新版GMP設(shè)備驗證

1、設(shè)備驗證一、廣義的設(shè)備不只生產(chǎn)設(shè)備，還包括共用設(shè)施（水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)和實驗室分析儀器等設(shè)備）。設(shè)備驗證周期分為六個階段：1、設(shè)計需求階段。2、設(shè)計建造階段。3、開發(fā)測試階段。4、確認階段。5、使用階段和報廢階段。這是企業(yè)一般流程，但每個企業(yè)要根據(jù)對產(chǎn)品的影響和風險情況在驗證方案中確定需要的驗證文件。二、各驗證階段描述（一）、計劃和需求階段1、用戶需求標準該文件用于描述滿足設(shè)備使用目的的要求，用戶需求標準通常在技術(shù)和質(zhì)量部門的支持下由設(shè)備所屬部門或使用部門起草，質(zhì)量管理人員批準。用戶需求標準中描述的需求具有“SMART”的特性：（1），每個需求應(yīng)該有具體標準。（2），每個需求都

2、能通過測試來證實該設(shè)備能不能滿足用戶需求。（3），每個需求都應(yīng)該是能實現(xiàn)的、清楚的。（4）每個需求的測試結(jié)果都能重復(fù)測試。（5）、每個需求都能通過設(shè)計和測試進行追蹤。對復(fù)雜設(shè)備如果需要電子記錄。2、驗證方案根據(jù)驗證計劃為每個設(shè)備定一個詳細驗證方案，來描述設(shè)備的驗證流程，需要的驗證文件和驗證活動。對每個設(shè)備而言，驗證方案是一個動態(tài)文件，需要按驗證項目的要求進行升級。3、系統(tǒng)描述 系統(tǒng)描述是對需要驗證的設(shè)備進行簡單的描述，且可以合并到驗證方案中，改文件可以使審核人員對設(shè)備有一個了解。通常文件包括：（1） 該設(shè)備的用途（2） 使用該設(shè)備的原因（3） 該設(shè)備的使用方法（4） 該設(shè)備的用戶（5） 該設(shè)備

3、同其他設(shè)備或共用設(shè)施的關(guān)聯(lián)。4、法規(guī)符合性評估該文件用于評估待驗證的設(shè)備是否對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。每個設(shè)備均需要在制定驗證方案前進行法規(guī)性評估。在進行法規(guī)符合性評估前，需全面了解用戶需求標準和藥品法規(guī)，包括該設(shè)備的電子記錄及簽名。通常法規(guī)符合性評估包括以下內(nèi)容：（1） 設(shè)備名稱和唯一編號（2） 描述該部分主要對該設(shè)備的用途進行簡短的描述。包括以下內(nèi)容：1、該設(shè)備的用途2、該設(shè)備的使用部門3、該設(shè)備同其他設(shè)備的關(guān)聯(lián)4、該設(shè)備的主要功能。所有的語言清晰、簡練，能讓未經(jīng)培訓(xùn)的人也能理解。（3） 結(jié)論本部分用簡練的語言說明，根據(jù)藥品管理法規(guī)或設(shè)備對質(zhì)量的影響定該設(shè)備是否需要驗證，如果不需驗證則說明理由。

4、5、供應(yīng)商審計和評估為了確保從供應(yīng)商買的設(shè)備符合可接受標準，通常對其進行審計或評估，但對于標準化設(shè)備通常不用審計，評估通常對歷史及業(yè)內(nèi)聲譽及使用該設(shè)備的歷史情況進行。（二）設(shè)計階段1、功能要求功能要求是在不考慮如何滿足用戶需求的前提下對設(shè)備的功能進行記錄。功能要求是對應(yīng)于用戶需求標準并有助于用戶和供應(yīng)商熟悉設(shè)備的文件。功能要求通常但不限于描述以下內(nèi)容：（1） 確認設(shè)備提供的功能能滿足用戶需求（2） 確認設(shè)備不能或不能完全滿足的用戶需求（3） 確認只能在特殊條件下才能滿足的用戶需求。2、設(shè)計標準設(shè)計標準是用技術(shù)語言定義如何開發(fā)設(shè)備，對于標準化設(shè)備（商業(yè)化設(shè)備）通常不需要該文件。該文件，保密，所有

