肺接合菌病(肺毛霉病)

1、肺接合菌?。ǚ蚊共。?全網(wǎng)發(fā)布：2011-12-19 14:47 發(fā)表者：施毅 (訪問人次：120) 接合菌?。▃ygomycosis）是一種罕見的由接合菌亞門中真菌引起的炎癥性疾病，可以侵犯鼻腔、鼻竇、眼眶、腦、肺臟、消化道、皮膚等處，也可以引起全身播散；是一種發(fā)病急、進(jìn)展快、死亡率極高（50%以上）的真菌感染，僅少數(shù)表現(xiàn)為慢性感染，故患者較少在生前作出診斷，常于死后尸檢發(fā)現(xiàn)。因?qū)φ婢姆诸惙椒ú煌?，接合菌病又稱為毛霉?。╩ucormycosis）、藻菌?。╬hycomycosis）或絲狀菌?。╤yphomycosis）1。南京軍區(qū)總醫(yī)院呼吸內(nèi)科施毅【病原學(xué)】接合菌病的病原菌是接合菌亞門中

2、的真菌，是一種無處不在的腐生真菌，分為兩個(gè)綱，即接合菌綱和毛菌綱。在傳統(tǒng)習(xí)慣上，大多數(shù)作者將接合菌綱分為毛霉目、蟲霉目和捕蟲霉目三個(gè)目（或毛霉目和蟲霉目兩個(gè)目）。接合菌亞門中多種真菌都能引起接合菌病，臨床上所說的接合菌病絕大多數(shù)都是由接合菌亞門接合菌綱毛霉目中的真菌所引起，但臨床上不易分離，所以引起接合菌病的致病菌可以統(tǒng)稱為接合菌（Zygomycete）或毛霉（Mucoraceae）；由毛霉目引起的病變稱為毛霉病，由毛霉目和蟲霉目引起的病變則一起稱為接合菌病。毛霉目是接合菌綱中最大的一個(gè)目，可以引起接合菌病的病原菌有毛霉屬、根霉屬、根毛霉屬、犁頭霉屬、瓶霉屬、小克銀漢霉屬、共頭霉屬、被孢霉屬等

3、，但文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)中最常見的致病菌有四種（屬）：根霉屬（Rhizopus）、毛霉屬（Mucor）、犁頭霉屬（Absidia）和小克銀漢霉屬（Cunninghamella）。毛霉于2555溫度下可以在絕大多數(shù)培養(yǎng)基（如瓊脂培養(yǎng)基、巧克力培養(yǎng)基和薩布羅右旋糖瓊脂培養(yǎng)基）中生長；顯微鏡下毛霉的特殊結(jié)構(gòu)為：寬大的菌絲（1050um），粗細(xì)不均，壁薄，幾乎不分隔，伴有直角型的分支，菌絲分支角度從4590不等2。蟲霉目真菌主要寄生于昆蟲、原生動(dòng)物和線蟲上，能夠引起接合菌病的致病菌較少，只有耳霉屬和蛙糞霉屬。接合菌在自然界中非常豐富，幾乎普遍存在于任何與空氣接觸的有機(jī)物上，如生長在面包、水果、蔬菜、土壤和肥料上，

4、少數(shù)寄生于腐爛的植物或動(dòng)物上。在健康人的鼻腔、大便和痰液中都能分離出接合菌。但接合菌的致病力較弱，很少引起人類致病，甚至在嚴(yán)重的免疫功能受損或臟器移植患者中，接合菌病也是一種非常罕見的條件致病菌感染性疾病1。【流行病學(xué)】1855年，德國人Kurchenmeister 報(bào)道了首例肺毛霉病，為1例肺癌患者合并毛霉感染。臨床上肺接合菌病并不常見，但近20年來發(fā)病率呈上升趨勢。美國德克薩斯州Anderson癌癥研究中心調(diào)查顯示，毛霉的感染率從1989-1993年的8/10萬增加至1994-1998年的17/10萬，翻了1倍多3。Eucker等4報(bào)道的侵襲性真菌感染中，除了曲霉病和念珠菌病外，毛霉病列第

