確認(rèn)與驗(yàn)證(2010版gmp培訓(xùn))

1、本文內(nèi)容僅代表個(gè)人觀點(diǎn)，供與會(huì)人員互相學(xué)習(xí)，共同提高之用。文中所提供的建議指導(dǎo)，不能替代法規(guī)部門的解釋。法規(guī) 工藝驗(yàn)證并非與制藥業(yè)同時(shí)誕生的 起源于美國 FDA（1987年誕生第一份工藝驗(yàn)證指南），當(dāng)前為2011年1月24日生效的“工藝驗(yàn)證通則和規(guī)范” 中國1998版GMP提出驗(yàn)證要求，2010版細(xì)化了驗(yàn)證的概念。滿足法規(guī)要求為藥品生產(chǎn)提供高度的質(zhì)量保證第九條質(zhì)量保證系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)確保： （六）確認(rèn)、驗(yàn)證的實(shí)施；第十條藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求： （二）生產(chǎn)工藝及其重大變更均經(jīng)過驗(yàn)證；第十二條質(zhì)量控制的基本要求： （四）檢驗(yàn)方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)；第二十二條生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人 5.確保完成各種必要的驗(yàn)證

2、工作；第二十三條質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人 9.確保完成各種必要的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，審核和批準(zhǔn)確認(rèn)或驗(yàn)證方案和報(bào)告；第二十四條生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人通常有下列共同的職責(zé)：（三）確保關(guān)鍵設(shè)備經(jīng)過確認(rèn)；（四）確保完成生產(chǎn)工藝驗(yàn)證；第二十五條質(zhì)量受權(quán)人1.參與企業(yè)質(zhì)量體系建立、內(nèi)部自檢、外部質(zhì)量審計(jì)、驗(yàn)證以及藥品不良反應(yīng)報(bào)告、產(chǎn)品召回等質(zhì)量管理活動(dòng)；證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。-SFDA 2010第十四章附則（一）設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（三）運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明

3、廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；（五）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。SFDA cGMP（2010 第一百四十條）計(jì)劃階段(驗(yàn)證計(jì)劃)設(shè)計(jì)階段（FS/DS）確認(rèn)和測(cè)試（DQPV）報(bào)告階段（驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告）驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)計(jì)劃階段 計(jì)劃階段是在驗(yàn)證活動(dòng)實(shí)施前的評(píng)估，準(zhǔn)備活動(dòng)。通常包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，驗(yàn)證計(jì)劃準(zhǔn)備和建立用戶需求。計(jì)劃階段的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是為了確定驗(yàn)證的需求，范圍和程度。即：是否需要驗(yàn)證驗(yàn)證的對(duì)象是什么對(duì)驗(yàn)證對(duì)象需做那些確認(rèn)和測(cè)試評(píng)估的方法有：系統(tǒng)影響評(píng)估（設(shè)

4、備，系統(tǒng)）技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（工藝）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（計(jì)算機(jī)）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)，及其控制策略 列出產(chǎn)品所有工藝步驟 寫出每一步參數(shù) 設(shè)想每一步發(fā)生失敗的概率（定義：高，中，低） 設(shè)想每一步失敗后的后果（對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）的影響）嚴(yán)重性（定義：高，中。低。） 將概率和嚴(yán)重程度相乘，確定風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。將結(jié)果分為,高，中，低風(fēng)險(xiǎn)高：考慮改善控制過程，將其降低為中，低風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)中：被識(shí)別為關(guān)鍵工藝參數(shù)，（將關(guān)鍵參數(shù)分為，關(guān)鍵可控參數(shù)和關(guān)鍵參數(shù)，關(guān)鍵參數(shù)必須進(jìn)行驗(yàn)證）風(fēng)險(xiǎn)低：被一般工藝參數(shù)直接影響系統(tǒng)直接影響系統(tǒng) 與可能影響產(chǎn)品的工藝材料接觸（HVAC） 提供賦形劑，或產(chǎn)出一種組分或溶劑，最終用于產(chǎn)品（WFI）