5、權(quán)。設(shè)計標準能指導(dǎo)設(shè)備安裝、測試、維護，通常設(shè)計標準有以下內(nèi)容組成。1、 管線儀表圖、工藝流程圖。2、 數(shù)據(jù)清單。3、 計算單4、 技術(shù)手冊5、 設(shè)備和電路圖紙6、 結(jié)構(gòu)和平面圖。該文件由供應(yīng)商的標準文件（說明書）組成時，通常該文件同設(shè)計確認相結(jié)合。3、設(shè)計確認設(shè)計確認是確認廠房、輔助設(shè)施，公共設(shè)施，設(shè)備以及生產(chǎn)工藝的設(shè)計符合GMP要求的所有文件及記錄證據(jù)的相關(guān)活動。設(shè)計確認是書面確認該設(shè)備的設(shè)計能夠滿足用戶需求，由質(zhì)量管理人員批準設(shè)計確認，批準后有變化，則需提出變更申請。（三）開發(fā)測試階段由開發(fā)人員進行，希望設(shè)備的設(shè)計能夠滿足用戶要求的測試，（四）確認階段1、安裝確認安裝確認是為保證生產(chǎn)工藝

6、所用的各種裝置（如機器、測量設(shè)施、公共系統(tǒng)和生產(chǎn)區(qū)）正確安裝能運行而完成的各種檢查和測試。安裝確認方案必須按安裝確認前批準完成。安裝確認的具體工作包括以下內(nèi)容：（1） 技術(shù)資料檢查歸檔資料檔案化工作，由經(jīng)過培訓(xùn)的人檢查供應(yīng)商的圖紙、設(shè)備清單、各類證書、說明書或手冊（包括維修，操作，排除故障等）檢查是否有證書，證書是否準確檢測流量、壓力、溫度、等關(guān)鍵儀器及材質(zhì)、壓力容器、閥門的清潔及鈍化等是否有合格證，效驗證書的內(nèi)容如有效期、范圍、結(jié)果、和證書編號。（2） 圖紙的核對由經(jīng)過培訓(xùn)的人員按照批準的圖紙檢查固定的管路上是否明確標明介質(zhì)的流向及介質(zhì)名稱，設(shè)備是否有唯一編號，關(guān)鍵儀表是否貼效驗標簽、與公共

7、系統(tǒng)的連接是否符合圖紙要求、主要部件是否按圖紙進行安裝、供應(yīng)商提供的必須根據(jù)版本號核實、所有圖紙必須反映設(shè)備的裝配情況。（3） 潤滑劑確認所有對產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響的潤滑劑符合用戶要求。（4） 預(yù)防維護應(yīng)將該設(shè)備的預(yù)防維護加入到企業(yè)的預(yù)防維護管理系統(tǒng)中。確認系統(tǒng)輸入的設(shè)備信息無誤（型號和規(guī)格）（5） 效驗應(yīng)將該設(shè)備的效驗加入到效驗管理體系中。確認系統(tǒng)輸入的設(shè)備信息正確無誤（型號、規(guī)格）（6） 電器由專業(yè)人員按照安裝圖紙確認現(xiàn)場電器安裝是否符合圖紙要求，常見的做法是抽查10%發(fā)現(xiàn)一處不合格在圖紙上標記、簽字、日期。后記錄在偏差上，走偏差調(diào)查。（7） 清潔在正式安裝前的安裝確認階段，應(yīng)考慮如何除去設(shè)

8、備在制造過程中用到的添加劑及除去設(shè)備上所有的異物。（8） 環(huán)保與安全檢查由專業(yè)的環(huán)保與安全人員對環(huán)保與安全進行檢查，定簽字。安裝報告內(nèi)容包括以下內(nèi)容： 根據(jù)方案中的定義可接受標準對確認結(jié)果進行回顧。 提供符合/不符合的可接受標準的清晰描述。詳細闡述安裝過程中所有的偏差和必要的補救措施。2、運行確認運行確認是確認所有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的設(shè)備在各個方面都在預(yù)期的范圍內(nèi)運行，在運行確認前，下面的工作必須完成。 發(fā)生在安裝確認過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差已經(jīng)關(guān)閉。 運行確認方案已經(jīng)批準。運行確認過程中使用的設(shè)備和儀表必須經(jīng)過效驗，且在校正期內(nèi)。影響質(zhì)量的關(guān)鍵部件根據(jù)預(yù)先方案進行測試，方法和范圍根據(jù)設(shè)備的關(guān)鍵

