中藥新藥開發(fā)2-選題與設(shè)計

1、中藥新藥選題與設(shè)計中藥新藥選題與設(shè)計邱明豐邱明豐上海交通大學(xué)藥學(xué)院上海交通大學(xué)藥學(xué)院1內(nèi)容v科學(xué)選題科學(xué)選題v方案設(shè)計方案設(shè)計v實例實例v選題原則選題原則 需要性需要性 科學(xué)性科學(xué)性 可行性可行性 創(chuàng)新性創(chuàng)新性 效益性效益性v選題方法選題方法 調(diào)查研究調(diào)查研究 選題途徑選題途徑 課題來源課題來源3科學(xué)選題科學(xué)選題選題原則選題原則v需要性需要性 臨床疾病譜需要性、發(fā)展性臨床疾病譜需要性、發(fā)展性 市場緊缺或未飽和的藥物市場緊缺或未飽和的藥物 中醫(yī)藥有較大的優(yōu)勢中醫(yī)藥有較大的優(yōu)勢10類常見、多發(fā)、市場容量大的疾類常見、多發(fā)、市場容量大的疾病治療藥物：病治療藥物： （1） 心腦血管疾病（包括高血壓、高

2、脂血癥）心腦血管疾?。òǜ哐獕骸⒏咧Y） （2） 抗腫瘤藥抗腫瘤藥 （3） 肝炎防治藥肝炎防治藥 4v60億人口中億人口中20億感染了乙型肝炎病毒。億感染了乙型肝炎病毒。v慢性乙型肝炎病毒感染的為慢性乙型肝炎病毒感染的為3.84億（全球人口的億（全球人口的5%）。）。 亞洲占亞洲占2/3，中國占，中國占1/3，有，有9300萬病毒攜帶者。萬病毒攜帶者。v中國每年與乙肝相關(guān)的死亡是中國每年與乙肝相關(guān)的死亡是75萬人，占到死因的第七位。萬人，占到死因的第七位。 每年每年34萬死于乙肝感染，萬死于乙肝感染，33萬人死于乙肝相關(guān)疾病，其他萬人死于乙肝相關(guān)疾病，其他人死于丙肝等其它肝炎，多數(shù)人死于勞

3、動力最強的年齡。人死于丙肝等其它肝炎，多數(shù)人死于勞動力最強的年齡。5 （4）抗病毒性疾病藥（包括抗艾滋病藥）抗病毒性疾病藥（包括抗艾滋病藥） 12月月1日為世界艾滋病日日為世界艾滋病日 2007.10月底，中國艾滋病病毒感染者和艾滋病病人月底，中國艾滋病病毒感染者和艾滋病病人 22萬萬3501例（艾滋病病人例（艾滋病病人62838例，死亡報告例，死亡報告22205例）例） 2009.11.30上海艾滋病疫情仍呈上升態(tài)勢，且新報告艾滋病病毒感上海艾滋病疫情仍呈上升態(tài)勢，且新報告艾滋病病毒感染者和病人以染者和病人以45歲以下人群為主、以男性居多歲以下人群為主、以男性居多 1987年上海報告第一例艾

4、滋病病毒感染者、年上海報告第一例艾滋病病毒感染者、1996年報告第一例艾滋病病人年報告第一例艾滋病病人以來，截至以來，截至2009年年11月月20日，上海累計報告艾滋病病毒感染者日，上海累計報告艾滋病病毒感染者4828例。例。2009艾艾滋病病毒感染者人數(shù)比滋病病毒感染者人數(shù)比2008年同期增加四分之一。截至年同期增加四分之一。截至2009年底，估計上海目年底，估計上海目前存活的艾滋病病毒感染者和病人約前存活的艾滋病病毒感染者和病人約7000人。人。 6 （5）免疫功能調(diào)節(jié)藥（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎、）免疫功能調(diào)節(jié)藥（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎、 結(jié)節(jié)性動脈周圍炎、股骨頭無菌性

5、壞死等）結(jié)節(jié)性動脈周圍炎、股骨頭無菌性壞死等） （6）功能紊亂調(diào)節(jié)藥（包括抗抑郁、抗焦慮、神經(jīng)衰弱、胃腸功能紊亂、）功能紊亂調(diào)節(jié)藥（包括抗抑郁、抗焦慮、神經(jīng)衰弱、胃腸功能紊亂、 功能性子宮出血、月經(jīng)不調(diào)、性功能障礙）功能性子宮出血、月經(jīng)不調(diào)、性功能障礙） （7） 急性熱病用藥（包括抗感染和鎮(zhèn)靜藥）急性熱病用藥（包括抗感染和鎮(zhèn)靜藥） （8） 延緩衰老藥延緩衰老藥 （9） 抗風(fēng)濕病類藥（包括類風(fēng)濕藥等）抗風(fēng)濕病類藥（包括類風(fēng)濕藥等） （10）補益藥、養(yǎng)生保健類藥）補益藥、養(yǎng)生保健類藥 對比同類產(chǎn)品，應(yīng)該有對比同類產(chǎn)品，應(yīng)該有2條以上優(yōu)勢，如更有效、更低毒、更廉價、更條以上優(yōu)勢，如更有效、更低毒、更

6、廉價、更方便等方便等 治療肝炎的水飛薊素片改滴丸：更有效、更速效治療肝炎的水飛薊素片改滴丸：更有效、更速效7水飛薊素水飛薊素現(xiàn)有劑型現(xiàn)有劑型v片劑v膠囊8水飛薊素水飛薊素滴丸滴丸水飛薊素水飛薊賓口服tid15丸/次固體分散技術(shù)滴丸機水飛薊素：PEG9100102030405060708024710203045時間/min累積溶出百分率滴丸益肝靈（糖衣）益肝靈（薄膜衣）利加隆膠囊體外溶出度體外溶出度110123456780.250.50.751246101824t(h)C(mg/L)Silymarin dripping pillYiganling tablet水飛薊素滴丸和益肝靈片的藥時曲線水飛