5、用于GMP生產(chǎn)或滅菌操作（純蒸汽） 用于保護(hù)產(chǎn)品狀態(tài)（氮?dú)庀到y(tǒng)，恒溫恒濕箱） 產(chǎn)生、處理或控制用于支持符合法規(guī)的安全性與有效性的數(shù)據(jù)（電子批記錄，關(guān)鍵數(shù)據(jù)的記錄系統(tǒng)） 直接參與無菌保證（CFU） 控制質(zhì)量關(guān)鍵工藝參數(shù)（PLC） 控制或提供關(guān)于GMP流程的信息，如：計(jì)量、SAP中產(chǎn)品放行或召回。-Volume 5 commissioning and qualification ISPE間接影響間接影響 該類系統(tǒng)是指對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量沒有直接影響的系統(tǒng)但是通常將支持直接影響的系統(tǒng)，例如，冷卻水。這些系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行優(yōu)良工程規(guī)范確認(rèn)即可，然而當(dāng)其可能對(duì)直接影響系統(tǒng)的操作造成影響時(shí)，必須評(píng)估以決定是否附加相關(guān)的驗(yàn)

6、證需求。-Volume 5 commissioning and qualification ISPE無影響系統(tǒng)無影響系統(tǒng) 該類系統(tǒng)無論直接還是間接都對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量沒有影響，例如，家用熱水系統(tǒng)、電話以及電梯。對(duì)于這類系統(tǒng)應(yīng)采用良好工程規(guī)范并且采用變更控制規(guī)程以確保對(duì)相關(guān)的文件進(jìn)行更新。對(duì)于直接影響系統(tǒng)是必須進(jìn)行驗(yàn)證的對(duì)于間接影響系統(tǒng) GEP（檢查記錄，試運(yùn)行的方案，報(bào)告，無須驗(yàn)證）對(duì)于無影響系統(tǒng)（通過設(shè)計(jì)控制，無須驗(yàn)證）在完成影響評(píng)估以后，關(guān)鍵功能應(yīng)被評(píng)估以確定直接影響系統(tǒng)的組分的關(guān)鍵程度，以確保驗(yàn)證行動(dòng)關(guān)注在對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成風(fēng)險(xiǎn)的部分。如果一個(gè)間接影響或非影響系統(tǒng)包含一個(gè)或更多關(guān)鍵成分，則是對(duì)系統(tǒng)

7、進(jìn)行了錯(cuò)誤的分類，或者是對(duì)成分進(jìn)行了錯(cuò)誤的評(píng)估。關(guān)鍵組件 組件用于證明符合注冊(cè)的工藝 組件的正常的操作或控制對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響 組件的失敗或報(bào)警會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或功效產(chǎn)生直接影響 源自組件的信息作為批記錄、批放行數(shù)據(jù)或其他GMP相關(guān)文件的一部分 組件與產(chǎn)品或產(chǎn)品成分有直接接觸 不進(jìn)行控制系統(tǒng)性能的單獨(dú)確認(rèn)時(shí)組分控制關(guān)鍵工藝成分也許影響產(chǎn)品質(zhì)量 組分用于創(chuàng)建或者保護(hù)關(guān)鍵系統(tǒng)的狀態(tài) -Volume 5 commissioning and qualification ISPE參見GAMP-5工廠驗(yàn)證總計(jì)劃 (Site Validation Master Plan) 目的 公司簡(jiǎn)介（產(chǎn)品，劑型） 驗(yàn)證的