5、三位。我國北京協(xié)和醫(yī)院調(diào)查1986-1998年肺部真菌感染的病原譜，肺毛霉感染的發(fā)病率繼念珠菌、曲霉之后列第3位，為3.9%。2002-2006年再次調(diào)查肺部真菌感染病原譜，在97確診、臨床診斷和擬診的患者中，發(fā)病率依次為曲霉、隱球菌、毛霉、念珠菌等，肺毛霉感染的發(fā)病率為5.2%；如果僅計(jì)算確診和臨床診斷的病人，肺毛霉感染的發(fā)病率為8.1%5。解放軍總醫(yī)院1955-1991年經(jīng)尸檢確診的75例深部真菌感染中，發(fā)病率依次為曲霉（53.5%）、念珠菌（33.3%）、新生隱球菌（6.9%）和毛霉（5.8%），且毛霉主要侵犯的是肺臟。總體毛霉病發(fā)病率占8.3%13%2。接合菌引起的疾病多呈散發(fā)性，無年

6、齡、性別、種族、氣候等方面的限制，也沒有傳染性。但有作者報(bào)告肺毛霉感染好發(fā)于男性，男女比例約為2.331。也有研究者認(rèn)為，毛霉感染與季節(jié)有關(guān)，如日本Funada和Matsuda報(bào)道7例肺毛霉感染的患者中，有6例發(fā)生于8月和9月之間，這可能與毛霉適宜的生長溫度（2555）有關(guān)2?！景l(fā)病機(jī)制】接合菌為一條件致病菌，臨床上能夠誘發(fā)接合菌病的常見因素有以下幾種：代謝性疾?。禾悄虿∮绕涫峭Y酸中毒患者；使用免疫抑制劑；長期使用廣譜抗菌藥物；胃、十二指腸潰瘍；惡性腫瘤；先天或后天性免疫缺陷。以及嚴(yán)重?zé)齻?、?chuàng)傷，機(jī)械通氣，各種創(chuàng)傷性診療，血液透析等等。一般來說，接合菌病的發(fā)生往往是多種因素共同作用的結(jié)果，原

7、發(fā)性感染罕見1。1999年，Lee等6對87例肺毛霉病患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，76例（87%）有潛在的危險(xiǎn)因素，只有11例（13%）沒有潛在疾病。Tedder等7對255例肺毛霉病分析發(fā)現(xiàn)，其中惡性血液病者占37%，糖尿病占32%，其次是慢性腎衰、器官移植等；反而患有實(shí)體瘤的病人很少繼發(fā)肺毛霉病。在器官移植患者中，肝移植受體術(shù)后感染毛霉的發(fā)生率更高。呼吸系統(tǒng)（鼻竇、肺）接合菌病的入侵門戶是呼吸道，多數(shù)患者由于吸入空氣中的孢子而感染；吸入的孢子在鼻腔沉積引起鼻腦接合菌病，在肺泡沉積引起肺接合菌病，而繼發(fā)于血源性感染的機(jī)會(huì)相對較少。在免疫功能低下的人群中，由于機(jī)體的天然免疫以及獲得性免疫屏障不健全，導(dǎo)致吞噬

8、細(xì)胞無法吞噬病原菌，T細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的能力下降，使接合菌易于定植于呼吸道，并引起炎癥8。血清游離鐵的增多也有利于接合菌生長。正常血清酸堿度（pH 7.357.45）可以抑制接合菌生長，糖尿病特別是酮癥酸中毒患者，血清pH下降，運(yùn)鐵蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)鐵的能力受抑制，血清游離鐵增多，而鐵離子是接合菌生長所必需的，接合菌可以利用游離鐵促進(jìn)自身的生長。另外高糖與酸性環(huán)境也有利于接合菌生長繁殖，因此糖尿病酸中毒患者吸入接合菌孢子后很容易進(jìn)展為肺接合菌病2。接合菌的侵襲性很強(qiáng)，一旦侵入易感者的肺組織，很快就萌發(fā)并長出大量的菌絲并迅速向周圍組織擴(kuò)散；接合菌侵襲血管的能力較強(qiáng)，菌絲侵入血管壁形成血栓，引起梗塞遠(yuǎn)端的組織

