二類體外常見問題講課03版(廣東中心楊光)0809

1、境內二類診斷試劑注冊申報要求和境內二類診斷試劑注冊申報要求和實例分析實例分析廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心楊 光2015-8 講解內容1、體外診斷試劑注冊核發(fā)；2、體外診斷試劑許可事項變更；3、體外診斷試劑延續(xù)注冊。注：新法規(guī)實施至2015年4月1日之前，屬于過渡期，企業(yè)可以同時提出“注冊變更+延續(xù)”的申請，但要相對應地提交兩份注冊材料。2015年4月1日之后，產品注冊變更與延續(xù)不可合并申請。 二類體外診斷試劑注冊申報資料受理情況二類體外診斷試劑注冊申報資料受理情況 （2014.10-2015.72014.10-2015.7）事項事項接收數(shù)量接收數(shù)量已審數(shù)量已審數(shù)量發(fā)補數(shù)量發(fā)補數(shù)量發(fā)補率

2、發(fā)補率%（注冊核發(fā)）106-00541633031996.67（延續(xù)注冊）106-00631425121284.46（變更注冊）106-00820716015194.38合計93574168292.04二類體外診斷試劑注冊申報資料受理及發(fā)補情況分析二類體外診斷試劑注冊申報資料受理及發(fā)補情況分析 （2014.10-2015.72014.10-2015.7具體數(shù)據(jù)）具體數(shù)據(jù)）二類診斷試劑二類診斷試劑注冊核發(fā)注冊核發(fā)的發(fā)補資料項目情況分析：的發(fā)補資料項目情況分析： 核發(fā)發(fā)補資料總量：核發(fā)發(fā)補資料總量： 319 319 個個資料項目資料項目發(fā)補量發(fā)補量發(fā)補率發(fā)補率%1.申請表3310.342.證明性文

3、件003.綜述資料14043.894.分析性能評估資料25981.195.陽性判斷值或參考區(qū)間確定資料20664.586.穩(wěn)定性研究資料14846.397.生產及自檢記錄4213.178.臨床評價資料24376.189.產品風險分析資料103.1310.產品技術要求31498.411.產品注冊檢驗報告5918.5012.產品說明書31799.3713.標簽樣稿103.1314.符合性聲明00二類診斷試劑注冊核發(fā)的發(fā)補資料項目情況分析：按省局辦事指南的要求，需要提交十六項資料。審評過程中重點關注的是以下幾方面：1、申請表2、分析性能評估3、參考區(qū)間/陽性判斷值的確定資料4、穩(wěn)定性的研究5、臨床研

4、究6、產品技術要求7、產品注冊檢驗報告8、產品說明書注冊核發(fā)相當于之前的首次注冊，申請表的內容需要填寫的較多。對試劑而言，試劑的基本信息均在其中，如包裝規(guī)格、預期用途、主要組成成分、有效期。所填內容應與提交的材料保持一致，不能夸大其詞。 注冊核發(fā)重常見的兩種試劑類型： 定性與定量的試劑*方法可參照新發(fā)布的國行標。注冊核發(fā)重點關注內容注冊核發(fā)重點關注內容 a、應當對多批（至少三批）產品進行性能評估，對結果進行統(tǒng)計分析，以有效地控制產品生產工藝及產品質量的穩(wěn)定。b、如注冊申請中包括不同適用機型，需要提交在不同機型上進行上述項目評估的試驗資料及總結。c、企業(yè)最容易忽略的：注冊申請中包含不同的包裝規(guī)格

5、，需要對不同包裝規(guī)格之間的差異進行分析或驗證。d、方法合理，可以參照相關國行標的試驗方法及指導原則公認的方法。（方法要有來源依據(jù)）注冊核發(fā)重點關注內容a、定性及定量的體外診斷試劑應當分別詳細說明陽性判斷值或參考區(qū)間確定的方法或依據(jù)，說明確定陽性判斷值或者參考區(qū)間所采用的樣本來源，并提供陽性判斷值或參考區(qū)間確定的詳細試驗資料及總結。b、校準品和質控品不需要提交陽性判斷值或參考區(qū)間確定資料。c、不同的臨床樣本參考范圍是否一致？如不一致，提供對應的研究資料。注冊核發(fā)重點關注內容* 優(yōu)先參考衛(wèi)生部相關參考區(qū)間的標準！注冊核發(fā)重點關注內容a、新的分析物質或分析方法 對于大多數(shù)分析物，以2.5%為低限，以