8、指導(dǎo)方針與規(guī)程（工廠SOP） 責(zé)任（驗(yàn)證工作的分工，批準(zhǔn)職責(zé)，批準(zhǔn)人至少有生產(chǎn)負(fù)責(zé)人，質(zhì)量負(fù)責(zé)人） 驗(yàn)證行為 時(shí)間表與進(jìn)程 版本歷史 附錄 參考第一百四十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗(yàn)證總計(jì)劃，以文件形式說明確認(rèn)與驗(yàn)證工作的關(guān)鍵信息。第一百四十六條驗(yàn)證總計(jì)劃或其他相關(guān)文件中應(yīng)當(dāng)作出規(guī)定，確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。項(xiàng)目驗(yàn)證計(jì)劃 (Site Validation Master Plan) 批準(zhǔn)簽字頁 介紹（項(xiàng)目簡(jiǎn)介，是什么引出的驗(yàn)證活動(dòng)） 目的 范圍（風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，什么系統(tǒng)，什么設(shè)備需要驗(yàn)證） 驗(yàn)證活動(dòng)方法活動(dòng)內(nèi)容，執(zhí)行順序（DQ，IQ，OQ，PQ,PV

9、） 接受標(biāo)準(zhǔn) 支持性工作 時(shí)間進(jìn)程表 角色與職責(zé) 參考與附錄 回顧歷史通常針對(duì)設(shè)備，儀器，系統(tǒng)（工藝的URS很少見通過前期的評(píng)估基本確定了需要控制的關(guān)鍵參數(shù)，和產(chǎn)品的質(zhì)量屬性?？紤]可能的適用范圍通常應(yīng)滿足以下要求 定義重要級(jí)別（強(qiáng)制的或期望的） 對(duì)系統(tǒng)設(shè)計(jì)應(yīng)可提供充分的基礎(chǔ)信息 便于追溯的唯一編號(hào) 完整：已含所有有助于系統(tǒng)設(shè)計(jì)的必要的信息 一致：其中的任何需求應(yīng)無沖突矛盾。 明確：需求應(yīng)盡可能只用一種方式解釋，其應(yīng)是定量的，如“快速換線”應(yīng)描述為例如“在25分鐘內(nèi)完成換線”。 可理解：所有的用戶與供應(yīng)商應(yīng)能理解需求。 可測(cè)量：對(duì)于任何需求應(yīng)可進(jìn)行測(cè)試/驗(yàn)證。 通常市售的設(shè)備，儀器，系統(tǒng)，無須進(jìn)

10、行非常正式的供應(yīng)商設(shè)計(jì)，無論如何有文件記錄的評(píng)估過程是一個(gè)好的質(zhì)量管理方式。對(duì)于專門為工廠定制的，并且控制著關(guān)鍵質(zhì)量過程的設(shè)備，儀器，系統(tǒng)，進(jìn)行正式的審計(jì)是有必要的。 非法規(guī)要求，工廠應(yīng)控制風(fēng)險(xiǎn)。設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求； 介紹（確認(rèn)對(duì)象的簡(jiǎn)介，是什么引出的驗(yàn)證活動(dòng)） 目的 范圍（什么系統(tǒng)，什么設(shè)備需要確認(rèn)） 確認(rèn)結(jié)果總結(jié)，符合/不符合期望 確認(rèn)的記錄 參考與附錄 版本歷史FS/DS應(yīng)在設(shè)計(jì)確認(rèn)開始之前得到用戶和質(zhì)量部門的批準(zhǔn)URSURSDS/FSDS/FS接受接受/ /不接受不接受不能滿足的不能滿足的URSURS的解釋的解釋安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)

11、備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)； 安裝確認(rèn)將確保 關(guān)鍵部件的安裝符合被記錄的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。 直接影響系統(tǒng)及其部件的主要特征，如材質(zhì)證明應(yīng)被記錄。 具有足夠的信息以確?？梢詫?duì)關(guān)鍵項(xiàng)目進(jìn)行安全、有效以及一致性地操作與維護(hù)。介紹驗(yàn)證目的項(xiàng)目背景設(shè)備/系統(tǒng)的綜述及關(guān)鍵部件（影響評(píng)估的輸出）。確認(rèn)具有適當(dāng)?shù)奈募?，這些文件應(yīng)該包括但不局限于：工程圖紙與文件工藝與設(shè)施的流程圖管路與儀器的示意圖潤(rùn)滑油產(chǎn)品接觸部位及由生產(chǎn)商提供的產(chǎn)品接觸部位的證明材料，如材質(zhì)證明、兼容性、光潔度及接觸產(chǎn)品限制等。計(jì)算機(jī)輸入/輸出（I/O）清單維護(hù)、操作與用戶手冊(cè)更換部件清單備件清單預(yù)防維護(hù)計(jì)劃儀器清單所涉及的儀器校正詳細(xì)信息與計(jì)劃安全

