空氣阻斷(鄧海根)

1、DH 2013-04-13 長沙長沙制藥企業(yè)及藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)代表制藥企業(yè)及藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)代表國際研討會國際研討會斯德哥爾摩斯德哥爾摩1984年年9月月11日日-10月月12日日（培訓(xùn)原始材料）（培訓(xùn)原始材料） 實施新版實施新版GMP技術(shù)性問題答疑技術(shù)性問題答疑500題題 本本答疑答疑將分次在中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會網(wǎng)站將分次在中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會網(wǎng)站()和中國西部醫(yī)藥信息網(wǎng)和中國西部醫(yī)藥信息網(wǎng)(http:/ 聯(lián)系郵箱：聯(lián)系郵箱：，請注明單位，聯(lián)，請注明單位，聯(lián)系人及聯(lián)系方式（郵箱）系人及聯(lián)系方式（郵箱） 歐美空氣阻斷（歐美空氣阻斷（air break）體現(xiàn)了風(fēng)險）體現(xiàn)了風(fēng)險管理的二大原則：管理的二大原

2、則： 與保護(hù)患者相關(guān)聯(lián)：安全第一，憑數(shù)據(jù)說話與保護(hù)患者相關(guān)聯(lián)：安全第一，憑數(shù)據(jù)說話 合理使用資源（節(jié)電、節(jié)水）合理使用資源（節(jié)電、節(jié)水） 項目設(shè)計的科學(xué)管理思想，尤其討論空項目設(shè)計的科學(xué)管理思想，尤其討論空氣阻斷的形式和要求氣阻斷的形式和要求 新版新版GMP附錄附錄1: 無菌藥品無菌藥品 第七章第七章 廠房廠房 第二十九條第二十九條 無菌生產(chǎn)的無菌生產(chǎn)的A/B級潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置級潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，水池或地漏應(yīng)當(dāng)水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，水池或地漏應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計、布局和維護(hù)，并安裝易于清潔且有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計、布局和維護(hù)，并安裝易于清潔且?guī)в袔в锌諝庾钄嗫諝庾钄喙δ艿难b置

3、以防倒灌；同外部排水功能的裝置以防倒灌；同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的侵入。系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的侵入。 問題：問題：什么是什么是空氣阻斷空氣阻斷的國際標(biāo)準(zhǔn)，如何評估風(fēng)的國際標(biāo)準(zhǔn)，如何評估風(fēng)險，如何節(jié)能、節(jié)水險，如何節(jié)能、節(jié)水 空氣阻斷的歷史背景空氣阻斷的歷史背景 對配液罐、凍干機(jī)、滅菌柜、過濾器清洗等風(fēng)險對配液罐、凍干機(jī)、滅菌柜、過濾器清洗等風(fēng)險 設(shè)計設(shè)計/改造中所見的缺陷改造中所見的缺陷 缺陷及原因缺陷及原因 風(fēng)險分析及適用范圍風(fēng)險分析及適用范圍 對滅菌對滅菌/交叉污染影響，交叉污染影響， 工程解決方案工程解決方案 按風(fēng)險設(shè)置空氣阻斷的方式按風(fēng)險設(shè)置空氣阻斷的方式

4、非無菌藥品交叉污染非無菌藥品交叉污染70年代污染年代污染LVP藥難的影響因素：藥難的影響因素：設(shè)計設(shè)計-工程工程-滅菌等滅菌等滅菌柜排水滅菌柜排水管直接與地管直接與地漏相連接漏相連接!空 氣蒸汽檔板排 放蒸 汽 進(jìn)熱蒸汽在上熱蒸汽在上冷空氣在下冷空氣在下蒸汽擠空氣蒸汽擠空氣配液罐、過濾器清洗池、洗瓶機(jī)、洗塞機(jī)配液罐、過濾器清洗池、洗瓶機(jī)、洗塞機(jī)等被污染，帶來什么風(fēng)險？！等被污染，帶來什么風(fēng)險？！冷空氣冷空氣溫度溫度壓力壓力同一溫度和壓力情況下，空氣的比重是蒸汽的同一溫度和壓力情況下，空氣的比重是蒸汽的1.5倍！倍！不同房間的排水，可能是同一總管；不同貯罐可能在不同房間，不同房間的排水，可能是同

