上傳人：2***

認(rèn)證信息

認(rèn)證類型：個人認(rèn)證

認(rèn)證主體：徐**（實名認(rèn)證）

IP屬地：湖北

IP屬地：湖北 上傳時間：2022-06-03 格式：PPT 頁數(shù)：66 大小：9.65MB 積分：30 舉報 版權(quán)申訴

1、腫瘤治療的新思路腫瘤治療的新思路：抗血管生成與腫瘤血管正常化抗血管生成與腫瘤血管正?；鼓[瘤血管生成治療的發(fā)展史抗腫瘤血管生成治療的發(fā)展史 腫瘤的生長依賴鄰近毛細血管（ 1907，Goldman） 腫瘤生長和轉(zhuǎn)移是血管依賴性的，阻斷腫瘤血管生成能遏止腫瘤生長 （1971，F(xiàn)olkman） 分離出第一個血管生成因子（FGF） 貝伐單抗（Avastin）獲美國FDA批準(zhǔn)上市（2004） 重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）獲SFDA批準(zhǔn)（2005） 抗血管生成治療與放抗血管生成治療與放、化療聯(lián)合治療產(chǎn)生協(xié)同作用化療聯(lián)合治療產(chǎn)生協(xié)同作用，提出，提出腫瘤血管正?；睦碚撃[瘤血管正常化的理論（ Jain Jain

2、 ）腫瘤血管生成腫瘤血管生成n 腫瘤無新生血管時，直徑很少超過2 mm-3 mm，其生長處于休眠狀態(tài)。n 當(dāng)腫瘤原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶長大到一定程度，氧及營養(yǎng)供應(yīng)和代謝產(chǎn)物的排出就出現(xiàn)不足。n 一旦血管長入腫瘤，供給腫瘤組織營養(yǎng)和氧的方式由周邊彌散變?yōu)檠汗嘧ⅲ浯x產(chǎn)物也能被及時徹底清除。n 腫瘤血管不僅為腫瘤提供營養(yǎng)和氧，運走代謝產(chǎn)物，還決定腫瘤的病理生理、生長、侵襲、轉(zhuǎn)移和對各種治療的反應(yīng)。腫瘤血管生成五種方式腫瘤血管生成五種方式n 血管生成（angiogenesis）即腫瘤組織在原有微血管網(wǎng)的基礎(chǔ)上通過“芽生”方式形成新血管；n 血管發(fā)生（vasculogenesis）即血液或骨髓來源的內(nèi)皮祖

3、細胞形成新血管；n 血管套疊（intussusception）即間質(zhì)組織摻入到已有的血管參與腫瘤血管的構(gòu)成；n 馬賽克血管（mosaic vessel）即內(nèi)皮細胞和分散的腫瘤細胞本身相間排列組成血管；n 血管生成擬態(tài)（vasculogenic mimicry）即腫瘤細胞模擬并取代內(nèi)皮細胞形成管腔樣結(jié)構(gòu)。Carmeliet P. Nature,2000, 407(6801): 249-257.血管微環(huán)境改變血管微環(huán)境改變的病理作用的病理作用 無序、迂曲、膨脹、粗細不勻，分支過多 血管內(nèi)皮細胞形態(tài)異常、重疊生長、突入管腔，細胞間隙增寬, 有很多開口 血管泄漏增加，打破血管滲出與淋巴回流之間的平衡，

4、組織間流體靜力壓升高 導(dǎo)致血流紊亂、酸性物質(zhì)堆積，損害血流灌注，阻礙藥物輸送和擴散2、管壁細胞間隙、管壁細胞間隙增寬增寬, 內(nèi)皮細胞表內(nèi)皮細胞表現(xiàn)為形態(tài)異常、重現(xiàn)為形態(tài)異常、重疊生長、突入管腔疊生長、突入管腔等等, 這些改變導(dǎo)致這些改變導(dǎo)致腫瘤血管泄漏增加腫瘤血管泄漏增加，IFP增大。1、腫瘤血管表現(xiàn)為、腫瘤血管表現(xiàn)為高度無序、迂曲、高度無序、迂曲、膨脹、粗細不勻膨脹、粗細不勻, 分分支過多等。這種分支過多等。這種分布狀態(tài)可導(dǎo)致布狀態(tài)可導(dǎo)致血流紊亂、缺氧及酸性物質(zhì)堆積區(qū)形成。3、血管通透性增加以及較差的淋巴回流導(dǎo)致腫瘤組織、血管通透性增加以及較差的淋巴回流導(dǎo)致腫瘤組織間流體靜力壓升高，間流體靜