12、審計(jì)記錄在驗(yàn)證執(zhí)行過程中的偏差與變更，及其相關(guān)的整改措施。驗(yàn)證結(jié)論及建議安裝確認(rèn)方案必須在執(zhí)行前被批準(zhǔn)，對(duì)于關(guān)鍵的部件，必須被檢查到。所有不符合設(shè)計(jì)和檢查標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目應(yīng)被記錄，并評(píng)估其影響，以決定是否可以進(jìn)行下一步的運(yùn)行確認(rèn)。安裝確認(rèn)報(bào)告應(yīng)該 根據(jù)方案中的接受標(biāo)準(zhǔn)對(duì)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行回顧 詳述偏差、變更及其整改措施狀態(tài) ，對(duì)于關(guān)鍵部件的偏差，須在整改完畢后方可進(jìn)行下一步。除非有足夠的理由，比如在整改后進(jìn)行補(bǔ)充確認(rèn)，在補(bǔ)充確認(rèn)完成之前，不能使用其進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)。 總結(jié)及建議運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)； 運(yùn)行確認(rèn)將確保： 項(xiàng)目或者系統(tǒng)可以按照其標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制 在整個(gè)預(yù)期操作范圍內(nèi)項(xiàng)目

13、或系統(tǒng)可以按照規(guī)定進(jìn)行運(yùn)行 每個(gè)設(shè)施按照規(guī)定可以可靠地運(yùn)行 所有的關(guān)鍵儀器已經(jīng)進(jìn)行校正以確保隨后校正工作的安全性以及可以獲得可重復(fù)的校正結(jié)果。參數(shù)的范圍的上下限一定要確認(rèn)操作范圍控制范圍規(guī)范要求的范圍經(jīng)過證實(shí)的可接受范圍接近失敗的邊緣設(shè)備的范圍考慮儀器的偏差考慮警戒限，行動(dòng)限工藝驗(yàn)證的范圍OQ確認(rèn)的范圍運(yùn)行確認(rèn)確認(rèn)的參數(shù)范圍，至少應(yīng)包括工藝的范圍。需要注意操作參數(shù)和工藝參數(shù)的區(qū)別。操作參數(shù)的意義并非同工藝參數(shù)完全一致。 蠕動(dòng)泵的噴液速度運(yùn)行測(cè)試方案應(yīng)該：介紹驗(yàn)證目的、項(xiàng)目背景、設(shè)備/系統(tǒng)的綜述及關(guān)鍵功能/裝置。確認(rèn)每個(gè)項(xiàng)目與系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程與維護(hù)程序以確保在規(guī)定的條件下持續(xù)運(yùn)行設(shè)計(jì)測(cè)試包括測(cè)