5、一總管；不同貯罐可能在不同房間，或同一室內(nèi)，安裝高度可能不同?；蛲皇覂?nèi)，安裝高度可能不同。問：當(dāng)問：當(dāng)T1已清潔待用時，底閥不關(guān)，已清潔待用時，底閥不關(guān)，T3的在的在SIP可能將總管路水可能將總管路水壓入已清潔貯罐，造成污染；有抽真空功能貯罐也有風(fēng)險！壓入已清潔貯罐，造成污染；有抽真空功能貯罐也有風(fēng)險！關(guān)鍵設(shè)備不應(yīng)直關(guān)鍵設(shè)備不應(yīng)直接與地漏相接接與地漏相接!污水管路污水管路300L配液500L配液T1T2500L配液T3：斷開點：斷開點（）（）（）: 水封水封（） 歐盟無菌藥品歐盟無菌藥品-2008第第50條，我國無菌藥品附錄條，我國無菌藥品附錄29條，條，WHO要求一致要求一致 歐盟條款的歐

6、盟條款的sink如左圖如左圖所示。所示。 濾芯及灌裝器具直接接濾芯及灌裝器具直接接觸藥液，它的污染直接觸藥液，它的污染直接造成藥液的污染，應(yīng)有造成藥液的污染，應(yīng)有措施預(yù)防這樣的風(fēng)險。措施預(yù)防這樣的風(fēng)險。超聲波超聲波清洗池清洗池工器具工器具清洗池清洗池采用風(fēng)險管理的方式采用風(fēng)險管理的方式從理解原理從理解原理鑒別鑒別/尋找關(guān)鍵風(fēng)險點尋找關(guān)鍵風(fēng)險點 Three critical elements of an SIP design Steam Distribution System Continuous elimination of condensate Removal of Non-Condensa

7、ble Gases 在線滅菌設(shè)計的在線滅菌設(shè)計的 3 個關(guān)鍵要素個關(guān)鍵要素 有適當(dāng)?shù)恼羝峙湎到y(tǒng)有適當(dāng)?shù)恼羝峙湎到y(tǒng) 連續(xù)不斷排除冷凝水連續(xù)不斷排除冷凝水 去除不冷凝性氣體去除不冷凝性氣體/空氣空氣冷凝水初始溫度與蒸汽冷凝水初始溫度與蒸汽相同，它在滅菌過程中相同，它在滅菌過程中逐步降溫并會：逐步降溫并會：阻礙熱傳導(dǎo)阻礙熱傳導(dǎo)潤濕潤濕/阻塞過濾器阻塞過濾器滅菌過程中的不凝性氣滅菌過程中的不凝性氣體體+冷凝水會：冷凝水會：阻礙熱量的傳遞阻礙熱量的傳遞 蒸汽蒸汽薄薄層層空空氣氣冷冷凝凝水水不不銹銹鋼鋼表表面面熱傳導(dǎo)熱傳導(dǎo)請問：你有止回閥安全性的驗證數(shù)據(jù)嗎？請問：你有止回閥安全性的驗證數(shù)據(jù)嗎？ 存在影

8、響存在影響SIP并有污染風(fēng)險的因素：不應(yīng)安裝！并有污染風(fēng)險的因素：不應(yīng)安裝！閥閥 體體閥閥 座座閥閥 芯芯預(yù)預(yù) 壓壓 彈彈 簧簧導(dǎo)導(dǎo) 向向 孔孔閥閥 蓋蓋固固 定定 座座旋啟式止回閥旋啟式止回閥升降式止回閥升降式止回閥止回閥，可能成為微生物止回閥，可能成為微生物“接種接種”的通道的通道 如何從技術(shù)上去理解法規(guī)的要如何從技術(shù)上去理解法規(guī)的要求？求？ 疏水器疏水器 止回閥止回閥 地漏地漏/水封：對滅菌影響水封：對滅菌影響 接疏水器后，接疏水器后，SIP時，冷凝水時，冷凝水 和空氣受到和空氣受到2000帕帕+止回閥背止回閥背壓，后果？壓，后果？ 交叉污染風(fēng)險（已討論）交叉污染風(fēng)險（已討論）M a c

9、 h in e o r s in k設(shè) 備 或 洗 池 產(chǎn) 品止 回 閥地 / 樓 面疏 水 器2 0 m m主主 排排污污 管管滅菌不完全風(fēng)險滅菌不完全風(fēng)險方案示例方案示例 ASME American Society of Mechanical Engineers 美國機(jī)械工程師協(xié)會美國機(jī)械工程師協(xié)會 BPE Bioprocessing Equipment 生物工藝設(shè)備的涵意生物工藝設(shè)備的涵意 通俗說來，即是衛(wèi)生工藝通俗說來，即是衛(wèi)生工藝設(shè)備：從技術(shù)上考慮防止設(shè)備：從技術(shù)上考慮防止微生物、交叉污染的要求微生物、交叉污染的要求BioprocessingEquipmentASME BPE-200