7、薊素滴丸和益肝靈片的藥時曲線 12Ming-feng Qiu, Wei Jia, Shao-shun Li, et,al. A New Silymarin Preparation Using Solid Dispersion Technique, Advances in Therapy (IF = 0.829), Vol. 22, (6) 595-600, 2005v科學(xué)性科學(xué)性 組方科學(xué)：清開靈注射液（牛黃、水牛角、珍珠母代海珠母、組方科學(xué)：清開靈注射液（牛黃、水牛角、珍珠母代海珠母、 黃芩、梔子、板藍根）以安宮牛黃丸為基礎(chǔ)黃芩、梔子、板藍根）以安宮牛黃丸為基礎(chǔ) 單粒包金衣的是單粒包金衣的是

8、350元一粒（元一粒（3g） 雙粒包金衣的是雙粒包金衣的是700元一盒元一盒 （3g2）v劑型科學(xué)：清開靈注射液中以板藍根代黃連，主要防止小檗劑型科學(xué)：清開靈注射液中以板藍根代黃連，主要防止小檗 堿沉淀黃芩中黃芩苷（丸劑中不影響）堿沉淀黃芩中黃芩苷（丸劑中不影響） 動物模型科學(xué)：動物模型科學(xué)：(太陽病模型太陽病模型) 臨床以臨床以“證證”設(shè)計科學(xué)：胸痹冠心病設(shè)計科學(xué)：胸痹冠心病13v可行性可行性 人力、物力（設(shè)備、經(jīng)費等）、情報等綜合配套人力、物力（設(shè)備、經(jīng)費等）、情報等綜合配套 規(guī)范化：規(guī)范化： 依法（藥品注冊管理辦法等）設(shè)計實施申報依法（藥品注冊管理辦法等）設(shè)計實施申報 原輔料有標(biāo)準(zhǔn)，來源

9、充足原輔料有標(biāo)準(zhǔn)，來源充足 工藝合理，廠家可產(chǎn)工藝合理，廠家可產(chǎn) 藥理有相應(yīng)病種原則藥理有相應(yīng)病種原則 臨床方案可行臨床方案可行14v創(chuàng)新性創(chuàng)新性 以安宮牛黃丸為基礎(chǔ)以安宮牛黃丸為基礎(chǔ)保效保效改劑開發(fā)清改劑開發(fā)清開靈注射液，急診用藥開靈注射液，急診用藥 微波干燥和噴霧干燥的粉狀阿膠，加微波干燥和噴霧干燥的粉狀阿膠，加入泡騰劑制成入泡騰劑制成“阿膠泡騰顆粒劑阿膠泡騰顆粒劑”速溶、速溶、碳酸型飲料風(fēng)味碳酸型飲料風(fēng)味 v效益性效益性：社會效益、經(jīng)濟效益：社會效益、經(jīng)濟效益15選題方法選題方法v調(diào)查研究調(diào)查研究 臨床調(diào)研：臨床需要（臨床調(diào)研：臨床需要（腎炎水腫腎炎水腫）、病證選擇）、病證選擇 文獻調(diào)研

10、文獻調(diào)研:科技圖書（藥典、部標(biāo)、地標(biāo)）、科技圖書（藥典、部標(biāo)、地標(biāo)）、 期刊雜志、會議論文、研究生論文、期刊雜志、會議論文、研究生論文、 專利網(wǎng)、藥監(jiān)局網(wǎng)、其他網(wǎng)絡(luò)專利網(wǎng)、藥監(jiān)局網(wǎng)、其他網(wǎng)絡(luò) 市場調(diào)研（特別是同類產(chǎn)品）、信息咨詢市場調(diào)研（特別是同類產(chǎn)品）、信息咨詢 隨時關(guān)注同類產(chǎn)品開發(fā)動態(tài)隨時關(guān)注同類產(chǎn)品開發(fā)動態(tài) 16v選題途徑選題途徑 古典醫(yī)籍：日本后生省古典醫(yī)籍：日本后生省210個漢方個漢方80來源于來源于傷寒傷寒金匱金匱 治療冠心病良藥蘇冰滴丸由宋代治療冠心病良藥蘇冰滴丸由宋代太平惠民和劑局方太平惠民和劑局方蘇合蘇合 香丸（香丸（15味）味） 名醫(yī)經(jīng)驗方：枕中健腦液源于凌一揆名醫(yī)名醫(yī)經(jīng)驗

11、方：枕中健腦液源于凌一揆名醫(yī) 法定處方（復(fù)方丹參片改滴丸）、單驗秘方法定處方（復(fù)方丹參片改滴丸）、單驗秘方 協(xié)定處方、臨床科研方（復(fù)方丹參片）協(xié)定處方、臨床科研方（復(fù)方丹參片） 國家部省招標(biāo)、世界新藥研究動態(tài)國家部省招標(biāo)、世界新藥研究動態(tài)17v課題來源課題來源 政府組織項目政府組織項目:縱向課題，十一五、縱向課題，十一五、863、973、重大科學(xué)計劃、中藥現(xiàn)代化、重大科學(xué)計劃、中藥現(xiàn)代化 橫向課題橫向課題:企業(yè)、研究機構(gòu)等委托、合作企業(yè)、研究機構(gòu)等委托、合作 自選課題：興趣自選課題：興趣18方案設(shè)計方案設(shè)計19v目的目的v依據(jù)依據(jù)v程序程序v內(nèi)容內(nèi)容 根據(jù)現(xiàn)有條件確定研究方向根據(jù)現(xiàn)有條件確定研

12、究方向 集中構(gòu)思、設(shè)想和意圖，描繪路線、方法和步驟集中構(gòu)思、設(shè)想和意圖，描繪路線、方法和步驟 計劃階段目標(biāo)和最終目標(biāo)計劃階段目標(biāo)和最終目標(biāo) 按照制定的方案進行研究按照制定的方案進行研究20目的目的v增強項目預(yù)見性、減少風(fēng)險性增強項目預(yù)見性、減少風(fēng)險性 高技術(shù)：現(xiàn)代藥學(xué)技術(shù)、現(xiàn)代藥理毒理技術(shù)、現(xiàn)代臨床技術(shù)高技術(shù)：現(xiàn)代藥學(xué)技術(shù)、現(xiàn)代藥理毒理技術(shù)、現(xiàn)代臨床技術(shù) 高投入：臨床前的藥學(xué)、藥理、毒理等投入高投入：臨床前的藥學(xué)、藥理、毒理等投入50萬以上萬以上 高風(fēng)險：批臨床風(fēng)險、批生產(chǎn)風(fēng)險高風(fēng)險：批臨床風(fēng)險、批生產(chǎn)風(fēng)險 生產(chǎn)成本投入風(fēng)險（多糖生產(chǎn)車間）、市場開拓風(fēng)險生產(chǎn)成本投入風(fēng)險（多糖生產(chǎn)車間）、市場開