9、缺血、缺氧和酸中毒，導(dǎo)致局部組織出血性壞死。接合菌也可以經(jīng)血行累及腦和全身各臟器。病變常以驚人的速度進(jìn)展而且不易被人們所察覺，所以死亡率較高。浸潤、血栓形成和壞死是接合菌病的特征性改變。鏡下顯示病變呈急性炎癥過程，組織嚴(yán)重壞死、化膿，組織中可見大量巨噬細(xì)胞，以及中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，間質(zhì)纖維組織增生，毛細(xì)血管壁增厚。病變區(qū)域內(nèi)包括壞死區(qū)、血管壁、血管腔和血栓內(nèi)都有大量菌絲，但是極少見到肉芽腫，這是本病的特征性改變1。【臨床表現(xiàn)】 在臨床實(shí)際工作中，根據(jù)病變部位和患者的臨床表現(xiàn)，大致將接合菌病劃分為六種類型：肺接合菌病、鼻腦接合菌病、胃腸道接合菌病、播散性接合菌病、皮膚接合菌病和原發(fā)性中

10、樞神經(jīng)系統(tǒng)接合菌病。1，肺接合菌病：肺是僅次于腦的受累器官，但患病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于鼻腦接合菌病。近年來隨著ICU的普及，患病率正在逐漸增多。肺接合菌病的癥狀無特異性，一般急性或亞急性起病，病情通常比較嚴(yán)重，臨床表現(xiàn)有咳嗽、咳痰、呼吸困難和發(fā)熱（多為持續(xù)性高熱），有時(shí)體溫可以驟然上升。慢性起病者（癥狀出現(xiàn)超過30天）較少見。幾乎所有患者病變部位的血管都有血栓形成和梗死，所以常有咯血和比較劇烈的胸痛。肺部體征并不明顯。Lee等6總結(jié)87例肺毛霉感染的臨床表現(xiàn)，常見癥狀為發(fā)熱（63%）、咳嗽（61%）、胸痛（37%）、呼吸困難（29%）、咯血（26%）。國內(nèi)報(bào)道臨床表現(xiàn)為咳嗽（89%）、發(fā)熱（85%）、咯

11、血（63%）、胸痛（26%）、氣促（26%）。有基礎(chǔ)病變者占70%，死亡率63%2。糖尿病患者很少患肺接合菌病，一旦患病預(yù)后較差。另外，爆發(fā)起病的肺接合菌病患者容易經(jīng)血行進(jìn)行播散，播散的常見部位有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、脾臟、腎臟、心臟和肝臟，且?guī)缀醵际侵滤佬缘?，患者一般?周內(nèi)死亡。胸部影像學(xué)檢查（尤其是胸部CT）可以顯示單發(fā)或多發(fā)性浸潤影或結(jié)節(jié)影，有時(shí)呈楔形改變，好發(fā)部位多為上葉，可雙肺同時(shí)受累，下葉較少見。部分患者呈間質(zhì)性肺炎或腫塊樣改變，單發(fā)或多發(fā)，可出現(xiàn)暈輪征（halo征）、新月征和空洞，注射照影劑后邊緣增強(qiáng)，偶見胸腔積液。如果肺部病變范圍較大可以出現(xiàn)低氧血癥。2，其它類型接合菌?。翰?/p>

12、散性接合菌病：是發(fā)生于兩個(gè)或相隔更遠(yuǎn)組織系統(tǒng)的感染，最常見的是肺臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。由于診斷困難，生存的希望很小。鼻腦接合菌病：是最常見的臨床類型，占所有接合菌病的75%以上。起病急，進(jìn)展快，病情十分兇險(xiǎn)。病原菌通過鼻腔侵入副鼻竇和上顎，然后向周圍擴(kuò)散，蔓延到同側(cè)眼眶、眼球、眶內(nèi)軟組織、血管和神經(jīng)，最終引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。胃腸道接合菌?。簶O其少見，多發(fā)生于嚴(yán)重營養(yǎng)不良和胃腸道異常的患者，可能是在進(jìn)食過程中吞入了被真菌孢子污染的食物所致。主要表現(xiàn)是腹痛和發(fā)熱，其次為腹瀉、嘔血、便血，以及胃、十二指腸潰瘍。皮膚接合菌?。菏亲钶p的一種類型，比較少見，往往是燒傷和鈍器傷后繼發(fā)的院內(nèi)感染，也可以來源于其