10、9(Revision of ASME BPE-2007)AN INTERNATIONAL STANDARD ASME BPE（07）Fig. SD-23-1 Physical Break in Point-of-use pipingGeneral Note: H=2d or H=1 in.(25mm) if d1/2 in.(13mm)Hd 說明：通常說明：通常H=2d；如；如d0.01 Mpa筒筒體體支架支架出水口出水口入口入口排污排污接疏接疏水器水器接貯罐接貯罐冷凝水冷凝水閃蒸閃蒸+冷凝水冷凝水+氣體氣體溫控波紋溫控波紋縫隙縫隙115：排冷凝水排冷凝水+及不凝性氣體及不凝性氣體閥芯閥芯12

11、1：SIP-滅菌滅菌筒體筒體支架支架出水口出水口入口入口排污排污接疏接疏水器水器接貯罐接貯罐在大氣壓下將水加熱，只能達(dá)到在大氣壓下將水加熱，只能達(dá)到100最高溫度。再加熱最高溫度。再加熱可將水轉(zhuǎn)化成蒸汽，但水溫不會升高。水升至沸點前所可將水轉(zhuǎn)化成蒸汽，但水溫不會升高。水升至沸點前所吸收的熱叫吸收的熱叫“顯熱顯熱” ；水由；水由100轉(zhuǎn)化成蒸汽所吸收或轉(zhuǎn)化成蒸汽所吸收或放出的熱量叫放出的熱量叫“潛熱潛熱”。121 下作下作SIP時，約時，約2大氣壓，每克蒸汽潛熱大氣壓，每克蒸汽潛熱=540卡；卡；疏水器排冷凝水時，水溫可能在疏水器排冷凝水時，水溫可能在115 ，蒸汽尾汽，蒸汽尾汽+冷冷凝水突然進(jìn)

12、入爬高器時（通大氣），部分顯熱釋放出來凝水突然進(jìn)入爬高器時（通大氣），部分顯熱釋放出來，使冷凝水再次蒸發(fā)，得，使冷凝水再次蒸發(fā)，得 “閃蒸閃蒸”蒸汽并產(chǎn)生一定壓力蒸汽并產(chǎn)生一定壓力。每次排水量小，需適當(dāng)規(guī)格的爬高器。每次排水量小，需適當(dāng)規(guī)格的爬高器。疏水器關(guān)閉，疏水器關(guān)閉，SIP蒸汽的尾汽蒸汽的尾汽+ “閃蒸閃蒸”壓力，驅(qū)動冷凝壓力，驅(qū)動冷凝水爬高，進(jìn)入比地面高的貯罐；脈沖式爬高！水爬高，進(jìn)入比地面高的貯罐；脈沖式爬高！121 下作下作SIP時，約時，約2大氣壓，每克蒸汽潛熱大氣壓，每克蒸汽潛熱=540卡；卡；疏水器排冷凝水時，水溫可能在疏水器排冷凝水時，水溫可能在115 ，蒸汽尾汽，蒸汽尾汽

13、+冷冷凝水突然進(jìn)入爬高器時（通大氣），部分顯熱釋放出來，凝水突然進(jìn)入爬高器時（通大氣），部分顯熱釋放出來，使冷凝水再次蒸發(fā)，得使冷凝水再次蒸發(fā)，得 “閃蒸閃蒸”蒸汽并產(chǎn)生一定壓力。蒸汽并產(chǎn)生一定壓力。每次排水量小，需適當(dāng)規(guī)格的爬高器。每次排水量小，需適當(dāng)規(guī)格的爬高器。在蒸發(fā)器中，低溫、低壓在蒸發(fā)器中，低溫、低壓 (絕對壓力絕對壓力6mmHg ，4)條條件下，制冷劑件下，制冷劑/水大量蒸發(fā)水大量蒸發(fā)，以相變方式吸收熱量（，以相變方式吸收熱量（599Kcal/kg)，用于制冷；，用于制冷；高濃度溴化鋰有強(qiáng)烈的吸高濃度溴化鋰有強(qiáng)烈的吸濕作用，能將蒸發(fā)出來的濕作用，能將蒸發(fā)出來的水蒸汽大量吸收并維持蒸