6、97.5%為高限，通常確定范圍在2.5%-97.5%的測定值為參考值。有時，只有參考上限具有臨床意義，對于單側指標，可以確定第5百分位數(shù)或第95百分位數(shù)為參考值。注冊核發(fā)重點關注內容b、如果參考范圍參照同類已上市的產品或其他，屬于驗證參考范圍。 進行實例樣本驗證，95%的研究結果在參照品參考范圍內，該參考范圍可采用。 注冊核發(fā)重點關注內容實時穩(wěn)定性開封穩(wěn)定性運輸穩(wěn)定性樣本穩(wěn)定性注冊核發(fā)重點關注內容包括至少三批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的實時穩(wěn)定性研究資料。（1）應該在產品要求的環(huán)境條件下進行試驗。（2）試劑中所用到的質控品及校準品的要求是否一致，應當一并進行穩(wěn)定性研究。注冊核發(fā)重點

7、關注內容模擬運輸條件/研究開封后儲存條件對申報試劑進行性能評估注冊核發(fā)重點關注內容最容易忽略 樣本穩(wěn)定性的研究資料應與說明書中樣本的要求相對應，同時臨床試驗中標本的選擇及儲存也應與企業(yè)自行制定的樣本要求相一致。注冊核發(fā)重點關注內容樣本穩(wěn)定性研究 *樣本采集后 思考問題1、可以放多長時間？2、保存環(huán)境有無要求？3、是否適合多種類型樣本？注冊核發(fā)重點關注內容內容內容原法規(guī)要求原法規(guī)要求新法規(guī)要求新法規(guī)要求時間注冊檢測與臨床試驗無順序要求注冊檢驗合格的方可進行臨床試驗機構省級醫(yī)療衛(wèi)生單位取得資質的臨床試驗機構協(xié)議需要提交不需要提交簽章臨床試驗主管部門臨床試驗機構公章倫理可免倫理，出具證明須經倫理委員

8、會同意，可經同意后免于知情同意備案無需需備案增加消費者個人自行使用的IVD應進行說明書認知能力的評價注冊核發(fā)重點關注內容及要求：注冊核發(fā)重點關注內容及要求：開展？發(fā)補內容發(fā)補內容主要問題主要問題臨床機構機構資質樣本類型與聲稱不符、缺少同源比對、主要一種不滿足注冊要求對比試劑選擇無可比性或不合理性報告附件缺少資料、數(shù)據(jù)表內容缺失病例選擇數(shù)量、范圍、年齡因素等結果分析多項結果未分別統(tǒng)計等注冊核發(fā)重點關注內容及要求：臨床問題。（1）臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則,必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意。（2）研究者應考慮臨床試驗用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓

9、等的獲得或試驗結果對受試者的風險性，應提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。（3）例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風險，可經倫理委員會審查和批準后免于受試者的知情同意。注冊核發(fā)重點關注內容（1） 第二類體外診斷試劑申請人應當選定不少于2家（含2家）臨床試驗機構，按照有關規(guī)定開展臨床試驗。（2）體外診斷試劑的臨床試驗機構應獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質認可（新增加要求），目前仍延續(xù)之前的要求。（3）申請人應根據(jù)產品特點及其預期用途，綜合不同地區(qū)人種、流行病學背景、病原微生物的特性等因素選擇臨床試驗機構。臨床試驗機構必須具有與試驗用體外診斷試劑相適

10、應的專業(yè)技術人員及儀器設備，并能夠確保該項試驗的實施。注冊核發(fā)重點關注內容申請人應當在臨床試驗前制定文件明確各方的職責分工，與各臨床試驗機構協(xié)商制定統(tǒng)一的臨床試驗方案，按照臨床試驗方案組織制定標準操作規(guī)程，并組織對參加試驗的所有研究者進行臨床試驗方案和試驗用體外診斷試劑使用的培訓，以確保臨床試驗方案和試驗用體外診斷試劑操作的一致性，并在臨床試驗過程中促進各研究者之間的溝通。在臨床試驗開始前，申請人應與臨床試驗工作人員進行臨床試驗的預試驗，使其熟悉并掌握該產品所適用的儀器、操作方法、技術性能等，以最大限度地控制試驗誤差。注冊核發(fā)重點關注內容開展體外診斷試劑臨床試驗，申請人應當按照試驗用體外診斷試