14、試方法、依據(jù)與接受標(biāo)準(zhǔn)，以確認(rèn)關(guān)鍵功能符合用戶需求。這些測(cè)試應(yīng)包括，但不局限于 人機(jī)界面測(cè)試，如進(jìn)行權(quán)限的測(cè)試 用測(cè)試材料進(jìn)行關(guān)鍵功能測(cè)試（所有的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍均應(yīng)被測(cè)試） 關(guān)鍵的設(shè)備故障模式及其相關(guān)報(bào)警信號(hào) 干擾及噪聲測(cè)試 電源故障及恢復(fù) 輸入/輸出測(cè)試（計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，如：PLC） 確保關(guān)鍵的儀器具有當(dāng)前的校正證書。 操作參數(shù)的范圍的確認(rèn)記錄在驗(yàn)證執(zhí)行過程中的偏差與變更，及其相關(guān)的整改措施。驗(yàn)證結(jié)論及建議運(yùn)行確認(rèn)方案必須在執(zhí)行前被批準(zhǔn)運(yùn)行確認(rèn)報(bào)告應(yīng)該簡(jiǎn)單介紹驗(yàn)證的目的與范圍，以及與驗(yàn)證計(jì)劃的關(guān)系。根據(jù)方案中的接受標(biāo)準(zhǔn)對(duì)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行回顧詳述偏差、變更及其整改措施狀態(tài) ，對(duì)于關(guān)鍵部件的功能的偏差

15、，必須在整改并重新確認(rèn)后方可進(jìn)行下一步驗(yàn)證活動(dòng)。 總結(jié)及建議通常安裝運(yùn)行確認(rèn)過程的偏差，不并入日常的偏差管理體系。因?yàn)闆]有產(chǎn)品的生產(chǎn)，無患者安全風(fēng)險(xiǎn)。但是正式的記錄，調(diào)查和整改追蹤是必要的。性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。 區(qū)別：性能確認(rèn)通常是考察工藝的某一個(gè)階段，工藝驗(yàn)證考察的是整個(gè)工藝過程。良好的工藝研究已經(jīng)完成 工藝設(shè)計(jì) 工藝研究 工藝放大關(guān)鍵質(zhì)量屬性已經(jīng)確定關(guān)鍵工藝參數(shù)已經(jīng)確定相應(yīng)的SOP已經(jīng)批準(zhǔn)所有參與起草方案、實(shí)施測(cè)試、取樣、分析以及記錄/回顧結(jié)果的

16、人員應(yīng)被培訓(xùn)相關(guān)規(guī)程或由有經(jīng)驗(yàn)的人員監(jiān)督指導(dǎo)。分析儀器與分析方法必須被驗(yàn)證原輔料及產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)必須被批準(zhǔn)原輔料必須以按現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)放行在性能確認(rèn)/工藝驗(yàn)證過程中所需使用的關(guān)鍵儀器和控制設(shè)備必須經(jīng)過校驗(yàn)用于驗(yàn)證的批生產(chǎn)記錄必須被批準(zhǔn)必須對(duì)產(chǎn)品缺陷與關(guān)鍵參數(shù)的接收水平有明確定義簡(jiǎn)介目的范圍工藝描述，包括工藝設(shè)備、產(chǎn)品處方（針對(duì)制造工藝驗(yàn)證）、預(yù)定的工藝綜述和工藝流程圖記錄并解釋關(guān)鍵與非關(guān)鍵工藝階段及屬性參數(shù)和操作解釋并詳述設(shè)備設(shè)定及范圍品質(zhì)檢查分類和接受水平，采用驗(yàn)證的方法（括號(hào)法，矩陣法，最差點(diǎn)的驗(yàn)證）對(duì)于某些較為復(fù)雜的案例推薦使用矩陣方法。矩陣型驗(yàn)證意味著當(dāng)對(duì)工藝或設(shè)備的了解足夠充分時(shí)，應(yīng)用一個(gè)預(yù)先確

17、定的科學(xué)的性能確認(rèn)/工藝驗(yàn)證方法以簡(jiǎn)化驗(yàn)證批次，或采用簡(jiǎn)單的測(cè)試水平。定義性能確認(rèn)/工藝驗(yàn)證批次及批量性能確認(rèn)/工藝驗(yàn)證的批次應(yīng)足夠來證明定義在方案中的關(guān)鍵參數(shù)范圍的一致性。至少進(jìn)行連續(xù)的三批驗(yàn)證。用于確認(rèn)生產(chǎn)工藝的批次的批量應(yīng)對(duì)常規(guī)生產(chǎn)是有代表性的。當(dāng)產(chǎn)品批量是固定的，那么驗(yàn)證批量應(yīng)與其同等。對(duì)于批量是變化的情況，應(yīng)用說明的方法對(duì)驗(yàn)證批量進(jìn)行確定。對(duì)連續(xù)工藝操作運(yùn)行時(shí)間應(yīng)足夠來模擬產(chǎn)品生產(chǎn)條件。參照，如標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄及檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試材料清單測(cè)試方案，包括 測(cè)試方法關(guān)鍵工藝參數(shù)的考察中間體、半成品、成品的檢測(cè)（依照檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)及方法）中間體、半成品的貯存時(shí)間設(shè)備/設(shè)施的相關(guān)驗(yàn)證，一般包括：