5、力壓升高，進一步有損于腫瘤的血流灌注。腫瘤血管的特點腫瘤血管的特點惡性循環(huán)惡性循環(huán)惡性循環(huán)惡性循環(huán)惡性循環(huán)惡性循環(huán)腫瘤血管正常化腫瘤血管正?；?腫瘤的血管分布存在異質(zhì)性，腫瘤細胞的供血必然不均勻，部分腫瘤細胞處于缺氧狀態(tài)，對化療藥物敏感性下降，這一特點限制了抗腫瘤化療藥物的療效 最有效的抗腫瘤化療要使得每一個腫瘤細胞都能充分接觸細胞毒性藥物并且產(chǎn)生最大的細胞毒效應(yīng)。 腫瘤血管正常化，可以改善腫瘤血管壁的結(jié)構(gòu)及其外周細胞的功能，有能力抵御腫瘤細胞的侵襲 腫瘤微環(huán)境趨向正?；螅[瘤間質(zhì)壓力下降，驅(qū)使腫瘤細胞淋巴轉(zhuǎn)移的動力因素解除腫瘤血管結(jié)構(gòu)正?；[瘤血管結(jié)構(gòu)正常化 -Winkler F ，Can

6、cer Cell J.2004;6: 553-563.n血管周細胞覆蓋率增加（-SMA)Cancer Cell 19, 3144, January 18, 2011腫瘤血管結(jié)構(gòu)正?；[瘤血管結(jié)構(gòu)正?；[瘤血管功能正?；[瘤血管功能正常化 Jain R K ， Science, 2005, 307 (5706) : 58-62 Cancer Cell 19, 3144, January 18, 2011n乏氧細胞比例降低（PIMO）腫瘤血管功能正?；[瘤血管功能正?；[瘤血管結(jié)構(gòu)正?；[瘤血管結(jié)構(gòu)正常化腫瘤血管功能正?；[瘤血管功能正?；纳屏四[瘤的乏氧改善了腫瘤的乏氧增加了放療、化療的敏感性增

7、加了放療、化療的敏感性抗血管治療促進血管正?；瘷C理u抑制VEGF信號傳導(dǎo)通路?Ang-1的上調(diào)和基質(zhì)金屬蛋白酶的激活u跨血管NO梯度的產(chǎn)生？u抑制G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控因子5（Rgs5）n合理使用抗血管生成藥物重新恢復(fù)促血管生成因子和血管生成抑制因子間的平衡就可使腫瘤的血管系統(tǒng)趨于正常。如果血管抑制因子占優(yōu)勢會使血管退化乃至腫瘤消退。這種動態(tài)變化機理尚未闡明。Winkler F, et al . Cancer Cell, 2004,6(6): 553-563Kashiwagi S, et al . Nat Med, 2008, 14(3): 255-257.Hamzah J, et al . Na

8、ture, 2008, 453(7193):410-414.腫瘤腫瘤“血管正常化血管正?；钡臋z測標(biāo)準(zhǔn)的檢測標(biāo)準(zhǔn)n氧分壓上升n組織間質(zhì)壓下降n血管通透性降低 n血管基底膜增厚n血管周細胞覆蓋率增加n乏氧細胞比例降低J Clin Oncol, 2005, 23 (31) : 8136-8139貝伐單抗（貝伐單抗（AvastinAvastin） n 抗VEGF的人源化抗體（IgG1） n Avastin 聯(lián)合5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療用于一線治療晚期結(jié)直腸癌患者，明顯延長患者生存期 （2004，美國FDA ）n Avastin 聯(lián)合靶向 EGFR 的單克隆抗體西妥昔單抗（Cetuximab ）可以安

9、全有效地治療化療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（2009，ASCO 會議 ）n Avastin單抗除了能直接抗血管生成，也能使腫瘤血管正?；?Willett研究研究 局部晚期的直腸癌患者進行術(shù)前新輔助放化療 治療方案-貝伐單抗（5 mg/kg，每2周一次）1周期后，再聯(lián)合5-FU方案與放療治療3個周期，7-9周后進行手術(shù) 評價療效-PET，血循環(huán)中的內(nèi)皮祖/干細胞和內(nèi)皮細胞、血漿VEGF，組織IFP研究結(jié)果 腫瘤明顯縮小，肉眼未見腫瘤 第12天腫瘤血容量、血管密度下降，周細胞覆蓋血管的比率增加，IFP降低了 評價-貝伐單抗能夠修剪腫瘤血管，使殘留的腫瘤血管在結(jié)構(gòu)和功能上出現(xiàn)正?；?內(nèi)皮抑素（恩度）內(nèi)