11、劑的類別、風險、預期用途等特性，組織制定科學、合理的臨床試驗方案。一般應當包括以下內容：（1） 一般信息（包括產品信息、臨床試驗開展的時間和人員等相關信息、申請人相關信息等）；（2） 臨床試驗的背景資料；（3）試驗目的；（4） 試驗設計；（5） 評價方法；（6）統(tǒng)計方法；（7） 對臨床試驗方案修正的規(guī)定；（8） 臨床試驗涉及的倫理問題和說明、知情同意書文本（如有）；（9） 數(shù)據(jù)處理與記錄保存;（10） 其他需要說明的內容。注冊核發(fā)重點關注內容常見問題：重視報告， 忽略方案*內容不全面*試驗報告與方案內容不符*實驗設計問題*統(tǒng)計分析問題注冊核發(fā)重點關注內容 各臨床機構方案應該一致，所選參比試劑及

12、第三方試劑應一致。 各臨床試驗機構臨床病例應均勻分布、醫(yī)學決策水平附近應滿足一定比例。注冊核發(fā)重點關注內容（一）研究方法（二）臨床研究樣本量注冊核發(fā)重點關注內容不同包裝規(guī)格時，可只采用一個包裝規(guī)格的樣品進行臨床。說明：一般來說，不同包裝規(guī)格是體積或數(shù)量差異；若是成分差異，檢驗原理、方法學差異可能涉及分別做臨床問題，建議分開申報。注冊核發(fā)重點關注內容a、新試劑（參照國家局）采用盲法同步（操作全過程及判定結果時），與診斷該疾病的金標準比較。金標準：病理組織學檢查（尸檢、活檢）、手術發(fā)現(xiàn)、影像診斷、病原體分離 培養(yǎng)，長期隨訪等；或國際公認的參考方法。 注冊核發(fā)重點關注內容a a、新試劑、新試劑研究對

13、象選擇：兩組：（1）金標準確定為有某病的病例組； （2）用金標準證實無該病的患者或正常人群對照組。注冊核發(fā)重點關注內容b b、已有同品種批準上市：證明與已上市產品等效。 * 對比試劑選擇（重要，參考國家局要求）：臨床普遍認為較好，考慮方法學，臨床使用目的和范圍，主要性能指標、標準品或校準品的溯源情況、推薦的參考值（參考范圍）等。方法學要求：原理一致同類產品，或原理一致靈敏度更優(yōu)；樣本類型不得超越對照試劑。定量產品：參考值：相近、線性范圍要求： 被考核試劑。注冊核發(fā)重點關注內容注冊核發(fā)重點關注內容（1）第二類產品：臨床試驗的總樣本數(shù)至少為200例。（2）變更事項相關的臨床試驗:涉及產品檢測條件優(yōu)

14、化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，第二類產品臨床試驗總樣本數(shù)至少為100例,并在至少2家(含2家)臨床試驗機構開展臨床試驗；變更抗原、抗體等主要原材料的供應商、陽性判斷值或參考區(qū)間的變化及增加臨床適應癥等變更事項，應根據(jù)產品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數(shù)。（新要求）（3）國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定發(fā)布的體外診斷試劑指導原則對臨床試驗例數(shù)有規(guī)定的，應參照相應指導原則確定樣本數(shù)。 注：不同類型的樣本應該對應有相應的臨床試驗。注冊核發(fā)重點關注內容（1）數(shù)據(jù)預處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的

15、修改。（2）體外診斷試劑臨床試驗統(tǒng)計方法 定性資料：四格表 定量資料：線性相關與線性回歸注冊核發(fā)重點關注內容注冊核發(fā)重點關注內容及要求：寫a、針對臨床試驗樣本的選擇應注意： （1）隨機入組？ （2）盲法/雙盲 （3）30%的陽性 （4）線性范圍內分布 （5）確保參考值附近的樣本數(shù) b、針對實驗報告應注意的問題： （1）原始記錄，附報告后。 （2）統(tǒng)計方法 （3）真實性！注冊核發(fā)重點關注內容及要求：醫(yī)療器械產品技術要求編號醫(yī)療器械產品技術要求編號（宋體小四號，加粗）：產品名稱產品名稱（宋體小二號，加粗）1. 1. 產品型號產品型號/ /規(guī)格及其劃分說明規(guī)格及其劃分說明（宋體小四號，加粗）（如適用

16、） 1.1 （宋體小四號） 1.1.1 2. 2. 性能指標性能指標（宋體小四號，加粗） 2.1 （宋體小四號） 2.1.1 3. 3. 檢驗方法檢驗方法（宋體小四號，加粗） 3.1 （宋體小四號） 3.1.1 4. 4. 術語術語（宋體小四號，加粗）（如適用） 4.1 （宋體小四號） 4.2 （分頁）附錄附錄A A（宋體小四號，加粗）（如適用）1. （宋體小四號）1.1 注冊核發(fā)重點關注內容及要求：檢驗方法。（1）是否有國家標準品？國家標準品相當于強標。若沒有，請將該試劑盒所使用質控品、校準品的制備方法及校準品的溯源（定值）情況的詳細資料以附錄的形式體現(xiàn)。（2）建議主要生產工藝請以附錄的形式