18、 關(guān)鍵功能/參數(shù)的考察取樣 應(yīng)該為操作人員提供明確以及簡(jiǎn)明的取樣計(jì)劃并對(duì)取樣計(jì)劃進(jìn)行解釋，取樣計(jì)劃應(yīng)包括性能確認(rèn)所要求的所有樣品的詳細(xì)信息。 在驗(yàn)證過程中測(cè)試頻次應(yīng)大于正常生產(chǎn)的批次。取樣應(yīng)保證足夠的頻次以證明操作的連續(xù)性。 應(yīng)有適宜的取樣量，按照一定的頻率取樣并測(cè)試以高水平的保證整個(gè)驗(yàn)證批次均符合其標(biāo)準(zhǔn)。取樣 應(yīng)該為操作人員提供明確以及簡(jiǎn)明的取樣計(jì)劃并對(duì)取樣計(jì)劃進(jìn)行解釋，取樣計(jì)劃應(yīng)包括性能確認(rèn)所要求的所有樣品的詳細(xì)信息。 在驗(yàn)證過程中測(cè)試頻次應(yīng)大于正常生產(chǎn)的批次。取樣應(yīng)保證足夠的頻次以證明操作的連續(xù)性。 應(yīng)有適宜的取樣量，按照一定的頻率取樣并測(cè)試以高水平的保證整個(gè)驗(yàn)證批次均符合其標(biāo)準(zhǔn)。接受標(biāo)

19、準(zhǔn) 性能確認(rèn)應(yīng)該確保包含所有市場(chǎng)的要求。如果要求某個(gè)驗(yàn)證行為包含具有不同標(biāo)準(zhǔn)的幾個(gè)市場(chǎng)，性能確認(rèn)的接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該采用最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)并且應(yīng)該包含每個(gè)市場(chǎng)的所有額外的測(cè)試要求。同時(shí)建議考慮并包括所有潛在的未來市場(chǎng)的要求。接受標(biāo)準(zhǔn) 性能確認(rèn)應(yīng)該確保包含所有市場(chǎng)的要求。如果要求某個(gè)驗(yàn)證行為包含具有不同標(biāo)準(zhǔn)的幾個(gè)市場(chǎng)，性能確認(rèn)的接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該采用最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)并且應(yīng)該包含每個(gè)市場(chǎng)的所有額外的測(cè)試要求。同時(shí)建議考慮并包括所有潛在的未來市場(chǎng)的要求。在驗(yàn)證批次開始之前技術(shù)人員應(yīng)該對(duì)操作人員針對(duì)驗(yàn)證工作的內(nèi)容，所有需要的額外測(cè)試與樣品進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。驗(yàn)證方案必須貫穿驗(yàn)證執(zhí)行的始終，伴隨任何驗(yàn)證活動(dòng)所有驗(yàn)證行動(dòng)的實(shí)施，如工