14、水蒸汽大量吸收并維持蒸發(fā)器的真空和低溫，實現(xiàn)發(fā)器的真空和低溫，實現(xiàn)連續(xù)蒸發(fā)制冷的目的。連續(xù)蒸發(fā)制冷的目的。高濃度溴化鋰大量吸水高濃度溴化鋰大量吸水將溴化鋰溶液中水蒸發(fā)將溴化鋰溶液中水蒸發(fā) 用回收熱水作為溴化鋰濃縮用回收熱水作為溴化鋰濃縮的能源。進(jìn)水溫度通常需要的能源。進(jìn)水溫度通常需要80100之間，現(xiàn)個別公司之間，現(xiàn)個別公司甚至可以實現(xiàn)甚至可以實現(xiàn)65熱水進(jìn)水熱水進(jìn)水條件，將水不斷蒸發(fā)，溴化條件，將水不斷蒸發(fā)，溴化鋰不斷濃縮。鋰不斷濃縮。水蒸汽冷凝水蒸汽冷凝 室外室外25 涼水使水蒸汽在涼水使水蒸汽在冷凝器冷凝。冷凝器冷凝。致冷致冷-循環(huán)循環(huán) 抽真空，水迅速蒸發(fā)致冷，抽真空，水迅速蒸發(fā)致冷，濃

15、縮溴化鋰吸收水蒸汽。濃縮溴化鋰吸收水蒸汽。快速快速蒸發(fā)蒸發(fā)冷卻冷卻熱蒸發(fā)熱蒸發(fā)汽冷凝汽冷凝水蒸發(fā)致冷水蒸發(fā)致冷抽真空抽真空送往表冷器送往表冷器地地面面水水排放液排放液密密封封式式地地漏漏國國產(chǎn)產(chǎn)漏漏地地特點：加工精細(xì)、液位比較深；特點：加工精細(xì)、液位比較深； 易清潔，有改進(jìn)易清潔，有改進(jìn)不足：排水管多加了一液封，影響排放不足：排水管多加了一液封，影響排放）（水水封封ABCDE水水封封 改進(jìn)后，有易清洗的改進(jìn)后，有易清洗的優(yōu)點優(yōu)點 注意水封位置注意水封位置 孔是決定因素，應(yīng)有孔是決定因素，應(yīng)有足夠的排水能力！足夠的排水能力！ 不需要雙重水封，不不需要雙重水封，不讓孔影響排水！讓孔影響排水！排水管

16、排水管孔板孔板孔板孔板空空管管水水封封下接另一水封下接另一水封蒸汽以水蒸汽以水冷卻，保冷卻，保持環(huán)境溫持環(huán)境溫濕度濕度方案方案C示意（除蒸汽，非綜合利用）示意（除蒸汽，非綜合利用）噴淋可使蒸汽體噴淋可使蒸汽體積縮小積縮小1700倍倍!生生產(chǎn)產(chǎn)設(shè)設(shè)備備T放放空空自自來來水水水封水封空氣空氣阻斷阻斷溢流溢流地地 漏漏 示示 意意不凸出地面不凸出地面有凸出地面有凸出地面的專用形式的專用形式（） 設(shè)備設(shè)備汽水分離器汽水分離器通氣通氣補(bǔ)水補(bǔ)水溢流管溢流管水封水封空氣阻斷空氣阻斷不天天使用，不天天使用，水可能長菌水可能長菌不接入不接入水中！水中！ 根據(jù)對產(chǎn)品根據(jù)對產(chǎn)品/工藝的風(fēng)險，生產(chǎn)設(shè)備的排放管路通常有

17、工藝的風(fēng)險，生產(chǎn)設(shè)備的排放管路通常有以下三種方式：以下三種方式：類別類別形式形式示例說明示例說明備注備注1空氣阻斷空氣阻斷有污染產(chǎn)品風(fēng)險時，要設(shè)空有污染產(chǎn)品風(fēng)險時，要設(shè)空氣阻斷氣阻斷無菌區(qū)用工衣的洗衣機(jī)通常無菌區(qū)用工衣的洗衣機(jī)通常也用空氣阻斷也用空氣阻斷2閥門控制閥門控制指設(shè)專用排放閥，只有排放指設(shè)專用排放閥，只有排放放時才允許打開的貯罐、洗放時才允許打開的貯罐、洗糟等糟等3可接地漏可接地漏按對產(chǎn)品風(fēng)險確定按對產(chǎn)品風(fēng)險確定配液罐、凍干、洗膠塞配液罐、凍干、洗膠塞機(jī)、滅菌柜、洗瓶機(jī)機(jī)、滅菌柜、洗瓶機(jī).等，尤其是具有在線清等，尤其是具有在線清潔和在線滅菌潔和在線滅菌/CIP+SIP功能的設(shè)備功能的