13、拓風(fēng)險 周期長：周期長：3-5年年21v保證研究質(zhì)量保證研究質(zhì)量 項目齊全：充分理解法規(guī)技術(shù)要求，保證報臨床或生產(chǎn)資料齊全項目齊全：充分理解法規(guī)技術(shù)要求，保證報臨床或生產(chǎn)資料齊全 （綜述（綜述1-6藥學(xué)藥學(xué)7-18藥理毒理藥理毒理19-28臨床臨床29-33） 方法規(guī)范：法定標(biāo)準(zhǔn)或方法（如方法規(guī)范：法定標(biāo)準(zhǔn)或方法（如浸膏測定浸膏測定），方法學(xué)考察規(guī)定項目），方法學(xué)考察規(guī)定項目 前后照應(yīng)：做長毒后再做藥效有時出現(xiàn)毒理劑量低于藥效劑量前后照應(yīng)：做長毒后再做藥效有時出現(xiàn)毒理劑量低于藥效劑量 小試樣品做質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和藥理毒理小試樣品做質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和藥理毒理 中試樣品中試樣品藥理毒理數(shù)量、形態(tài)對應(yīng)（藥理毒理數(shù)量

14、、形態(tài)對應(yīng)（復(fù)黃片復(fù)黃片GLP報告報告）22v提高研究水平提高研究水平：制劑水平、質(zhì)控水平、療效：制劑水平、質(zhì)控水平、療效 速效高效（固體分散技術(shù)滴丸）速效高效（固體分散技術(shù)滴丸） 長效（緩釋控釋）長效（緩釋控釋） 劑量?。ㄌ崛〖兓?，復(fù)方丹參緩釋片，一天劑量小（提取純化，復(fù)方丹參緩釋片，一天2片）片） 毒性?。ň忈尶蒯專┒拘孕。ň忈尶蒯專?TLC一般要求一般要求10味以上處方鑒別不少于味以上處方鑒別不少于1/3 10味以下處方鑒別不少于味以下處方鑒別不少于1/2 5味以下處方全部鑒別（味以下處方全部鑒別（復(fù)黃片復(fù)黃片）23v降低科研成本降低科研成本 合理設(shè)計合理設(shè)計 專家論證專家論證 預(yù)試調(diào)整

15、預(yù)試調(diào)整 少走彎路少走彎路 控制成本控制成本 處方、工藝為基石，不能隨意變動處方、工藝為基石，不能隨意變動24v處方、方解、功能主治處方、方解、功能主治： 保證組方合理性保證組方合理性(中醫(yī)藥理論中醫(yī)藥理論) 鑒別藥味按君臣佐使選擇鑒別藥味按君臣佐使選擇(麻黃、桂枝、杏仁、甘草麻黃、桂枝、杏仁、甘草) 含測指標(biāo)按君臣佐使選擇含測指標(biāo)按君臣佐使選擇 藥理模型根據(jù)功能主治設(shè)計藥理模型根據(jù)功能主治設(shè)計依據(jù)依據(jù)25v各藥成分理化性質(zhì)各藥成分理化性質(zhì)： 劑型選擇（劑型選擇（水飛薊素溶解性、黃連苦味水飛薊素溶解性、黃連苦味） 工藝路線工藝路線 （人參提取皂苷、多糖人參提取皂苷、多糖） 提取分離條件提取分離

16、條件(大孔吸附樹脂提純?nèi)藚⒃碥沾罂孜綐渲峒內(nèi)藚⒃碥? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方案（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方案（醇提人參皂苷醇提人參皂苷Rg1進行含測進行含測） 穩(wěn)定性考察（穩(wěn)定性考察（一般不選揮發(fā)油指標(biāo)一般不選揮發(fā)油指標(biāo)）26v辦法辦法、指導(dǎo)原則等有關(guān)、指導(dǎo)原則等有關(guān)法規(guī)法規(guī)： 新藥類別新藥類別 研究內(nèi)容研究內(nèi)容 申報資料申報資料v藥典、部標(biāo)等藥典、部標(biāo)等法定法定標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)： 制劑通則檢查項目、鑒別和含量測定方法制劑通則檢查項目、鑒別和含量測定方法 復(fù)方丹參滴丸中丹參素復(fù)方丹參滴丸中丹參素HPLC測定含量測定含量27v文獻調(diào)研文獻調(diào)研v預(yù)試：如浸膏收率與劑型選擇預(yù)試：如浸膏收率與劑型選擇 （片一天最多（片一天最多24

17、片，膠囊一天最多片，膠囊一天最多24粒）粒）v設(shè)計：盡可能查全文獻的基礎(chǔ)上進行設(shè)計：盡可能查全文獻的基礎(chǔ)上進行v論證調(diào)整：科學(xué)、合理、可行論證調(diào)整：科學(xué)、合理、可行程序程序28v科學(xué)依據(jù)（必要性、理論依據(jù)）和意義、預(yù)期目的；科學(xué)依據(jù)（必要性、理論依據(jù)）和意義、預(yù)期目的；v研究內(nèi)容和技術(shù)路線：研究內(nèi)容和技術(shù)路線： 核心和關(guān)鍵包括劑型、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、核心和關(guān)鍵包括劑型、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、 藥效、毒理、臨床藥效、毒理、臨床 v需具備的工作條件、人員、設(shè)備等需具備的工作條件、人員、設(shè)備等v經(jīng)費預(yù)算（經(jīng)費預(yù)算（按預(yù)算計劃使用按預(yù)算計劃使用）v工作進度（工作進度（項目年度檢查項目年度檢查）