10、皮抑素（恩度） 內(nèi)源性血管生成抑制因子，膠原的剪切片段； 內(nèi)皮抑素以內(nèi)皮細胞為靶細胞，不會導(dǎo)致骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，對正常組織副作用極??； 內(nèi)皮抑素能夠阻斷多種血管生長因子誘導(dǎo)的血管生成； 腫瘤血管內(nèi)皮細胞的基因型穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性； Huang GC, Chen LB. Cancer Biother Radiopharm, 2008, 23(5):661-668 重組人內(nèi)皮抑素-恩度不是單純的 Endostatin，在 ES 母體上添加了9個氨基酸的新型 Endostatin，不僅使ES 穩(wěn)定性提高，半衰期延長，而且生物活性增加。與國外 Endostatin 樣品相比，恩度的純度明顯增加。

11、恩度恩度- -實驗研究實驗研究 動物試驗上的研究證實，恩度抑瘤效果至少是 Endostatin 的兩倍（2006，F(xiàn)olkman） 廣譜的抑瘤活性 （SPC-A4肺腺癌、Hela宮頸癌、SGC7901胃癌、SMMC-7721和Be17402肝癌 ） Guichun Huang Longbang Chen,J Cancer Res Clin恩度能夠明顯減少Lewis肺癌的微血管密度體內(nèi)研究：體內(nèi)研究：恩度：血管密度和直徑正?；痗ontrold1d3d5d7d9恩度能明顯增加Lewis肺癌組織微血管被膜的膠原蛋白Guichun Huang ,J Cancer Res Clin Oncol DOI

12、10.1007/s00432-010-0770-6恩度：血管結(jié)構(gòu)和基底膜正?；鞫龋貉苤芗毎采w正?；鞫龋航档湍[瘤血管通透性恩度：降低腫瘤血管通透性LLC：evans blue extraction test.恩度能夠明顯改善Lewis肺癌的乏氧 （pimonidazole哌莫硝唑乏氧檢測法） Guichun Huang ,J Cancer Res Clin Oncol DOI 10.1007/s00432-010-0770-6恩度：降低乏氧細胞比例恩度：降低乏氧細胞比例恩度：提高細胞內(nèi)恩度：提高細胞內(nèi)POPO2 2LLC: 100.恩度：腫瘤乏氧的動態(tài)變化恩度：腫瘤乏氧的動態(tài)變化恩度對化

13、療的增敏作用恩度對化療的增敏作用Lewis lung carcinoma, 初始體積100mm3.恩度對化療具有增敏作用恩度對化療具有增敏作用D1,5,10 -CT灌注成像各參數(shù)比較恩度血流和血管表面通透性實驗恩度血流和血管表面通透性實驗D1,5,10-CT灌注成像BF和PS曲線恩度治療恩度治療d1，5，10CT灌注成像灌注成像BF曲線圖曲線圖(ml/100g/min)恩度治療恩度治療d1，5，10CT灌注成像灌注成像PS曲曲線圖線圖(ml/100g/min)恩度血流和血管表面通透性實驗恩度血流和血管表面通透性實驗恩度應(yīng)用：病例介紹12004-02-02姜某某，男性，62歲，在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫

14、瘤醫(yī)院行“胃癌根治術(shù)”，術(shù)后曾先后給予奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶+足葉乙甙化療二周期，奧沙利鉑+亞葉酸鈣+ 5-氟尿嘧啶化療四周期輔助化療2005-09腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2005-12在山東省腫瘤醫(yī)院放療好轉(zhuǎn)2006-04復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝肺轉(zhuǎn)移，行多西紫杉醇卡培他濱化療三周期；改用紫杉醇+順鉑方案化療二周期PD骨髓抑制2006-09-11表阿霉素羥基喜樹堿介入治療二次SD2006-11開始使用恩度聯(lián)合足葉乙甙+表阿霉素+順鉑化療方案共四周期，復(fù)查雙肺轉(zhuǎn)移灶明顯減少，肝轉(zhuǎn)移灶明顯縮小PR病例介紹1使用恩度前肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶使用恩度后肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶病例介紹1使用恩度前肝部病灶使用恩度后肝部病灶病例介紹1 -評

