國外肺表面活性物質(zhì)應(yīng)用進(jìn)展

1、肺表面活性物質(zhì)應(yīng)用進(jìn)展肺表面活性物質(zhì)應(yīng)用進(jìn)展肺表面活性物質(zhì)的組成和作用 脂類 90% 磷脂 80-90%，主要為含飽和脂肪酸的 二棕櫚酰卵磷脂（DPPC); 是降低肺泡氣液界面表面張力，維持肺泡在低肺容量時(shí)穩(wěn)定的主要成分，是肺臟能夠有正常呼吸功能的主要基礎(chǔ)。 其他磷脂中以磷脂酰甘油（PG)較多。 肺表面活性物質(zhì)的組成和作用 蛋白質(zhì) 10% 含量最多的是親水親水的表面活性物質(zhì)蛋白A (SP-A), 是分子量為28-36KD的糖蛋白。 還有 分子量較小的疏水疏水表面活性物質(zhì)蛋白SP-B, SP-C 和 SP-D。 從動(dòng)物肺提取的PS 制劑含有SP-B, SP-C 。 可促進(jìn)磷脂在肺泡氣液界面的吸附

2、和擴(kuò)展，并有助于降低肺泡表面張力的PS 單分子層的穩(wěn)定。肺表面活性物質(zhì)的組成和作用 現(xiàn)有的PS制劑均不含SP-A SP-A 具有重要的生理功能 對(duì)肺泡II型細(xì)胞攝取PS進(jìn)行再循環(huán)起作用 參與肺的防御機(jī)制，抵御感染，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞對(duì)微生物的殺傷活動(dòng)。 調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子。 抑制細(xì)菌內(nèi)毒素的作用。 對(duì)抗血漿蛋白等物質(zhì)對(duì)PS的抑制作用。肺表面活性物質(zhì)的組成和作用 PS在肺泡II型細(xì)胞內(nèi)合成，分泌到肺泡表面，以兩種形式存在。 大聚集體（LA)和小聚集體(SA)。 LA較重，含SP-A, SP-B 和 SP-C，是有表面活性的成分。 SA較輕，是LA的代謝產(chǎn)物，蛋白含量低，無表面活性。 在正常情況下， LA

3、和SA有穩(wěn)定的比例，處于動(dòng)態(tài)平衡。急性呼吸衰竭時(shí)PS的改變 磷脂成分的改變： DPPC和PG的減少，其他不重要成分增加。 肺灌洗液內(nèi)肺表面活性蛋白減少，血液內(nèi)SP-A, SP-B 和 SP-C增加，表明PS蛋白從肺泡進(jìn)入血液。 LA減少， LA轉(zhuǎn)變?yōu)镾A增加。 急性呼衰時(shí)，肺組織通透性增加，血漿蛋白滲漏到肺泡，抑制LA活性，是PS功能改變的主要原因之一。PS改變對(duì)急性呼吸衰竭的影響 急性呼吸衰竭時(shí)PS的改變不是始動(dòng)原因，但PS減少和功能異常是導(dǎo)致肺損傷的重要因素。 急性呼吸衰竭時(shí), 肺毛細(xì)血管內(nèi)皮和肺泡上皮損害，通透性增高造成滲透性肺水腫可影響肺泡II型細(xì)胞，使PS失活，減少和功能障礙，進(jìn)而使

4、肺水腫進(jìn)一步加重，形成惡性循環(huán)。PS改變對(duì)急性呼吸衰竭的影響 不同原因?qū)е碌姆螕p傷造成PS減少，使肺泡表面張力增高，肺萎陷-缺氧-酸中毒- PS進(jìn)一步減少-肺萎陷加重，形成又一個(gè)惡性循環(huán)。 PS減少使順應(yīng)性下降，呼吸功增加，呼吸費(fèi)力，通氣不足。 肺萎陷和肺水腫使肺內(nèi)分流增加，加重肺的換氣障礙和低氧血癥。肺表面活性物質(zhì)制劑 根據(jù)PS蛋白不同分為三種。（1）含有自然的PS蛋白SP-B 和 SP-C，從?；蜇i的肺灌洗液或全肺提取。 (2) 含有人工合成蛋白，包括合成多肽SP-B 與卵磷脂組成的Sufaxin(KL-4)和含有基因重組SP-C及磷脂的Venticute (3) 不含蛋白的制劑，如Exo

5、surf，由磷脂，十六烷醇和四丁酚醛組成。肺表面活性物質(zhì)制劑商品名來源廠家Survata牛肺組織美國Curosurf豬肺組織意大利Infasurf小牛肺灌洗液美國Alveofact牛肺灌洗液德國BLES牛肺灌洗液加拿大Surfaxin合成（ KL-4）德國Venticute合成（重組SP-C）德國Exosurf合成美國肺表面活性物質(zhì)制劑應(yīng)用效果 不同PS制劑治療效果有差異，主要與含有PS蛋白和磷脂成分有關(guān)。 含有自然PS蛋白制劑的治療效果優(yōu)于不含PS蛋白的制劑。 含有自然PS蛋白制劑經(jīng)過二十余年應(yīng)用，未見報(bào)告關(guān)于蛋白的免疫原性問題和傳染疾病問題。 含有人工合成蛋白制劑臨床應(yīng)用效果與自然PS蛋白