18、內(nèi)容內(nèi)容29水飛薊素水飛薊素臨床需要、藥物性質(zhì)臨床需要、藥物性質(zhì)用藥對象、給藥劑量用藥對象、給藥劑量劑型選擇劑型選擇性狀、鑒別、含量測定性狀、鑒別、含量測定檢查檢查-溶出度（溶散時限）溶出度（溶散時限）生物利用度、微生物限度生物利用度、微生物限度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性穩(wěn)定性水飛薊素滴丸水飛薊素滴丸處方設(shè)計處方設(shè)計成型工藝成型工藝制劑成型制劑成型有效性有效性水飛薊素滴丸研究實例水飛薊素滴丸研究實例技術(shù)路線示意圖技術(shù)路線示意圖安全性安全性主要藥效學(xué)主要藥效學(xué)急毒、長毒急毒、長毒30v 目的目的 根據(jù)根據(jù)藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法（試行試行），按），按中藥中藥八類新藥八類新藥申報（申報（“改變

19、國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑制劑”），集中突破新劑型研究、提高生物利用度），集中突破新劑型研究、提高生物利用度與溶出、使其在同類產(chǎn)品中具有獨到之處，力爭獲與溶出、使其在同類產(chǎn)品中具有獨到之處，力爭獲得國家新藥證書得國家新藥證書。 一、選題目的與意義一、選題目的與意義31v意義意義臨床病證需要角度臨床病證需要角度市場產(chǎn)品需要角度市場產(chǎn)品需要角度本品種特色及預(yù)試驗情況本品種特色及預(yù)試驗情況32 臨床病證需要角度：臨床病證需要角度： 病毒性肝炎病毒性肝炎是是由多種肝炎病毒引起的常見傳染病，具有由多種肝炎病毒引起的常見傳染病，具有傳染性強、傳播途徑復(fù)雜，流行面廣泛、發(fā)病率較

20、高等特點。傳染性強、傳播途徑復(fù)雜，流行面廣泛、發(fā)病率較高等特點。臨床主要臨床主要表現(xiàn)表現(xiàn)為乏力、食欲減退、惡心、上腹部不適、肝臟為乏力、食欲減退、惡心、上腹部不適、肝臟腫大及肝功能損害，部分病人可有黃疸和發(fā)熱。病毒性肝炎腫大及肝功能損害，部分病人可有黃疸和發(fā)熱。病毒性肝炎從病源學(xué)上分為甲型、乙型、丙型、丁型和戊型五種，臨床從病源學(xué)上分為甲型、乙型、丙型、丁型和戊型五種，臨床分型分型可分為急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎和肝炎肝應(yīng)變等?？煞譃榧毙愿窝?、慢性肝炎、重型肝炎和肝炎肝應(yīng)變等。急性肝炎病人大多在急性肝炎病人大多在6個月以內(nèi)恢復(fù)，乙型、丙型和丁型肝個月以內(nèi)恢復(fù)，乙型、丙型和丁型肝炎易于演變成慢

21、性，慢性肝炎具有病程長、纏綿難愈的炎易于演變成慢性，慢性肝炎具有病程長、纏綿難愈的特點特點，最終導(dǎo)致肝硬化或肝癌。慢性乙型肝炎、丙型肝炎與原發(fā)性最終導(dǎo)致肝硬化或肝癌。慢性乙型肝炎、丙型肝炎與原發(fā)性肝細(xì)胞癌的發(fā)生密切相關(guān)。肝細(xì)胞癌的發(fā)生密切相關(guān)。33 目前病毒性肝炎患者目前病毒性肝炎患者數(shù)量數(shù)量呈增加趨勢，據(jù)調(diào)查，目前我呈增加趨勢，據(jù)調(diào)查，目前我國病毒性肝炎患者和乙肝病毒攜帶者分別占全國總?cè)丝诘膰《拘愿窝谆颊吆鸵腋尾《緮y帶者分別占全國總?cè)丝诘?0%15（約（約1.32.0億人），其中慢性肝炎病患者約有億人），其中慢性肝炎病患者約有2000多萬例，每年死于肝炎的人口有多萬例，每年死于肝炎的人口有

22、50萬左右萬左右,且每年大約且每年大約有有200萬新的肝炎患者。因此該病正嚴(yán)重萬新的肝炎患者。因此該病正嚴(yán)重危害危害著我國人民的著我國人民的身心健康、正常工作與生活，已經(jīng)成為影響我國人民健康的身心健康、正常工作與生活，已經(jīng)成為影響我國人民健康的重大疾病之一。重大疾病之一。34 市場產(chǎn)品需要角度市場產(chǎn)品需要角度 目前，目前，2002年全國肝病用藥年全國肝病用藥市場規(guī)模市場規(guī)模就已經(jīng)達到就已經(jīng)達到32.5億人民幣，市億人民幣，市場潛力與前景巨大。臨床上用于病毒性肝炎的藥物多達場潛力與前景巨大。臨床上用于病毒性肝炎的藥物多達300多種多種（中成（中成藥藥40余種）按其藥理作用可余種）按其藥理作用可分

23、類分類為以下三類：為以下三類： （1）抗肝炎病毒藥：主要抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制，以）抗肝炎病毒藥：主要抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制，以干擾素、干擾素、賀普丁、拉米夫定等為代表。賀普丁、拉米夫定等為代表。 （2）免疫調(diào)節(jié)劑：增強免疫力，如免疫核糖核酸、胸腺肽、甘利欣、）免疫調(diào)節(jié)劑：增強免疫力，如免疫核糖核酸、胸腺肽、甘利欣、香菇多糖等。香菇多糖等。 （3）保肝降酶藥：可改善肝細(xì)胞功能、促進肝細(xì)胞修復(fù)、降低血清）保肝降酶藥：可改善肝細(xì)胞功能、促進肝細(xì)胞修復(fù)、降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶等，如益肝靈片、谷丙轉(zhuǎn)氨酶等，如益肝靈片、五酯膠囊五酯膠囊等。等。 35本品種特色及預(yù)試驗情況本品種特色及預(yù)試驗情況 益肝靈片益肝