15、價 該病人經(jīng)過多程方案化療均無效，病情逐漸進展，腫瘤細胞基因的高度不穩(wěn)定性，使腫瘤細胞在治療中獲得耐藥，給進一步的治療帶來了極大的困難。 這一病例化療聯(lián)合應(yīng)用恩度后取得了良好的效果，說明恩度在治療過程中起了重要作用，因恩度是一種血管內(nèi)皮細胞抑制素，內(nèi)皮細胞具有非常穩(wěn)定的基因，變異率極低，針對血管內(nèi)皮細胞比直接針對腫瘤細胞更有效。 結(jié)果證實：應(yīng)用恩度2周期，病灶縮小，可有效抑制腫瘤生長，同時其毒性作用降低，安全性好，具有較好的臨床應(yīng)用前景。病例介紹22004-11-22患者女性，54歲，住院號184136 ，門診經(jīng)電子結(jié)腸鏡檢查及病理診斷為直腸癌2004-12-03外科行直腸癌根治術(shù)+全子宮摘除

16、術(shù)+腹腔淋巴結(jié)清掃術(shù)2004-12-27開始行全身化療，患者堅持定期復(fù)查2006年11月查體發(fā)現(xiàn)左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)腫大，肺CT示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié) PD2006-11-8開始依立替康+卡培它濱方案化療，因副作用太大，改為依立替康+5氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案，治療2個周期SD2007年2月左鎖骨上可觸及一腫大淋巴結(jié)約1.5x1.0cm；肺CT示雙葉散在分布大小不等結(jié)節(jié)影,最大直徑1.4cm。PD3月2日恩度+草酸鉑，共四周期PR4月12日二周期后復(fù)查CT，雙肺結(jié)節(jié)較前縮小，最大直徑為1.0cmPR5月10日三周期后于再次復(fù)查CT，結(jié)節(jié)大小同前，但最大1.0cm的結(jié)節(jié)中有小空洞形成PR病例介紹2使用恩度

17、前后CT片對比病例介紹2-評價 患者之前也經(jīng)過多個方案的治療，都因副作用太大或病情進展而作罷 恩度臨床的副反應(yīng)很小而且無耐藥性，方案改為：草酸鉑150mg(d 1天)+恩度15mg/天(d1-14天)，21天為一周期，治療2周期后，于4月12日復(fù)查肺CT示：雙肺結(jié)節(jié)較前縮小，最大直徑為1.0cm。繼續(xù)按此方案治療，3周期后于5月10日再次復(fù)查肺CT示：結(jié)節(jié)大小同前，但最大1.0cm的結(jié)節(jié)中有小空洞形成。 這說明恩度聯(lián)合化療有較好的抑瘤效果，具有較好的臨床應(yīng)用前景。 病灶的小空洞的形成證明恩度聯(lián)合化療后減少了腫瘤負(fù)荷，出現(xiàn)了與其它靶向藥物（索拉非尼、格列衛(wèi)、AVASTIN）相類似的臨床征象Sen

18、sitive to chemotherapy or radiotherapyJain RK. Science. 2005, 307,58-62.恩度促進腫瘤血管正?；鞫却龠M腫瘤血管正?；疕uang G, Chen L. J Cancer Res and Clin Oncol. 2010;136(8):1201-11. 評價評價n 合理地運用恩度，能在血管消退之前修復(fù)異常的腫瘤血管系統(tǒng)，使腫瘤血管趨于正常，更有效地運輸氧和藥物到腫瘤細胞，從而提高放療和化療的敏感性?？寡苌芍委煷嬖谀苁巩惓５难茉诮Y(jié)構(gòu)和功能趨于正常的潛能，并能改善腫瘤的微環(huán)境，最終提高抗瘤效果和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移；n 正常化血管結(jié)

19、構(gòu)更穩(wěn)定，通透性降低（有完整的膠原及周細胞包繞）；n 恩度治療后能產(chǎn)生一個特定的“時間窗”，這時腫瘤血管出現(xiàn)短暫的正?；c放化療聯(lián)合治療能產(chǎn)生協(xié)同作用。優(yōu)化聯(lián)合抗血管生成藥物與放化療的治療方案需要明確血管開始正?；浇Y(jié)束的正常化時間窗。正?；瘯r間窗是短暫而可逆的，并且與腫瘤類型、部位相關(guān)。 評價評價 評價評價n 恩度能在腫瘤血管嚴(yán)重退化之前，修剪不成熟的血管和強化殘留的血管，提高殘留血管的完整性和功能，使血管網(wǎng)的結(jié)構(gòu)趨于正常，通透性降低（有完整的膠原及周細胞包繞）。n 腫瘤血管結(jié)構(gòu)的改變伴隨著功能的改變。血管正常化時組織間隙液壓IFP降低，藥物滲透到腫瘤增加。Rh-endostatin 恢復(fù)