9、程度定。運行確認的具體工作包括以下幾點：（1）設(shè)備的功能測試設(shè)備的功能測試必須關(guān)注影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù)，測試證實能滿足預(yù)訂的運行范圍。局部測試：對質(zhì)量產(chǎn)生關(guān)鍵影響的單個設(shè)備單元的測試。例如：對攪拌機轉(zhuǎn)速和旋轉(zhuǎn)方向的測試，以保證充分混合。整體測試：對多個單元組成一個整體進行的功能測試。（2）操作規(guī)程及培訓(xùn)主要設(shè)備應(yīng)制定相應(yīng)的操作、清潔、維修等規(guī)程，在運行確認前完成。運行確認報告包括以下內(nèi)容：依據(jù)運行確認方案中的可接受標準對整個設(shè)備的運行確認進行總結(jié)。提供符合、不符合可接受的標準的清晰陳 述。詳細描述任何偏差及補救措施，同時確認該措施完成，所有sop生效。在運行確認完成后，質(zhì)量管理人員批準報告。

10、3.系統(tǒng)放行對于計劃進行性能確認的設(shè)備，應(yīng)制定一份中期的驗證報告?？偨Y(jié)偏差，對該設(shè)備是否進行性能確認給出總結(jié)。如關(guān)鍵問題沒解決，不能進行性能確認，需質(zhì)量管理人員批準。4.性能確認性能確認是確認所有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的設(shè)施、公用工程、和設(shè)備的各個方面都滿足可接受的標準。性能確認整合了操作規(guī)程、人員、設(shè)備、物料，通過性能確認證明公用工程、環(huán)境、設(shè)備、支持系統(tǒng)都能滿足可接受標準。就生產(chǎn)設(shè)備而言，性能確認系指通過設(shè)備整體運行的方法，考察工藝、設(shè)備運行的可靠性、主要運行參數(shù)的穩(wěn)定性及運行結(jié)果的重現(xiàn)性的一系列活動。其實意義在于模擬生產(chǎn)或工藝驗證，通常模擬生產(chǎn)或工藝驗證至少應(yīng)重復(fù)3次。對于比較簡單，運行穩(wěn)定，

11、人員已經(jīng)熟練運用過的且風險評估不大的設(shè)備，通常跳過模擬生產(chǎn)，直接進行工藝驗證。性能確認應(yīng)注意以下幾點：（1）流量、壓力和溫度等檢測儀器必須經(jīng)過效驗并在效驗期內(nèi)。（2）制定詳細的取樣計劃，化驗方法得到有關(guān)方面的批準。（3）性能確認時至少應(yīng)制定好空白批生產(chǎn)記錄方案，按照方案的要求操作設(shè)備，觀察，調(diào)試，和取樣并記錄運行參數(shù)。（4）將驗證數(shù)據(jù)和結(jié)果直接填入空白批生產(chǎn)記錄部分，或做為附件。人工記錄和計算機打印的數(shù)據(jù)作為原始數(shù)據(jù)，必須注明日期和簽名。完成后，需要準備性能確認報告，質(zhì)量管理人員批準該方案和報告。5.驗證報告所有的驗證結(jié)束后，必須對與驗證相關(guān)的活動進行總結(jié)，驗證報告沒批準前不能認為驗證工作完成

12、。通常驗證報告得有質(zhì)量管理人員批準。報告有以下內(nèi)容：（1） 起草人、回顧人和批準人（2） 簡介包括驗證項目的簡要介紹和定義報告得范圍。（3） 設(shè)計確認總結(jié)該部分用于描述設(shè)計確認的主要結(jié)論，記錄期相對于驗證方案的變化（如果有）。（4） 安裝確認總結(jié)該部分用于描述安裝確認的主要結(jié)論，記錄期相對于驗證方案的變化（如果有）。安裝確認回顧可以和運行確認回顧結(jié)合在一起。（5） 運行確認總結(jié)該部分用于描述運行確認的主要結(jié)論，記錄期相對于驗證方案的變化（如果有）運行確認回顧可以和安裝確認回顧結(jié)合在一起。（6） 性能確認總結(jié)該部分用于描述性能確認的主要結(jié)論，記錄期相對于驗證方案的變化（如果有）驗證批次的放行（如

13、果有）必須遵守性能確認的放行方法，驗證批次要在性能確認報告批準后，放行。（7） 未完成的工作本部分需要列出在驗證方案中規(guī)定有但沒完成的工作，這些工作沒有GMP相關(guān)性，列出未完成的計劃及工作，質(zhì)量批準及說明不能對驗證結(jié)果有影響的理由。（8） 偏差和變更情況本部分需要列出在驗證方案中發(fā)生的偏差和變更情況，并且總結(jié)變更是否關(guān)閉。（9） 總結(jié)該部分必須清晰地描述按驗證方案的要求完成驗證的情況（五）使用階段1、驗證狀態(tài)的維護在設(shè)備的使用階段，必須對設(shè)備的驗證狀態(tài)進行維護。通常通過變更及定期回顧來維護設(shè)備的驗證狀態(tài)。2、偏差管理在設(shè)備的使用階段。設(shè)備所發(fā)生的任何偏差都需要記錄并按偏差管理規(guī)程來管理。（六）