24、靈片為為第一代第一代肝炎治療中成藥，已經(jīng)于肝炎治療中成藥，已經(jīng)于1993年列入衛(wèi)生部年列入衛(wèi)生部中藥成方制劑第八冊，并進入國家中藥成方制劑第八冊，并進入國家基本藥物基本藥物目錄，已經(jīng)具有穩(wěn)定的目錄，已經(jīng)具有穩(wěn)定的市場市場，單品種銷售達，單品種銷售達3000萬元人民幣以上，為新型中藥制劑開發(fā)奠萬元人民幣以上，為新型中藥制劑開發(fā)奠定了市場基礎(chǔ)。國內(nèi)現(xiàn)有的水飛薊素制劑益肝靈片（包括糖衣片和定了市場基礎(chǔ)。國內(nèi)現(xiàn)有的水飛薊素制劑益肝靈片（包括糖衣片和薄膜衣片）主要由上海復(fù)星朝暉藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。薄膜衣片）主要由上海復(fù)星朝暉藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。 預(yù)試驗結(jié)果預(yù)試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)：我們制備滴丸發(fā)現(xiàn)：我們制備滴丸10分

25、鐘內(nèi)溶出即超過分鐘內(nèi)溶出即超過50，是，是益肝靈片和水飛薊素膠囊的益肝靈片和水飛薊素膠囊的56倍，倍，45分鐘內(nèi)溶出達分鐘內(nèi)溶出達70；60分鐘分鐘內(nèi)的溶出是片劑和膠囊的內(nèi)的溶出是片劑和膠囊的23倍，見圖。倍，見圖。3637v制備工藝設(shè)計制備工藝設(shè)計v質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計v穩(wěn)定性設(shè)計穩(wěn)定性設(shè)計v(藥效學(xué)設(shè)計藥效學(xué)設(shè)計)v(毒理學(xué)設(shè)計毒理學(xué)設(shè)計)二、研究內(nèi)容設(shè)計二、研究內(nèi)容設(shè)計38v原料的前處理原料的前處理v提取純化提取純化v制劑成型制劑成型v中試中試制備工藝設(shè)計制備工藝設(shè)計39原料的前處理設(shè)計原料的前處理設(shè)計鑒定與檢驗鑒定與檢驗v鑒定依據(jù)鑒定依據(jù):化學(xué)藥品地標(biāo)轉(zhuǎn)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品地標(biāo)轉(zhuǎn)國

26、家藥品標(biāo)準(zhǔn)第七冊，標(biāo)第七冊，標(biāo)準(zhǔn)編號為準(zhǔn)編號為WS-10001-(HD-0600)-2002，藥品批準(zhǔn)文號為國，藥品批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字藥準(zhǔn)字H32025677 v檢驗內(nèi)容檢驗內(nèi)容: （方法、指標(biāo)、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、標(biāo)準(zhǔn)要求等）（方法、指標(biāo)、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、標(biāo)準(zhǔn)要求等）性狀性狀鑒別鑒別檢查檢查含量測定含量測定40性狀性狀:應(yīng)為淺黃色松散粉末，無特殊氣味。（或應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)）應(yīng)為淺黃色松散粉末，無特殊氣味。（或應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)）鑒別鑒別：進行黃酮類的醋酸鉛沉淀反應(yīng)和鹽酸鋅粉反應(yīng)。：進行黃酮類的醋酸鉛沉淀反應(yīng)和鹽酸鋅粉反應(yīng)。 取水飛薊素取水飛薊素0.1g，加甲醇，加甲醇10ml，振搖，濾過。，振搖，濾過。v取續(xù)濾液取續(xù)濾液

27、3ml，加醋酸鉛試液，加醋酸鉛試液1ml，即產(chǎn)生黃色沉淀。，即產(chǎn)生黃色沉淀。v取續(xù)濾液取續(xù)濾液1ml，加鋅粉少許及鹽酸數(shù)滴，即顯玫瑰紅色。，加鋅粉少許及鹽酸數(shù)滴，即顯玫瑰紅色。41檢查檢查：按照中國藥典：按照中國藥典2005年版一部附錄年版一部附錄L項下方法進行項下方法進行干燥失重（干燥失重（4%），按照），按照方法進行重金屬方法進行重金屬(20ppm)砷鹽檢查砷鹽檢查 (5ppm)含量測定含量測定:以水飛薊賓對照品采用標(biāo)準(zhǔn)以水飛薊賓對照品采用標(biāo)準(zhǔn)HPLC方法測定含方法測定含量量 42原料的前處理設(shè)計原料的前處理設(shè)計藥材的炮制與加工藥材的炮制與加工v炮制炮制：依據(jù)、方法、要求：依據(jù)、方法、要求

28、v加工加工：規(guī)格、方法、要求：規(guī)格、方法、要求 如粉碎：藥物選擇、程度、方法、收率如粉碎：藥物選擇、程度、方法、收率 本項目未涉及本項目未涉及43提取純化設(shè)計提取純化設(shè)計v工藝路線設(shè)計工藝路線設(shè)計：依據(jù)（成分等）、藥物分組、具體路線：依據(jù)（成分等）、藥物分組、具體路線v工藝條件選擇工藝條件選擇： 提取純化：藥物選擇、方法、條件設(shè)計提取純化：藥物選擇、方法、條件設(shè)計濃縮干燥：方法、條件設(shè)計濃縮干燥：方法、條件設(shè)計v評價指標(biāo)與實驗方法選擇評價指標(biāo)與實驗方法選擇：指標(biāo)選擇依據(jù)與方法：指標(biāo)選擇依據(jù)與方法 本項目未涉及本項目未涉及 44制劑成型設(shè)計制劑成型設(shè)計v成型方法成型方法v制劑處方：輔料種類、用量

29、、用法制劑處方：輔料種類、用量、用法v成型工藝條件成型工藝條件45v制備方法選擇或設(shè)計制備方法選擇或設(shè)計：有熔融法、溶劑法、熔融溶劑法以：有熔融法、溶劑法、熔融溶劑法以及表面分散法等，由于聚乙二醇（及表面分散法等，由于聚乙二醇（PEG）為結(jié)晶性聚合物，）為結(jié)晶性聚合物，熔點較低，適宜用熔融法制備。熔點較低，適宜用熔融法制備。 （理論依據(jù)或根據(jù)成分性質(zhì)（理論依據(jù)或根據(jù)成分性質(zhì)擬比較方法）擬比較方法）v配液條件設(shè)計配液條件設(shè)計：PEG的熔點約為的熔點約為60，因此選擇熔料及保溫，因此選擇熔料及保溫溫度選擇為溫度選擇為6090制備滴丸，看成型性，并測定加熱前后制備滴丸，看成型性，并測定加熱前后水飛薊