20、藝操作、取樣及檢驗(yàn)等。所有驗(yàn)證行動(dòng)的執(zhí)行必須遵循驗(yàn)證方案的要求。在驗(yàn)證批次完成之后，應(yīng)該完成生產(chǎn)文件同質(zhì)量部門進(jìn)行最終的檢查。對(duì)于成功完成驗(yàn)證工作，在批記錄中詳細(xì)規(guī)定的日常測(cè)試以及最終的放行標(biāo)準(zhǔn)以及所有的額外驗(yàn)證測(cè)試必須符合接受標(biāo)準(zhǔn)。必須仔細(xì)檢查批記錄、中控檢查與實(shí)驗(yàn)室測(cè)試的結(jié)果以確保這些批次按照性能確認(rèn)方案進(jìn)行制造、取樣與測(cè)試并且符合性能確認(rèn)的接受標(biāo)準(zhǔn)。在驗(yàn)證過程中或者在驗(yàn)證測(cè)試時(shí)發(fā)現(xiàn)的所有問題/偏差必須使用適當(dāng)?shù)囊?guī)程或者實(shí)驗(yàn)室的超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(OOS)以及異常分析結(jié)果規(guī)程進(jìn)行記錄。影響性能確認(rèn)工作的問題/偏差參考文件應(yīng)該包含在性能確認(rèn)報(bào)告中并且具有對(duì)于問題/偏差對(duì)性能確認(rèn)工作有效性的影響進(jìn)行

21、評(píng)估。在性能確認(rèn)中的所有測(cè)試失敗必須進(jìn)行正規(guī)的調(diào)查以判定失敗的原因。 如果失敗的原因不是特別明顯，為確保包括所有可能潛在失敗的方面使用調(diào)查規(guī)程，例如失敗模式與影響分析(FMEA)是非常有幫助的。 一旦性能確認(rèn)失敗的原因已經(jīng)確認(rèn)，驗(yàn)證小組必須將失敗劃分為下述兩種類型的某一類 如果失敗的出現(xiàn)可以被確定為非工藝的固有的特點(diǎn)，例如，設(shè)備的故障或者原輔料的問題，那么就可以同意使用其他的批次替代失敗的批次而完成驗(yàn)證行為。這種調(diào)查或者隨后的行為應(yīng)該包括在性能確認(rèn)報(bào)告或者驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告中。 如果失敗的出現(xiàn)可以被確定為工藝的固有的特點(diǎn)或者調(diào)查是非確定那么就可以認(rèn)為驗(yàn)證工作是失敗的。 在這種情況下驗(yàn)證小組應(yīng)該判定并

22、確定采取行為的過程，并且對(duì)判定與建議進(jìn)行書面記錄。在性能確認(rèn)中的所有測(cè)試失敗必須進(jìn)行正規(guī)的調(diào)查以判定失敗的原因。 如果失敗的原因不是特別明顯，為確保包括所有可能潛在失敗的方面使用調(diào)查規(guī)程，例如失敗模式與影響分析(FMEA)是非常有幫助的。 一旦性能確認(rèn)失敗的原因已經(jīng)確認(rèn)，驗(yàn)證小組必須將失敗劃分為下述兩種類型的某一類 如果失敗的出現(xiàn)可以被確定為非工藝的固有的特點(diǎn)，例如，設(shè)備的故障或者原輔料的問題，那么就可以同意使用其他的批次替代失敗的批次而完成驗(yàn)證行為。這種調(diào)查或者隨后的行為應(yīng)該包括在性能確認(rèn)報(bào)告或者驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告中。 如果失敗的出現(xiàn)可以被確定為工藝的固有的特點(diǎn)或者調(diào)查是非確定那么就可以認(rèn)為驗(yàn)證工