14、報廢階段報廢的目的是確保設(shè)備以計劃和控制的方式報廢，證明報廢前設(shè)備是受控和在驗證狀態(tài)。1.報廢方案：簡單的設(shè)備可以通過變更來指導(dǎo)報廢所需的驗證活動。復(fù)雜的設(shè)備（計算機系統(tǒng)）應(yīng)關(guān)注電子數(shù)據(jù)的保留。需要質(zhì)量管理人員批準。報廢方案有以下內(nèi)容：（1）校驗：確認有的關(guān)鍵部件都在允差范圍內(nèi)。所有的部件、檢定、校正、都按規(guī)程進行維修。（2）關(guān)鍵功能：確認所有的關(guān)鍵功能滿足設(shè)計要求。如，高壓滅菌鍋的泄漏、過濾器的完整性、熱分布、生物挑戰(zhàn)性測試。（3）PLC版本號的確認，確認與驗證時候一樣。（4.）取消該設(shè)備的預(yù)防維護。（5）該設(shè)備的標準操作規(guī)程作廢和歸檔（6） 更新企業(yè)設(shè)備清單。如果報廢過程中發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵部件和原

15、設(shè)計部件一樣，要馬上通知質(zhì)量部，質(zhì)量部評估以后放行產(chǎn)品。2.報廢報告設(shè)備報廢后要寫報廢報告來總結(jié)報廢活動，總結(jié)所有測試結(jié)果和可接受的標準，但必須質(zhì)量管理人員批準。附件4-2：實驗室高壓滅菌鍋性能確認方案舉例1.簡介（1） 目的該方案用于高壓滅菌鍋的空載溫度分布和滿載溫度分布以及確認高壓滅菌鍋能夠提供足夠的熱穿透能讓該設(shè)備的任何部位都能達到滅菌效果。（2） 范圍描述該設(shè)備文件所確定的驗證范圍，例如：QC識別號型號序列號驗證文件號該設(shè)備用于微生物實驗室實驗器具及試劑的滅菌使用，本驗證方案包括以下內(nèi)容： 空載溫度分布試驗。 滿載溫度分布試驗。熱穿透/生物挑戰(zhàn)性試驗。（3） 設(shè)備的運行程序 關(guān)上高壓滅

16、菌鍋的門排走高壓滅菌鍋的空氣，在高壓滅菌鍋內(nèi)產(chǎn)生蒸汽且排氣閥打開以趕走高壓滅菌鍋內(nèi)的空氣。 將蒸汽加熱到121滅菌溫度。 高壓滅菌鍋內(nèi)溫度達到121并開始滅菌循環(huán)。 干燥20min 高壓滅菌鍋內(nèi)氣壓恢復(fù)到大氣壓力。循環(huán)結(jié)束。2.驗證原則測試方法及可接受標準部分可以電子的形式完成，但實際結(jié)果必須手寫，所有的測試方案在使用前必須得到批準，結(jié)果如實記錄，不可以留下空白，寫錯單劃線，簽名及日期。測試發(fā)生偏差按偏差管理規(guī)程進行調(diào)查。3.測試方案：（1） 溫度傳感器校正使用標準熱電偶校正溫度傳感器探頭，確定合格的溫度傳感器探頭用于熱分布測試，使用校正的熱點偶，在熱分布開始前和結(jié)束后分別在90、121、13

17、0效驗這些溫度傳感器探頭。（2） 空載溫度分部本實驗用于確認本方案所描述的高壓滅菌鍋在空載下所有關(guān)鍵位置的溫度都在合格范圍內(nèi)，并且確定高壓滅菌鍋溫度分布和冷點。測試方法：按照本節(jié)附錄2的要求放置10個溫度傳感器在高壓滅菌鍋內(nèi)，高壓滅菌鍋的排水口和溫度傳感器附近各放置1個溫度傳感器。設(shè)定溫度傳感器使其每分鐘記錄一次溫度。啟動高壓滅菌鍋，在空載運行狀態(tài)下進行熱分布測定。連續(xù)測定3次，以確定滅菌過程的重現(xiàn)性。（3） 滿載溫度分布本實驗用于確認本方案所描述的高壓滅菌鍋在滿載下所有關(guān)鍵位置的溫度都在合格范圍內(nèi)，并且確定高壓滅菌鍋溫度分布和冷點。測試方法：按照本節(jié)附錄3的要求放置10個溫度傳感器在高壓滅菌