17、體現(xiàn)，內容包括：工作液的配制、分裝和凍干,固相載體的包被和組裝，顯色/發(fā)光系統(tǒng)等的描述及確定依據(jù)等，反應體系包括樣本采集及處理、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應條件、校準方法（如有）、質控方法等。注冊核發(fā)重新公布的生化試劑標準，可以參照。注冊核發(fā)重點關注內容及要求： （1）具有相應醫(yī)療器械檢驗資質的醫(yī)療器械檢驗機構出具的注冊檢驗報告和產品技術要求預評價意見。 （2）有國家標準品、參考品的產品，應當使用國家標準品、參考品進行注冊檢驗，并符合相關要求。 （3）延續(xù)/變更可以是自測報告。注冊核發(fā)重【產品名稱】【包裝規(guī)格】【預期用途】【檢驗原理】【主要組成成分】【儲存條件及有效期】【適用儀器】【樣本

18、要求】【檢驗方法】【陽性判斷值或者參考區(qū)間】【檢驗結果的解釋】【檢驗方法的局限性】【產品性能指標】【注意事項】【標識的解釋】【參考文獻】【基本信息】【醫(yī)療器械注冊證編號/產品技術要求編號】（或者【醫(yī)療器械備案憑證編號/產品技術要求編號】）【說明書核準及修改日期】 注：以上項目（19項）如對于某些產品不適用,說明書中可以缺省。不能隨意添加。如“質量控制”應附在【檢驗方法】中，不能獨立成一項。注冊核發(fā)重點關注內容*【預期用途】 第一段內容詳細說明產品的預期用途，如定性或定量檢測、自測、確認等，樣本類型和被測物等，具體表述形式根據(jù)產品特點做適當調整。若樣本來源于特殊受試人群，如孕婦、新生兒等，應當予

19、以注明。 第二段內容說明與預期用途相關的臨床適應癥及背景情況，說明相關的臨床或實驗室診斷方法等。 注：可以參照體外診斷試劑分類子目錄（2013版）進行規(guī)范描述。注冊核發(fā)重點關注內容及要求：原則）：*【主要組成成分】1對于產品中包含的試劑組分：（1）說明名稱、數(shù)量及在反應體系中的比例或濃度，如果對于正確的操作很重要，應提供其生物學來源、活性及其他特性。（2）對于多組分試劑盒，明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。（3）如盒中包含耗材，應列明耗材名稱、數(shù)量等信息。如塑料滴管、封板膜、自封袋等。2對于產品中不包含，但對該試驗必需的試劑組分，說明書中應列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法

20、及其他相關信息。3對于校準品和質控品：（1）說明主要組成成分及其生物學來源。（2）注明校準品的定值及其溯源性。（3）注明質控品的靶值范圍。注冊核發(fā)重點關注內容*【儲存條件及有效期】：與穩(wěn)定性試驗結果一致。 說明產品的儲存條件如：28、18以下、避免禁止冷凍等。其他影響穩(wěn)定性的條件如：光線、濕度等也必須說明。如果打開包裝后產品或組分的穩(wěn)定性不同于原包裝產品，則打開包裝后產品或組分的儲存條件也必須注明。注冊核發(fā)重點關注內容*【樣本要求】：與臨床樣本類型及穩(wěn)定性研究結果一致。應在以下幾方面進行說明：1適用的樣本類型。2. 在樣本收集過程中的特別注意事項。3. 為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護

21、劑等。4已知的干擾物。5能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運輸方法。注冊核發(fā)重點關注內容 *【檢驗方法】： 為保證試驗的正確進行，應在以下幾方面對試驗的每一步進行詳細說明：1試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。2必須滿足的試驗條件：如pH值、溫度、每一步試驗所需的時間、波長、最終反應產物的穩(wěn)定性等。試驗過程中必須注意的事項。3校準程序（如果需要）：校準品的準備和使用，校準曲線的繪制方法。4質量控制程序：質控品的使用、質量控制方法。5試驗結果的計算或讀取，包括對每個系數(shù)及對每個計算步驟的解釋。如果可能，應舉例說明。 注冊核發(fā)重點關注內容說明書模板說明書模板按省局辦事指南的要求提交注冊資料。時間限制：注冊證有效期屆滿6個月前申請延續(xù)注冊 ，否則按首次注冊來要求。延續(xù)的原則：相比之前，產品未發(fā)生任何變