13、他部位的播散。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性增大的結(jié)節(jié)性紅斑，病變部位發(fā)紅、疼痛，伴有不同程度的中心性壞死，可以形成焦痂或者發(fā)展成壞死性蜂窩織炎。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)接合菌?。簶O為罕見，主要見于靜脈吸毒者經(jīng)血液造成的感染。患者首先出現(xiàn)偏癱、發(fā)熱，繼之出現(xiàn)皮疹、腦炎、腦膜炎癥狀1。【診斷】由于患者病情嚴(yán)重，臨床癥狀、體征無特異性，同時(shí)又缺乏實(shí)驗(yàn)室檢查支持，僅憑臨床經(jīng)驗(yàn)難以做出診斷。近年來開展的真菌抗原檢測如血清1-3-D葡聚糖抗原（G試驗(yàn)）在毛霉感染時(shí)陰性。因此，毛霉感染只有通過真菌學(xué)和病理學(xué)組織學(xué)檢查才能確診。一旦在病灶刮片或培養(yǎng)中找到接合菌，或者在組織切片中發(fā)現(xiàn)侵入血管壁的菌絲即可確診。呼吸道分泌物或異常組

14、織涂片檢查結(jié)果不很可靠，痰培養(yǎng)往往陰性，血培養(yǎng)的陽性率比痰培養(yǎng)更低。文獻(xiàn)報(bào)道，痰培養(yǎng)陽性患者中，最后經(jīng)纖支鏡活檢證實(shí)為肺毛霉感染者僅為50%，由開胸活檢證實(shí)者僅為32%2。由此可見，痰培養(yǎng)可導(dǎo)致假陽性，因此在臨床標(biāo)本中檢出毛霉時(shí)通常被視為污染菌，但當(dāng)同一患者不同標(biāo)本來源同時(shí)檢出毛霉，或同一標(biāo)本多次培養(yǎng)出毛霉時(shí)，應(yīng)引起高度重視。對那些無法確診的患者常需采用創(chuàng)傷性檢查來明確診斷，如經(jīng)支氣管鏡肺活檢（包括支氣管肺泡灌洗）、經(jīng)皮肺穿刺活檢或開胸肺活檢。PCR技術(shù)也被用于毛霉感染的診斷，但由于存在假陽性和假陰性的問題，尚未公認(rèn)為確診的依據(jù)。但PCR技術(shù)可將臨床標(biāo)本中的根霉屬、犁頭霉屬、小克銀漢霉屬，以及

15、部分毛霉屬區(qū)分開來9,10。接合菌病的基本特征如下，可在診斷時(shí)作為參考：有引起機(jī)體抵抗力下降的誘因或原發(fā)?。挥邪l(fā)熱等相應(yīng)臨床癥狀和體征，但無特異性；常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查無診斷價(jià)值；目前沒有特異的抗原或抗體能確定診斷；活檢或刮片可見大量真菌，而培養(yǎng)并不生長；菌絲粗大、無或極少分隔，分枝角度不規(guī)則；極易侵犯大小動(dòng)脈管壁，導(dǎo)致梗塞和組織壞死1?！局委煛糠谓雍暇∷劳雎矢撸虼?，及早使用侵入性方法獲取診斷、立即糾正和控制引起接合菌病的病因、積極采取外科清創(chuàng)手術(shù)和早期應(yīng)用二性霉素全身治療是提高生存率的關(guān)鍵。確診肺接合菌病之后，首先應(yīng)立即控制糖尿病，糾正酮癥酸中毒和代謝紊亂等基礎(chǔ)疾??；盡量避免使用廣譜抗菌藥物；

