(xì)胞多。 纖維帽厚,纖維帽不易降解 質(zhì)脂核小發(fā)生急性冠脈事件和心臟猝死患者可有各種類型的易損斑塊發(fā)生急性冠脈事件和心臟猝死患者可有各種類型的易損斑塊11.Naghavi M et al. Circulation 2003;108:1664-72Fig. S3A1B1C1B2A3B3C3A2C2（一）炎癥細(xì)胞導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)（一）炎癥細(xì)胞導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定機(jī)制定機(jī)制 1: 炎性細(xì)胞（巨噬細(xì)胞為主）炎性細(xì)胞（巨噬細(xì)胞為主） (1) 巨噬細(xì)胞可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9，分解細(xì)胞外基質(zhì)，使纖維帽變薄。

5、（2）巨噬細(xì)胞增多可明顯增加細(xì)胞因子如IL-1、TNF及MCP-1的表達(dá)，加重斑塊內(nèi)局部炎癥反應(yīng)。 (3) 巨噬細(xì)胞可通過(guò)NADPH途徑產(chǎn)生氧自由基，后者可氧化LDL變?yōu)閛x-LDL。 （4）MC 在轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞的過(guò)程中可產(chǎn)生大量AII，AII可刺激SMC產(chǎn)生IL-6、刺激EC產(chǎn)生粘附分子。 總之: 目前認(rèn)為巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶MMP1、MMP2、MMP3及MMP9是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定的主要原因2 ：其他炎性細(xì)胞與斑塊不穩(wěn)定其他炎性細(xì)胞與斑塊不穩(wěn)定性關(guān)系性關(guān)系 淋巴細(xì)胞:分泌干擾素,促進(jìn)SMC調(diào)亡 SMC:分泌MMP2 MMP3MMP9 肥大細(xì)胞分泌麋酶,使細(xì)胞調(diào)亡 EC:粘附分子,EC遷

6、移更多(二）二）:RAS與斑塊不穩(wěn)定性關(guān)系與斑塊不穩(wěn)定性關(guān)系 ACEACE依賴的途徑：依賴的途徑：ASAS斑塊巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)斑塊巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞及淋巴細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)胞及淋巴細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ACEACE蛋白明顯增蛋白明顯增多；多； 非非ACEACE依賴的依賴的AIIAII生成途徑生成途徑糜酶（糜酶（ChymaseChymase）途徑：途徑： 糜酶是一類絲氨酸蛋白酶，主要存在于肥大細(xì)糜酶是一類絲氨酸蛋白酶，主要存在于肥大細(xì)胞的分泌顆粒及細(xì)胞間質(zhì)中胞的分泌顆粒及細(xì)胞間質(zhì)中. .人糜酶對(duì)人糜酶對(duì)AIAI轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換為為AIIAII具有高度的底物特異性和催化高效性，具有高度的底物特異性和催化高

7、效性， 糜酶廣泛存在于心臟間質(zhì)、血管組織、肺、肝糜酶廣泛存在于心臟間質(zhì)、血管組織、肺、肝等組織中等組織中1010。 血管緊張素血管緊張素VCAM-1MCP-1IL- 6增殖增殖 脂質(zhì)過(guò)氧脂質(zhì)過(guò)氧化化動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化/斑塊破裂斑塊破裂血管功能障血管功能障礙礙Dzau VJ. The cardiovascular continuum in the 21st century. Satellite symposium. 2004 ACC.AngII的致炎癥作用的致炎癥作用 血管再通術(shù)使糖尿病患者獲益并不理想JAMA. 2005;293:1501-1508CABGCABG圍圍手術(shù)期和手術(shù)期和長(zhǎng)期