30、素含量看藥物穩(wěn)定性。水飛薊素含量看藥物穩(wěn)定性。46v制劑處方設(shè)計制劑處方設(shè)計基質(zhì)選擇依據(jù)基質(zhì)選擇依據(jù)：本試驗旨在提高水飛薊素的溶出，須選用水溶性基：本試驗旨在提高水飛薊素的溶出，須選用水溶性基質(zhì)，聚乙二醇類無生理活性，化學(xué)穩(wěn)定性好，易溶于水，可用于釋質(zhì)，聚乙二醇類無生理活性，化學(xué)穩(wěn)定性好，易溶于水，可用于釋放水溶性或油溶性藥物，且其熔點低，極易與藥物熔融形成固體分放水溶性或油溶性藥物，且其熔點低，極易與藥物熔融形成固體分散體，宜于藥物的溶解、熔融、滴制和成型，是滴丸中最常用的水散體，宜于藥物的溶解、熔融、滴制和成型，是滴丸中最常用的水溶性固體基質(zhì)。故本試驗選擇溶性固體基質(zhì)。故本試驗選擇PEG4

31、000、PEG6000或者兩者不同比或者兩者不同比例的混合物為基質(zhì)。例的混合物為基質(zhì)。配比試驗配比試驗：以成型性、體外溶出度等為評價指標(biāo)，采用單因素試驗：以成型性、體外溶出度等為評價指標(biāo)，采用單因素試驗法初選基質(zhì)、冷凝液、助溶劑以及基質(zhì)與藥物的比例，再使用正交法初選基質(zhì)、冷凝液、助溶劑以及基質(zhì)與藥物的比例，再使用正交實驗確定最終的處方。實驗確定最終的處方。 47基質(zhì)中基質(zhì)中PEG6000PEG6000含量（含量（% %）基質(zhì)基質(zhì)用量用量（g g）圓圓整整度度丸重丸重差異差異（% %）硬硬度度15min15min溶出溶出（% %）0%0%10100.70.721214.784.78一一般般48.

32、1448.1440%40%10100.80.872724.554.55一一般般47.8247.8250%50%10100.80.871712.742.74較較好好53.1353.1360%60%10100.90.960604.204.20好好53.4953.4980%80%10100.90.988883.983.98很很好好56.0456.0490%90%10100.90.912123.493.49很很好好56.2356.23100%100%10100.90.966663.163.16很很好好57.5157.5148基質(zhì)比例設(shè)計基質(zhì)比例設(shè)計藥物：基質(zhì)（藥物：基質(zhì)（g/gg/g）基質(zhì)用量基質(zhì)用量

33、/g/g滴制難易滴制難易成型性成型性硬度硬度1 1：2 22 2一般一般不能成型不能成型1 1：3 33 3一般一般不能成型不能成型2 2：7 73.53.5較好較好一般一般一般一般1 1：4 44 4較好較好好好較好較好2 2：9 94.54.5好好好好較好較好1 1：5 55 5好好好好好好1 1：6 66 6很好很好很好很好很好很好49藥物基質(zhì)比例設(shè)計藥物基質(zhì)比例設(shè)計v冷凝液選擇：冷凝液選擇：種類、溫度與去除方法選擇種類、溫度與去除方法選擇試劑試劑成型性成型性液體石蠟液體石蠟一般一般二甲硅油二甲硅油較好較好液體石蠟：二甲硅油液體石蠟：二甲硅油=1=1：1 1（v/vv/v）好好50冷凝液

34、種類設(shè)計冷凝液種類設(shè)計溫度（溫度（）成型性成型性5 5一般一般1010好好1515較好較好方法方法理論含量理論含量（）（）處理后含量處理后含量（）（）潔凈度潔凈度石油醚洗滌石油醚洗滌161613.8213.82好好試紙擦拭試紙擦拭161615.3815.38好好51冷凝溫度設(shè)冷凝溫度設(shè)計計冷凝液去除方法設(shè)計冷凝液去除方法設(shè)計v滴制條件選擇滴制條件選擇 在滴制過程中，對滴丸的影響因素較多，如滴制溫度及在滴制過程中，對滴丸的影響因素較多，如滴制溫度及速度、滴管口徑（內(nèi)徑和外徑）、冷卻液溫度等均可能影響速度、滴管口徑（內(nèi)徑和外徑）、冷卻液溫度等均可能影響滴丸的圓整度、硬度、溶散時間、丸重差異等。擬選

35、用滴制滴丸的圓整度、硬度、溶散時間、丸重差異等。擬選用滴制溫度（溫度（）、滴速（）、滴速（d/min）、滴距（）、滴距（cm）、滴頭內(nèi)外經(jīng)）、滴頭內(nèi)外經(jīng)（mm/mm）為因素，設(shè)計四因素三水平的正交實驗，以圓）為因素，設(shè)計四因素三水平的正交實驗，以圓整度及丸重差異為評價指標(biāo)，優(yōu)選最佳方案。整度及丸重差異為評價指標(biāo)，優(yōu)選最佳方案。 52滴距（滴距（cmcm）成型情況成型情況 4 4很好很好6 6好好8 8較好較好1010一般一般水平水平因素因素A AB BC CD D滴制溫度滴制溫度（）滴速滴速（d/mind/min）滴頭內(nèi)外徑滴頭內(nèi)外徑（mm/mmmm/mm）空白空白1 1707030302.4

36、/3.42.4/3.42 2808040403/3.63/3.63 3909050503.6/53.6/553滴距設(shè)計滴距設(shè)計滴制條件設(shè)計滴制條件設(shè)計試驗號試驗號A AB BC CD D圓整度圓整度丸重差異丸重差異/%/%溶出溶出/%/%綜合綜合評分評分實驗實驗1 11 11 11 11 10.9330.9332.982.9864.1164.1163.70263.702實驗實驗2 21 12 22 22 20.8660.8665.635.6365.6265.6257.55657.556實驗實驗3 31 13 33 33 30.7800.7809.929.9264.2364.2352.11652