18、鍋內(nèi)，高壓滅菌鍋的排水口和溫度傳感器附近各放置1個溫度傳感器。設(shè)定溫度傳感器使其每分鐘記錄一次溫度。啟動高壓滅菌鍋，在空載運行狀態(tài)下進行熱分布測定。連續(xù)測定3次，以確定滅菌過程的重現(xiàn)性。在附錄3中記錄以上測試中的冷點。（4）熱穿透試驗/生物指示劑本實驗用來確認滿載下的高壓滅菌鍋（模擬實際滅菌情況）的功能能夠滿足本方案預(yù)訂接受的標準，因此必須進行下列試驗：1、 熱穿透評估。2、 生物指示劑評估測試規(guī)程：探頭的位置：使用滿載分布中的規(guī)程40min。將10個溫度傳感器/生物指示劑放入高壓滅菌鍋內(nèi)，溫度傳感器/生物指示劑的位置參見附錄4.但以下位置必須放置溫度傳感器/生物指示劑：1、 是高壓滅菌鍋的排

19、水口2、 是空載和滿載中的冷點3、 蒸汽的排氣口。溫度傳感器的放置位置同滿載熱分布情況相同，在操作上需要將溫度探頭插入滅菌器皿的內(nèi)部，滅菌結(jié)束后，將生物指示劑折斷后在56培養(yǎng)48小時，觀察指示劑的顏色變化情況，同時做陽性對照試驗并觀察該陽性對照試驗中指示劑的顏色變化。附錄：附錄41標準溫度傳感器的記錄設(shè)備生產(chǎn)廠型號序列號儀器編號下次校檢日期簽名/日期數(shù) 據(jù)收集器干 井熱電偶標準探頭溫度傳感器的可接受標準接受標準結(jié)論簽名/日期所有熱分布實驗前和熱分布實驗后的溫度傳感器溫度同標準溫度相差不超過0.3將數(shù)據(jù)收集器的溫度傳感器的校驗數(shù)據(jù)打印出來，詳見附件 。試驗人： 日期 回顧人： 日期 附錄4-2溫

20、度分布試驗數(shù)據(jù)空載溫度分布：熱電偶分布圖：5 86 791 32 4 11.高壓滅菌鍋的排水口12.高壓滅菌鍋的溫度傳感器附近空載在溫度分布記錄表：循環(huán)次數(shù)可接受標準結(jié)論簽名/日期最低溫度及其位置最高溫度及其位置最大溫度變化范圍平均溫度TCTC121-125空載溫度分布循環(huán)1循環(huán)日期： 循環(huán)參數(shù)期望結(jié)果實際結(jié)果結(jié)論簽名/日期循環(huán)溫度121-125循環(huán)時間10min干燥時間20min探頭號TC01-tc02空載溫度分布循環(huán)2循環(huán)日期： 循環(huán)參數(shù)期望結(jié)果實際結(jié)果結(jié)論簽名/日期循環(huán)溫度121-125循環(huán)時間40min干燥時間20min探頭號TC01-TC02空載溫度分布循環(huán)3循環(huán)日期： 循環(huán)參數(shù)期望

21、結(jié)果實際結(jié)果結(jié)論簽名/日期循環(huán)溫度121-125循環(huán)時間40min干燥時間20min探頭號TC01-TC02測試溫度詳見附件 試驗人： 日期 回顧人： 日期 附錄4-3溫度分布實驗數(shù)據(jù)滿載溫度分布：熱電偶分布圖：5 86 7 91 32 411.高壓滅菌鍋的排水口12.高壓滅菌鍋的溫度傳感器附近空載溫度分布記錄表：循環(huán)次數(shù)可接受標準結(jié)論簽名/日期最低溫度及其位置最高溫度及其位置最大溫度變化范圍平均溫度TCTC121-125空載溫度分布循環(huán)1循環(huán)日期： 循環(huán)參數(shù)期望結(jié)果實際結(jié)果結(jié)論簽名/日期循環(huán)溫度121-125循環(huán)時間10min干燥時間20min探頭號TC01-TC02空載溫度分布循環(huán)2循環(huán)日期： 循環(huán)參數(shù)期望結(jié)果實際結(jié)果結(jié)論簽名/日期循環(huán)溫度121-125循環(huán)時間40min干燥時間20min探頭