8、存活長(zhǎng)期存活率率PCI患者患者長(zhǎng)期存活長(zhǎng)期存活率率PCI患者患者再狹窄與再狹窄與重復(fù)血運(yùn)重復(fù)血運(yùn)重建需要重建需要糖尿病合并糖尿病合并冠心病冠心病患者的冠脈斑塊特征：患者的冠脈斑塊特征：p尸檢資料顯示糖尿病冠脈病變多累計(jì)左冠狀動(dòng)脈主干尸檢資料顯示糖尿病冠脈病變多累計(jì)左冠狀動(dòng)脈主干p血管病變多呈現(xiàn)彌漫性分布，多血管受累血管病變多呈現(xiàn)彌漫性分布，多血管受累p動(dòng)脈斑塊脂質(zhì)含量豐富，穩(wěn)定性較差動(dòng)脈斑塊脂質(zhì)含量豐富，穩(wěn)定性較差p糖尿病患者血管病變?nèi)狈α己玫膫?cè)支循環(huán)糖尿病患者血管病變?nèi)狈α己玫膫?cè)支循環(huán)p糖尿病患者多存在冠脈負(fù)性血管重構(gòu)，斑塊再狹窄發(fā)生率高糖尿病患者多存在冠脈負(fù)性血管重構(gòu)，斑塊再狹窄發(fā)生率高

9、治療進(jìn)展1 降脂治療2 抑制RAS ：ACEI,ARB3ACE22013 ESC 穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病(SCAD)管理指南更新European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht296預(yù)防事件“三大”藥物：指南重推AS預(yù)防事件 阿司匹林（A） 他汀類（S） 考慮使用ACEI/ARBThe event prevention is optimally achieved by the prescription of antiplatelet agents and statins. In selected patients, the use of ACE in

10、hibitors or ARBs can be considered.通過(guò)處方抗血小板藥物和他汀類，可以實(shí)現(xiàn)理想的事件預(yù)防，而針對(duì)某些特定患者，可考慮使用ACEI/ARB類。European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht296AS to Anti-AS Event！2013 ESC SCAD指南：預(yù)防心血管事件，從ABC 到 AS在心肌梗死后患者，-受體阻滯劑降低心血管死亡和MI風(fēng)險(xiǎn)30%，因此-受體阻滯劑在SCAD也可能有保護(hù)作用，但是沒(méi)有安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的證據(jù)。-受體阻滯劑在控制運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心絞痛、提高運(yùn)動(dòng)耐力和改善無(wú)癥狀缺血發(fā)作顯然是有效

11、的?？傊?，在心肌梗死后和心力衰竭患者-受體阻滯劑有改善預(yù)后的證據(jù)，阻滯劑在穩(wěn)定性CAD患者是一線抗心絞痛治療藥物。In post-MI patients, b-blockers achieved a 30% risk reduction for CV death and MI.287 Thus b-blockers may also be protective in patients with SCAD, but without supportive evidence from placebo-controlled clinical trials.b-Blockers are clearly

12、effective in controlling exercise-induced angina, improving exercise capacity and limiting both symptomatic as well as asymptomatic ischaemic episodes. In summary, there is evidence for prognostic benefits from the use of b-blockers in post-MI patients, or in heart failure. Extrapolation from these

13、data suggests that b-blockers may be the first line anti-anginal therapy in stable CAD patients without contraindications.European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht296預(yù)防事件：指南對(duì)他汀類推薦更積極！預(yù)防事件所有穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者推薦使用他汀指南強(qiáng)調(diào)，SCAD患者啟動(dòng)他汀不考慮基線LDL-C水平確診的CAD患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)非常高，無(wú)論LDL-C水平，均應(yīng)考慮他汀治療。LDL-C目標(biāo)50%。European

14、 Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht2967.1.2.6 Lipid management Dyslipidemia should be managed according to lipid guidelines with pharmacological and lifestyle intervention. Patients with established CAD are regarded as being at very high risk for cardiovascular events and statin treatment shoul

15、d be considered, irrespective of low density lipoprotein (LDL) cholesterol (LDL-C) levels. The goals of treatment are LDL-C below 1.8 mmol/L (,70 mg/dL) or .50% LDL-C reduction when target level cannot be reachedLipid management In the majority of patients this is achievable through statin monothera

16、py. Other interventions (e.g. fibrates, resins, nicotinic acid, ezetimibe) may lower LDL cholesterol but no benefit on clinical outcomes has been reported for these alternatives. Although elevated levels of triglycerides and low HDL cholesterol (HDL-C) are associated with increased CVD risk, clinica