16、接受免疫抑制劑治療特別是糖皮質(zhì)激素的患者，應(yīng)把藥物減至最小劑量；加強(qiáng)輔助治療（如高壓氧療和應(yīng)用集落刺激因子）和全身支持治療。到目前為止，二性霉素B仍然是唯一證實(shí)有臨床療效的抗真菌藥物，患者一旦確診，應(yīng)盡早使用大劑量二性霉素B治療。常規(guī)用藥方法是二性霉素B 15mg，加入5%葡萄糖液100250ml靜脈滴注，如果患者可以耐受，則每日或隔日增加5mg，直到11.5mg/(kgd)的治療劑量，并至少維持610周，等到患者病情穩(wěn)定或明顯改善后，可以改為隔日給藥一次。治療時(shí)間的長短根據(jù)患者的臨床情況而定，總劑量一般為25g。近來Lehrer等采用快速遞增法應(yīng)用二性霉素B，首先使用1mg靜脈滴注，數(shù)小時(shí)后

17、再用1015mg靜脈滴注，然后每12小時(shí)增加1次劑量，直至治療劑量。脂質(zhì)體二性霉素B對腎臟的毒性較小，可以用于不能耐受二性霉素B或腎功能有一定損害的患者，劑量為35mg/kg。重癥患者可以考慮聯(lián)合治療，通常為二性霉素B+氟胞嘧啶。也有聯(lián)合使用二性霉素+卡泊芬靜，可以提高患者的生存率（50%）2,7。也有作者采用伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑治療毛霉感染的報(bào)道，療效尚有待于進(jìn)一步研究。但有文獻(xiàn)報(bào)道，新型三唑類藥物泊沙康唑比伏立康唑、氟康唑的有效性高得多11,12。由于毛霉引起血管阻塞，肺毛霉病治療藥物難以滲入病灶，故單用抗真菌藥物治療效果差。因此，對病變局限的病灶，多主張肺葉切除手術(shù)治療。有文獻(xiàn)報(bào)道

18、，肺毛霉病單用藥物治療的死亡率為50%55%，而采用手術(shù)+藥物治療的死亡率下降至9.4%27%2,7。切除范圍可以是肺葉或者肺段，并于術(shù)前、術(shù)后給予二性霉素B治療。鼻腦接合菌病一般都需要積極清創(chuàng)，包括摘除眼球，清除鼻竇和眼眶的壞死組織。有些患者可能需要接受系列的清創(chuàng)術(shù)，可提高患者的生存率。皮膚接合菌病也需要積極清創(chuàng)治療，四肢深部組織感染一般需要截肢。參考文獻(xiàn)1趙蓓蕾，施毅，桑紅主編. 現(xiàn)代肺部真菌病學(xué). 北京：人民軍醫(yī)出版社，2004：164-174.2衛(wèi)琰，沈策. 肺毛霉病的診治進(jìn)展. 臨床肺科雜志,2007,12(7):726-727.3Kontoyiannis DP, Wessel VC

19、, Bodey GP, et al. Zygomycosis in the 1990s in a tertiary-care cancer center. Clin Infect Dis,2000,30(6):851-856.4Eucker J, Sezer O, Graf B, et al. Mucormycoses. Mycoses,2001,44(7-8)：253-260.5曹彬，蔡柏薔，王輝，等. 肺部真菌感染152例病原譜再評價(jià). 中華結(jié)核和呼吸雜志，2007,30(4):279-283.6Lee FY, Mossad SB, Adal KA. Pulmonary mucormyco

20、sis: the last 30 years. Arch Intern Med. 1999,159(12):1301-1319.7Tedder M, Spratt JA, Anstadt MP, et al. Pulmonary mucormycosis: results of medical and surgical therapy. Ann Thorac Surg,1994,57(4):1044-1050.8Abraham P, Govil S, Srivastava VM, et al. Spontaneous regression of pulmonary mucormycosis. Psotgrad Med J,1995,71(840):632-634.9Rickerts V, Just-Nubling G, Konrad F, et al. Diagnosis of invasive aspergillosis and muco