6、制劑大致相同，但產(chǎn)量不受限制。歐洲年P(guān)S應(yīng)用指南 目前，有確切的實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)證明PS治療新生兒RDS和與肺不成熟有關(guān)的疾病是有效的。 PS應(yīng)用減少了呼吸支持需要，減少了發(fā)生間質(zhì)性肺氣腫和氣胸的風(fēng)險(xiǎn)。 其他早產(chǎn)的并發(fā)癥例如壞死性小腸炎，顱內(nèi)出血，支氣管肺發(fā)育不良或慢性肺疾病和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉在應(yīng)用PS后沒有受影響。歐洲年P(guān)S應(yīng)用指南 對(duì)于急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）: 推薦用藥。自然或改良的自然PS治療是有效的。 肺發(fā)育不全：允許給PS。 胎糞吸入綜合征：允許給PS，病情嚴(yán)重時(shí)推薦用藥，可能需要大劑量和更多次數(shù)用藥。 肺炎：允許給PS，病情嚴(yán)重時(shí)推薦用藥，給PS后效果不如新生兒RDS明顯。歐

7、洲年P(guān)S應(yīng)用指南 關(guān)于子宮內(nèi)給藥需要進(jìn)一步研究。 對(duì)于存在RDS風(fēng)險(xiǎn)早產(chǎn)兒出生后分鐘給予PS為預(yù)防用藥。 對(duì)于孕齡小于周的早產(chǎn)兒預(yù)防給藥比延遲給藥效果好。但也存在10-40%不必給藥的可能。建議在產(chǎn)房中給予小于周同時(shí)存建議在產(chǎn)房中給予小于周同時(shí)存在在RDS風(fēng)險(xiǎn)的早產(chǎn)兒預(yù)防用藥。風(fēng)險(xiǎn)的早產(chǎn)兒預(yù)防用藥。歐洲年P(guān)S應(yīng)用指南（）小于周的早產(chǎn)兒（）母親產(chǎn)前未用或未全程應(yīng)用激素（）男性（）圍產(chǎn)期窒息（）出生時(shí)需要?dú)夤懿骞埽ǎ┢矢巩a(chǎn)（）雙胞胎或多胞胎（）母親糖尿?。ǎ┘易逡赘畜w質(zhì)建議存在個(gè)或個(gè)以上高危因素可用建議存在個(gè)或個(gè)以上高危因素可用PS 預(yù)防預(yù)防歐洲年P(guān)S應(yīng)用指南晚期給藥又稱晚期給藥又稱“搶救搶救”給

8、藥：根據(jù)給藥：根據(jù)臨床，實(shí)驗(yàn)室和呼吸支持指征，盡臨床，實(shí)驗(yàn)室和呼吸支持指征，盡可能早期給可能早期給PS。早期給藥比晚期給。早期給藥比晚期給藥效果好。藥效果好。 在給予在給予PS治療同時(shí)應(yīng)用呼吸機(jī)或持治療同時(shí)應(yīng)用呼吸機(jī)或持續(xù)正壓通氣（續(xù)正壓通氣（CPAP)。歐洲年P(guān)S應(yīng)用指南推薦劑量：根據(jù)推薦劑量：根據(jù)PS制劑和應(yīng)用指制劑和應(yīng)用指征不同，給藥劑量從征不同，給藥劑量從50-300mg/kg。一般預(yù)防或早期給藥推薦應(yīng)用一般預(yù)防或早期給藥推薦應(yīng)用100 mg/kg，晚期搶救治療應(yīng)用，晚期搶救治療應(yīng)用200 mg/kg。歐洲年P(guān)S應(yīng)用指南對(duì)于對(duì)于NRDS以外的急性呼吸道疾病如以外的急性呼吸道疾病如胎糞吸

9、入綜合征，肺炎等因存在胎糞吸入綜合征，肺炎等因存在PS失活，需要較大劑量和更多次數(shù)給失活，需要較大劑量和更多次數(shù)給藥。藥。對(duì)于胎糞吸入綜合征，有人先應(yīng)用對(duì)于胎糞吸入綜合征，有人先應(yīng)用稀釋的稀釋的PS液清洗胎糞等抑制物，然液清洗胎糞等抑制物，然后給予后給予PS。歐洲年P(guān)S應(yīng)用指南給藥次數(shù)：首次給藥后應(yīng)根據(jù)給藥給藥次數(shù)：首次給藥后應(yīng)根據(jù)給藥后反應(yīng)，后反應(yīng)， NRDS病程，病情，特點(diǎn)病程，病情，特點(diǎn)和并發(fā)癥情況決定是否再次給藥。和并發(fā)癥情況決定是否再次給藥。不超過不超過2-3次給藥是需要的。更多次次給藥是需要的。更多次給藥沒有顯示有更好效果。給藥沒有顯示有更好效果。存在并發(fā)癥如存在并發(fā)癥如PDA,