18、設(shè)備次重要的設(shè)備，如一般不直次重要的設(shè)備，如一般不直接接觸產(chǎn)品器具的洗糟接接觸產(chǎn)品器具的洗糟/池池廢液罐，輔助系統(tǒng)貯罐廢液罐，輔助系統(tǒng)貯罐 重大藥難事件導(dǎo)致空氣阻斷國際標(biāo)準(zhǔn)，參見重大藥難事件導(dǎo)致空氣阻斷國際標(biāo)準(zhǔn)，參見ASME-2009，關(guān)鍵及主要設(shè)備，包括，關(guān)鍵及主要設(shè)備，包括無菌及非無菌無菌及非無菌液體產(chǎn)品液體產(chǎn)品設(shè)備，均應(yīng)設(shè)空氣阻斷，防止污染及交叉污染。設(shè)備，均應(yīng)設(shè)空氣阻斷，防止污染及交叉污染。 洗手池、廢液罐等可用排放閥方式。洗手池、廢液罐等可用排放閥方式。 為確保關(guān)鍵設(shè)備無污染風(fēng)險，不應(yīng)采用止回閥方式：為確保關(guān)鍵設(shè)備無污染風(fēng)險，不應(yīng)采用止回閥方式：環(huán)境溫濕度問題可與廢水、汽等綜合利用一

19、并考慮（環(huán)境溫濕度問題可與廢水、汽等綜合利用一并考慮（蒸汽變成水時，體積縮小蒸汽變成水時，體積縮小1700多倍）。多倍）。 按按GEP的項目設(shè)計，兼顧風(fēng)險及費用（節(jié)能、節(jié)水）的項目設(shè)計，兼顧風(fēng)險及費用（節(jié)能、節(jié)水）隧道滅菌器風(fēng)險？投入？回報？隧道滅菌器風(fēng)險？投入？回報？洗瓶有強(qiáng)排風(fēng)除濕，預(yù)熱段有弱排風(fēng)除濕，注意對洗瓶有強(qiáng)排風(fēng)除濕，預(yù)熱段有弱排風(fēng)除濕，注意對B-D的壓差的壓差運行時運行時B級對級對D壓差不能過大，否則影響高溫段壓差不能過大，否則影響高溫段關(guān)機(jī)時關(guān)機(jī)時B級區(qū)對機(jī)應(yīng)有正壓，保持潔凈室潔凈度級區(qū)對機(jī)應(yīng)有正壓，保持潔凈室潔凈度因此，潔凈區(qū)送風(fēng)須隨設(shè)備運行狀態(tài)調(diào)整。手段，自動補(bǔ)償或風(fēng)門聯(lián)鎖

20、。因此，潔凈區(qū)送風(fēng)須隨設(shè)備運行狀態(tài)調(diào)整。手段，自動補(bǔ)償或風(fēng)門聯(lián)鎖。濕汽濕汽瓶子流向瓶子流向HC BHC DTunnel washer-1濕汽濕汽HEPA Filter進(jìn)瓶進(jìn)瓶?楚天：楚天：5-12 Pa5-12 Pa2-5 Pa 單向流單向流?BOSCH：對洗瓶機(jī)保持：對洗瓶機(jī)保持：25 Pa運行時運行時: 風(fēng)簾起作用。風(fēng)簾起作用。 停機(jī)停機(jī): 壓差決定風(fēng)速壓差決定風(fēng)速當(dāng)?shù)谝慌孔舆M(jìn)經(jīng)傳送帶進(jìn)入冷卻區(qū)時，傳送帶已同時滅菌，事實上，傳送帶當(dāng)?shù)谝慌孔舆M(jìn)經(jīng)傳送帶進(jìn)入冷卻區(qū)時，傳送帶已同時滅菌，事實上，傳送帶的滅菌會更早些，因此，不建議以滅菌方式處理傳送帶。的滅菌會更早些，因此，不建議以滅菌方式處理傳送帶。?如系水冷，冷凝水處可能長霉菌，解