37、.116實驗實驗4 42 21 12 23 30.9210.9213.623.6266.1566.1563.29163.291實驗實驗5 52 22 23 31 10.8210.8219.809.8066.6566.6554.35054.350實驗實驗6 62 23 31 12 20.9450.9452.762.7664.0364.0364.84364.843實驗實驗7 73 31 13 32 20.8450.8458.718.7166.4466.4455.37055.370實驗實驗8 83 32 21 13 30.9400.9403.913.9168.3268.3263.20263.202實

38、驗實驗9 93 33 32 21 10.8850.8853.713.7171.9871.9863.42763.42757.79157.79160.78860.78863.91663.91660.49360.49360.82860.82858.36958.36961.42561.42559.25659.25660.66660.66660.12960.12953.94553.94559.53659.536R R3.0373.0372.4192.4199.9719.9711.2371.23754實實驗驗號號因素因素圓整度圓整度丸重丸重差異差異（% %）溶出（溶出（% %）A AB BC C滴制溫度滴

39、制溫度（）滴速滴速（d/mind/min）滴頭內(nèi)外徑滴頭內(nèi)外徑（mm/mmmm/mm）1 1808030302.4/3.42.4/3.49.8619.8615.415.4168.9368.932 2808030302.4/3.42.4/3.49.8709.8705.345.3469.0969.093 3808030302.4/3.42.4/3.49.8659.8655.385.3870.0370.0355工藝驗證設(shè)計工藝驗證設(shè)計中試與三批樣品制備中試與三批樣品制備 按制劑處方量的按制劑處方量的10倍以上進行樣品制備，考察倍以上進行樣品制備，考察中試制備工藝的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)，考察工藝質(zhì)量是否中試制

40、備工藝的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)，考察工藝質(zhì)量是否穩(wěn)定可行，設(shè)備及其性能的適應(yīng)性，修訂和完善適穩(wěn)定可行，設(shè)備及其性能的適應(yīng)性，修訂和完善適合生產(chǎn)的制備工藝，并制得樣品。合生產(chǎn)的制備工藝，并制得樣品。56批號批號031015031016031017水飛薊素（水飛薊素（g）132013201320PEG6000（g）422442244224PEG4000（g）105610561056應(yīng)收成品（丸）應(yīng)收成品（丸）100000100000100000實收成品（丸）實收成品（丸）926429435195949成品率（）成品率（）92.6494.3595.95水飛薊素（水飛薊素（mg/丸）丸）5.135.125.14

41、水飛薊賓（水飛薊賓（mg/丸）丸）1.841.881.89性狀性狀棕色圓形滴丸，氣棕色圓形滴丸，氣微，味微甜、苦微，味微甜、苦棕色圓形滴丸，氣棕色圓形滴丸，氣微，味微甜、苦微，味微甜、苦棕色圓形滴丸，氣棕色圓形滴丸，氣微，味微甜、苦微，味微甜、苦鑒別（水飛薊賓、鑒別（水飛薊賓、水飛薊素）水飛薊素）可檢出可檢出可檢出可檢出可檢出可檢出重量差異限度重量差異限度合格合格合格合格合格合格溶出度檢查溶出度檢查合格合格合格合格合格合格微生物限度微生物限度合格合格合格合格合格合格中試設(shè)計中試設(shè)計57（1）依據(jù)中國藥典（）依據(jù)中國藥典（2005年版）一部滴丸項下的規(guī)定對水飛年版）一部滴丸項下的規(guī)定對水飛薊素滴

42、丸進行丸重差異檢查及溶出度的考察。薊素滴丸進行丸重差異檢查及溶出度的考察。（2）采用薄層色譜法鑒別滴丸中的水飛薊賓。）采用薄層色譜法鑒別滴丸中的水飛薊賓。（3）采用紫外分光光度法和高效液相色譜法檢測滴丸中水飛）采用紫外分光光度法和高效液相色譜法檢測滴丸中水飛薊素的含量。薊素的含量。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計58v性狀性狀：根據(jù)三批中試樣品實際性狀擬定。：根據(jù)三批中試樣品實際性狀擬定。v鑒別鑒別：擬以水飛薊賓為對照采用：擬以水飛薊賓為對照采用HPLC方法進行鑒別方法進行鑒別v檢查檢查：按藥典規(guī)定擬進行重量差異、溶出度、微生物限度檢：按藥典規(guī)定擬進行重量差異、溶出度、微生物限度檢查、重金屬、砷鹽檢查

43、等項目。本品的丸重為查、重金屬、砷鹽檢查等項目。本品的丸重為34mg，重量，重量差異限度為差異限度為10%，超出限度的丸數(shù)不多于，超出限度的丸數(shù)不多于2，超出限度一，超出限度一倍的丸數(shù)不多于倍的丸數(shù)不多于1。 45分鐘內(nèi)釋放不低于分鐘內(nèi)釋放不低于75%。 59批號批號細(xì)菌數(shù)細(xì)菌數(shù)霉菌、酵母菌霉菌、酵母菌數(shù)數(shù)大腸桿菌數(shù)大腸桿菌數(shù)結(jié)論結(jié)論040315040315 10001000100100未檢出未檢出符合要求符合要求040316040316 10001000100100未檢出未檢出符合要求符合要求040317040317 10001000100100未檢出未檢出符合要求符合要求60微生物限度設(shè)計

44、微生物限度設(shè)計批號批號重金屬重金屬砷鹽砷鹽0403150403153.46ppm3.46ppm未檢出未檢出0403160403163.50ppm3.50ppm未檢出未檢出0403170403173.46ppm3.46ppm未檢出未檢出61重金屬砷鹽重金屬砷鹽v含量測定設(shè)計含量測定設(shè)計：指標(biāo)選擇、方法學(xué)考察、樣品測定：指標(biāo)選擇、方法學(xué)考察、樣品測定 為了控制本品中水飛薊素和水飛薊賓的含量，分別采用紫為了控制本品中水飛薊素和水飛薊賓的含量，分別采用紫外分光光度法和高效液相色譜法分別測定本品中水飛薊素和外分光光度法和高效液相色譜法分別測定本品中水飛薊素和水飛薊賓的含量。水飛薊賓的含量。 62v專屬性