23、作是失敗的。 在這種情況下驗(yàn)證小組應(yīng)該判定并確定采取行為的過程，并且對(duì)判定與建議進(jìn)行書面記錄。這些決定應(yīng)該考慮如下的方面：對(duì)于所有性能確認(rèn)批次以及所有相關(guān)產(chǎn)品的質(zhì)量影響。重新測(cè)試-如果對(duì)分析結(jié)果的調(diào)查支持該決定。（重新取樣？）對(duì)操作參數(shù)、工藝步驟或者控制系統(tǒng)進(jìn)行更改。工藝設(shè)備的改變或者設(shè)備使用規(guī)程的改變將性能確認(rèn)的工作暫時(shí)延緩直到進(jìn)行進(jìn)一步的技術(shù)評(píng)估和/或進(jìn)行研發(fā)工作改變?nèi)臃桨笇徍藲v史數(shù)據(jù)更改性能確認(rèn)的接受標(biāo)準(zhǔn)分析規(guī)程的更改當(dāng)沒有對(duì)工藝進(jìn)行具有正當(dāng)理由的更改而重復(fù)進(jìn)行性能確認(rèn)是不可以接受的。除非具有可被證明的工藝更改所有的額外批次必須與失敗的批次共同進(jìn)行審核。除非驗(yàn)證的失敗可以直接歸結(jié)于設(shè)備

24、或者其它在上述類型1種包含的其他失敗否則失敗的批次必須包含在最終的報(bào)告中。介紹，包括目的、范圍、背景執(zhí)行總結(jié)，包括：測(cè)試說明關(guān)于驗(yàn)證批次的詳細(xì)信息，如批量、批號(hào)及開始/結(jié)束日期偏差狀況測(cè)試結(jié)果總結(jié) 詳述所有關(guān)鍵工藝參數(shù)，以及相關(guān)證據(jù)以證明所有在驗(yàn)證過程中所有參數(shù)均符合規(guī)定并處于受控狀態(tài)。 詳述驗(yàn)證批次的中控測(cè)試結(jié)果 詳述驗(yàn)證批次的分析測(cè)試結(jié)果結(jié)論建議針對(duì)驗(yàn)證計(jì)劃：VSR包括簡(jiǎn)介、總結(jié)、DQ回顧、IQ回顧、OQ回顧、PQ回顧及清洗驗(yàn)證的回顧、未完成的事項(xiàng)、結(jié)論、參考及驗(yàn)證回顧以符合VMP的相關(guān)要求。 在某些情況下，VMP或驗(yàn)證方案中包含的所有驗(yàn)證行為有些在驗(yàn)證過程中并沒有完成。這些未完成事項(xiàng)一般

25、與DQ，IQ及OQ相關(guān)。這些未完成事項(xiàng)必須被評(píng)估為較低或無GMP影響并且在已經(jīng)批準(zhǔn)驗(yàn)證文件的相關(guān)章節(jié)已經(jīng)進(jìn)行記錄。未完成事項(xiàng)的列表應(yīng)包括對(duì)未完成事項(xiàng)的總結(jié)及完成所有未完成事項(xiàng)的計(jì)劃。未完成事項(xiàng)應(yīng)該包括在驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告中或者作為驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告的附錄，并應(yīng)該具有接受驗(yàn)證工作的依據(jù)。結(jié)論： 該章節(jié)是使用VMP作為基本的參考文件基于對(duì)驗(yàn)證行為的要求對(duì)驗(yàn)證行為給出結(jié)論。結(jié)論中必須明確地表明哪些驗(yàn)證方案已經(jīng)成功的完成及發(fā)生了哪些偏差。 當(dāng)未盡事項(xiàng)的列表已經(jīng)生成，驗(yàn)證文件已經(jīng)得到暫時(shí)批準(zhǔn)時(shí)，必須建立一個(gè)跟蹤和報(bào)告的機(jī)制來追溯及報(bào)告未完成事項(xiàng)完成情況。CAPA追蹤設(shè)備的周期性維護(hù)校準(zhǔn)變更管理（變更性再驗(yàn)證）偏差管理如果工廠能建立以上良好的維護(hù)體系，那么可以周期性的進(jìn)行驗(yàn)證回顧，回顧在本回顧期內(nèi)的驗(yàn)證過的狀態(tài)是否有不良的趨勢(shì)，以決定是否需要進(jìn)行再驗(yàn)證。反之，建議進(jìn)行定期的工藝再驗(yàn)證。第七章確認(rèn)與驗(yàn)證第七章確認(rèn)與驗(yàn)證第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定。第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記