20、血管生成促進因子和抑制因子之間的平衡 （LLC, day1-3）腫瘤新生血管結(jié)構(gòu)趨向穩(wěn)定腫瘤乏氧狀態(tài)改善 （ LLC, day 5-6）腫瘤對放化療敏感腫瘤對抗血管藥物耐受 （ LLC, day 9 以后）恩度對腫瘤微血管的調(diào)節(jié)恩度對腫瘤微血管的調(diào)節(jié)Huang G, Chen L. J Cancer Res and Clin Oncol. 2010;136(8):1201-11.康萊特（薏苡仁甘油三酯）康萊特（薏苡仁甘油三酯）抗腫瘤作用機理調(diào)節(jié)酶表達水平調(diào)節(jié)基因表達調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子抗新生血管生成調(diào)節(jié)腫瘤細胞因子抑制增殖誘導(dǎo)凋亡抑制腫瘤細胞增殖抑制腫瘤細胞增殖 康萊特可阻止細胞周期中G2M時相細胞

21、，減少進入G0、G1時相細胞，導(dǎo)致S期細胞百分比下降，從而減少有絲分裂，抑制腫瘤細胞增殖。誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡調(diào)節(jié)腫瘤細胞因子水平調(diào)節(jié)腫瘤細胞因子水平 小鼠血清細胞因子測定結(jié)果（n=40）組組 別別TNF-a(ng/ml)IL-1(pg/ml)IL-VI(pg/ml)非荷瘤空白組非荷瘤空白組1.350.2238.024.45219.614.155早期荷瘤組早期荷瘤組1.960.3158.047.56531.826.407癌癥惡病質(zhì)組癌癥惡病質(zhì)組2.410.32*119.209.650*48.808.905*康萊特組康萊特組1.870.2841.318.74396.379.360*

22、p0.05 * p0.01 調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)p p5353和和B Bcl-2cl-2的表達的表達 標(biāo)記指數(shù)（%） 分類 空白乳對照組 康萊特組 p53 0.000.00 16.803.77 Bcl-2 25.000.00 6.602.30 康萊特對腎癌GRC-1細胞癌基因表達的影響美國約翰美國約翰 霍普金斯大學(xué)基礎(chǔ)研究階段報告霍普金斯大學(xué)基礎(chǔ)研究階段報告（譯文摘要）我們應(yīng)用多個檢測系統(tǒng)進行研究發(fā)現(xiàn)：KLT對乳腺癌細胞株MDA-MB-231移植瘤抑瘤率超過50、應(yīng)用基因芯片檢測結(jié)果顯示KLT可以抑制體外培養(yǎng)的MDA-MB-231細胞中Cox2的表達、進一步通過對完整細胞及細胞提取物的研究證實這種抑制效應(yīng)

23、與直接抑制了蛋白激酶C活性有關(guān)。 有趣的是，KLT還可以抑制MDA-MB-231細胞中脂肪酸合成酶的活性。 KLT可以通過多種不同機制抑制體內(nèi)及體外腫瘤生長。 約翰 霍普金斯 大學(xué)醫(yī)學(xué)院愛德華 蓋伯理爾遜 醫(yī)學(xué)博士病理學(xué)及腫瘤學(xué)教授抑制腫瘤新生血管生成抑制腫瘤新生血管生成康萊特通過降低瘤內(nèi)EGFR和血管內(nèi)皮細胞膜上VEGFR-2蛋白表達，來調(diào)控腫瘤新生血管的生成。臨床研究康萊特聯(lián)合健擇方案與健擇單藥方案 對比治療局部晚期及轉(zhuǎn)移性胰腺癌的多中心、隨機臨床研究給藥方案和劑量胰腺癌不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性 60例K評分70期隨機GEM1000mg/m2GEM1000mg/m2GEM1000mg/m2休息休息d1d8d15d16-28KLT200ml/天KLT200ml/天KLT200ml/天休息d1-5d8-12d15-19d20-28隨機、多中心臨床試驗:中心數(shù)7; KG組G組 = 2 1GEM100