45、專屬性 ：擬比較對照品、溶劑、空白滴丸、原料、：擬比較對照品、溶劑、空白滴丸、原料、制劑色譜圖，看專屬性。制劑色譜圖，看專屬性。v線性和范圍考察線性和范圍考察：擬選擇五種濃度對照品溶液進行：擬選擇五種濃度對照品溶液進行測定。相關(guān)系數(shù)測定。相關(guān)系數(shù)R應(yīng)為應(yīng)為0.999以上。以上。v精密度考察精密度考察：擬進行對照品和樣品的精密度考察，：擬進行對照品和樣品的精密度考察，RSD不應(yīng)超過不應(yīng)超過2%水飛薊賓水飛薊賓HPLC含量測定設(shè)計含量測定設(shè)計63溶劑溶劑空白滴丸空白滴丸水飛薊賓水飛薊賓水飛薊素水飛薊素水飛薊素滴丸水飛薊素滴丸64專屬性專屬性兩個非對映體的混合物兩個非對映體的混合物 No.No.進樣

46、量（進樣量（gg）峰面積峰面積1 10.08480.0848194.77194.772 20.16960.1696389.62389.623 30.25440.2544525.63525.634 40.4240.424938.15938.155 50.8480.8482007.472007.476 61.2721.2723002.783002.78回歸方程回歸方程A=2391X-40.12A=2391X-40.12r=0.9996r=0.999665線性和范圍線性和范圍No.No.對照品溶液峰面積對照品溶液峰面積供試品溶液峰面積供試品溶液峰面積1 1980.51980.511619.17161

47、9.172 2982.40982.401608.581608.583 3981.26981.261614.051614.054 4983.80983.801603.771603.775 5980.12980.121619.831619.83平均峰面積平均峰面積981.62981.621613.081613.08RSDRSD0.15%0.15%0.43%0.43%66精密度設(shè)計精密度設(shè)計v穩(wěn)定性穩(wěn)定性：擬進行對照品和樣品的精密度考察，：擬進行對照品和樣品的精密度考察，RSD不應(yīng)超過不應(yīng)超過2%v重復(fù)性重復(fù)性：擬對樣品重復(fù)制備五份進行測定。：擬對樣品重復(fù)制備五份進行測定。v回收率試驗回收率試驗v樣

48、品測定樣品測定67測定時間（測定時間（h h）對照品溶液峰面積對照品溶液峰面積供試品溶液峰面積供試品溶液峰面積0 0944.51944.511639.171639.172 2952.40952.401608.581608.584 4951.26951.261614.051614.056 6983.80983.801603.771603.778 8980.12980.121629.831629.83平均峰面積平均峰面積962.42962.421619.081619.08RSDRSD1.88%1.88%0.92%0.92%測定時間（天）測定時間（天）對照品溶液峰面積對照品溶液峰面積供試品溶液峰面積

49、供試品溶液峰面積0 0980.12980.121629.831629.831 1979.43979.431663.561663.562 2982.19982.191677.451677.453 31000.191000.191654.951654.95平均峰面積平均峰面積985.48985.481656.451656.45RSDRSD1.00%1.00%1.21%1.21%68穩(wěn)定性設(shè)計穩(wěn)定性設(shè)計No.No.取樣量（取樣量（mgmg）峰面積峰面積含量（）含量（）1 117.617.6469.08469.085.445.442 254.854.81450.681450.685.425.423 3

50、58.258.21522.301522.305.355.354 465.065.01596.381596.385.315.315 563.963.91606.131606.135.445.44平均含量平均含量5.395.39RSDRSD1.09%1.09%69重復(fù)性設(shè)計重復(fù)性設(shè)計No.No.加入量（加入量（gg）測得量（測得量（gg）回收率（回收率（% %）1 1339.2339.2337.5337.599.5099.502 2339.2339.2336.8336.899.2899.283 3678.4678.4674.8674.899.4799.474 4678.4678.4683.5683

51、.5100.75100.755 51017.61017.61019.01019.0100.14100.146 61017.61017.61027.51027.5100.97100.97平均回收率平均回收率100.02100.02RSDRSD0.72%0.72%70回收率設(shè)計回收率設(shè)計批號批號平均丸平均丸重（重（mgmg）含量含量（mg/mg/丸）丸）04031040315 533.933.91.841.8404031040316 634.634.61.881.8804031040317 734.534.51.891.8971樣品測定樣品測定v制備三批樣品，根據(jù)制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案對其進行，制備三

52、批樣品，根據(jù)制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案對其進行，采用室溫留樣法，進行穩(wěn)定性考察?？疾祉椖堪ú捎檬覝亓魳臃?，進行穩(wěn)定性考察?？疾祉椖堪ㄍ庥^性狀、鑒別、含量測定及衛(wèi)生學(xué)檢查等。外觀性狀、鑒別、含量測定及衛(wèi)生學(xué)檢查等。v將市售包裝制劑，置于室溫自然條件下，于將市售包裝制劑，置于室溫自然條件下，于0、1、2、3、6、12月，分別取樣觀察。月，分別取樣觀察。穩(wěn)定性設(shè)計穩(wěn)定性設(shè)計72制劑穩(wěn)定性試驗報告制劑穩(wěn)定性試驗報告樣品名稱：水飛薊素滴丸 批號：031201 生產(chǎn)日期：2003年12月1日 檢驗日期結(jié)果檢驗日期結(jié)果項目項目0月月2003.121月月2004.12月月2004.23月月2004.36月月2004.612月月2004.12性狀性狀棕黃色圓形滴丸，棕黃色圓形滴丸，氣微，味微氣微，味微甜、苦甜、苦棕黃色圓形滴丸，棕黃色圓形滴丸，氣微，味微甜、氣微，味微甜、苦苦棕黃色圓形滴丸，棕黃色圓形滴丸，氣微，味微甜、苦氣微，味微甜、苦棕黃色圓形滴丸，棕黃色圓形滴丸，氣微，味微甜、氣微，味微甜、苦苦棕黃色圓形滴丸，棕黃色圓形滴丸，氣微，味微甜、氣微，味微甜、苦苦棕黃色圓形滴丸棕黃色圓形滴丸氣微味微甜、苦氣微味微甜、苦鑒別鑒別檢出水飛薊素和水檢出水飛薊素和水飛薊賓飛薊賓檢出水飛薊素和檢出水飛薊素和水飛薊賓水飛薊賓檢出水飛薊素和水檢出水飛薊