17、l trial evidence is insufficient to specify treatment targets, which should be regarded as not indicated.Lipid management For patients undergoing PCI for SCAD, high dose atorvastatin has been shown to reduce the frequency of peri-procedural MI in both statin-nave patients and patients receiving chro

18、nic statin therapy. Thus reloading with high intensity statin before PCI may be considered.以他汀為對(duì)照，盡管加用了其他調(diào)脂藥，更多降低了LDL-C ，但未能更多降低事件 AIM-HIGH（他汀+煙酸） HPS2-THRIVE （他汀+煙酸） HPS2-THRIVE （他汀+煙酸）更多降低了LDL-C在25,673試驗(yàn)者中，他汀+煙酸組LDL-C降低了10 mg/dL ,基于以前的研究，預(yù)計(jì)這種脂質(zhì)的差異可能會(huì)轉(zhuǎn)化為減少10-15%的血管事件,但是未能更多降低事件隨訪時(shí)間LDL-C(mg/dL)HDL-C

19、(mg/dL) TG (mg/dL)1-12 6 -35 4 -7 6 -31 研究平均-106-33 (mmol/L)(-0.25)(0.16)-0.372013 ACC年會(huì)HPS2-THRIVE （他汀+煙酸）：未能更多降低了心血管事件0 1 2 3 4 隨訪時(shí)間（年）0 5 10 15 20 發(fā)生事件的患者百分比(%) 15.0% 14.5% 安慰劑緩釋煙酸/拉羅匹侖Logrank P=0.29 RR 0.96 (95% CI 0.90 1.03) 2013 ACC年會(huì)HPS2-THRIVE HPS2-THRIVE這樣一個(gè)大型和昂貴的研究取得陰性結(jié)果 在煙酸組，糖尿病并發(fā)癥的絕對(duì)過(guò)剩危險(xiǎn)

20、度為3.7%，而新發(fā)糖尿病的超額危險(xiǎn)度為1.8%，結(jié)果均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，使用煙酸治療會(huì)導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)額外增加1.4%、出血風(fēng)險(xiǎn)額外增加0.7%，還包括出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的增加。 Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F. 血小板活化 血凝 內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目 膠原的作用 金屬基質(zhì)蛋白酶 AT1 受體 血管平滑肌細(xì)胞增殖 內(nèi)皮素 巨噬細(xì)胞 炎癥 免疫調(diào)節(jié) 內(nèi)皮功能 活性氧 NO 生物活性可能的解釋：他汀通過(guò)多種多效性作用影響動(dòng)粥進(jìn)程他汀類2013最新綜述的前沿理念：他汀是一種抗栓藥Francesco Violi et al. Circulation

21、 2013;127:251-257In conclusion, these studies and observations support the consideration of statins not only as lipid-lowering but also as antithrombotic drugs, potentially useful in settings characterized by acute thrombosis. Statins possess a potentially unique antithrombotic mechanism that alters

22、 both coagulation and platelet activation, an ability that is not shared by the anticoagulant and antiplatelet drugs currently in use. These properties may offer a new therapeutic strategy to improve antithrombotic treatment and to further reduce vascular outcomes. 總體來(lái)說(shuō)，研究和觀察都支持他汀不僅僅是一種降脂藥，還可作為抗栓藥，特別是在發(fā)生急性血栓事件的時(shí)候。他汀擁有獨(dú)特的抗栓作用，可以同時(shí)影響凝血和血小板活化，這是現(xiàn)有抗凝藥和抗血小板藥物不具備的。他汀的這些特性可作為新的治療策略，從而改善抗栓治療，最終降低血管事件。拮抗RAS ACEI, HOPE ARB; Ontarget 試驗(yàn) ACE2目 錄lRAS參與血管病變機(jī)制高脂血癥促進(jìn)了高脂血癥促進(jìn)了RAS的產(chǎn)生的產(chǎn)生 ACEACE依賴的途徑：依賴的途徑：ASAS斑塊巨噬細(xì)胞源斑塊巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞及淋巴細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞性泡沫細(xì)胞及淋巴細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)表達(dá)ACEACE蛋白明顯增多；蛋白明顯增多； 非非ACEA