10、氣胸和間質(zhì)性氣氣胸和間質(zhì)性氣腫應(yīng)除外或治療后再給藥。腫應(yīng)除外或治療后再給藥。歐洲年P(guān)S應(yīng)用指南沒有科學(xué)依據(jù)證明最好的間隔給藥沒有科學(xué)依據(jù)證明最好的間隔給藥時(shí)間，對(duì)于時(shí)間，對(duì)于 NRDS傳統(tǒng)間隔傳統(tǒng)間隔12小時(shí)，小時(shí)，如果真正需要，推薦間隔如果真正需要，推薦間隔4-6小時(shí)。小時(shí)。強(qiáng)調(diào)在有必要設(shè)備和有資質(zhì)和經(jīng)過強(qiáng)調(diào)在有必要設(shè)備和有資質(zhì)和經(jīng)過很好訓(xùn)練過的很好訓(xùn)練過的ICU醫(yī)護(hù)人員的醫(yī)院應(yīng)醫(yī)護(hù)人員的醫(yī)院應(yīng)用用PS。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議（2005年） 加拿大兒科協(xié)會(huì)提供 資料來源Cochrane Collaboration 和Database of Abstracts of Reviews of E

11、ffectiveness(DARE). MEDLINE (1986-2003)加拿大新生兒PS應(yīng)用建議 證據(jù)水平證據(jù)水平 1a 隨機(jī)控制臨床實(shí)驗(yàn)(RCT)的系統(tǒng)回顧 1b 單獨(dú)隨機(jī)控制臨床實(shí)驗(yàn) 2a Cohort研究的系統(tǒng)回顧 2b 單獨(dú)Cohort研究(隨訪率小于80%） 3a 個(gè)例控制研究的系統(tǒng)回顧 3b 單獨(dú)個(gè)例控制研究 4 個(gè)例-系列研究 5 沒有明確標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的專家意見 加拿大新生兒PS應(yīng)用建議推薦級(jí)別推薦級(jí)別A 符合1級(jí)水平研究B 符合2級(jí)或3級(jí)水平研究C 4級(jí)水平研究D 5級(jí)水平證據(jù)或不符合或沒有結(jié)論的 任何水平的研究加拿大新生兒PS應(yīng)用建議根據(jù)指南，無論產(chǎn)后患兒是否能得到根據(jù)指南

12、，無論產(chǎn)后患兒是否能得到PS治治療，小于療，小于34周存在早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)孕婦產(chǎn)前應(yīng)給與周存在早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)孕婦產(chǎn)前應(yīng)給與激素治療。（激素治療。（A級(jí)）級(jí)）大的大的cohort研究提示研究提示PS和激素聯(lián)合治療比只和激素聯(lián)合治療比只用用PS治療更有效。治療更有效。 RCTs證實(shí)產(chǎn)前激素治療減少了患兒不良轉(zhuǎn)證實(shí)產(chǎn)前激素治療減少了患兒不良轉(zhuǎn)歸，減少了歸，減少了RDS，增加了不需呼吸支持的存，增加了不需呼吸支持的存活率和明顯減少了顱內(nèi)出血?；盥屎兔黠@減少了顱內(nèi)出血。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議氣管插管的氣管插管的 RDS患兒應(yīng)得到外源性患兒應(yīng)得到外源性PS治療。（治療。（A級(jí)）級(jí)） 無論預(yù)防還是搶救的自然PS治療均減

13、少了RDS患兒缺氧，肺氣漏（包括氣胸和間質(zhì)性肺氣腫）和應(yīng)用呼吸機(jī)時(shí)間；增加了存活率（沒有合并BPD 或慢性肺疾?。?，縮短了住院時(shí)間，節(jié)省了費(fèi)用，沒有增加神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育方面疾病。（Ia)加拿大新生兒PS應(yīng)用建議氣管插管的氣管插管的 MAS患兒應(yīng)得到外源性患兒應(yīng)得到外源性PS治療。（治療。（A級(jí)）級(jí)） 外源性PS能對(duì)抗白蛋白，胎糞，血液等對(duì)PS活性的抑制，兩次大的RCTs顯示PS治療效果。一次是一次是MAS患兒在吸入患兒在吸入100%氧時(shí)氧合指數(shù)大于氧時(shí)氧合指數(shù)大于15，另一次是吸，另一次是吸50%氧時(shí)動(dòng)脈氧時(shí)動(dòng)脈/肺泡氧分壓小于肺泡氧分壓小于0.22給予給予PS，死亡率和氣胸治療組和對(duì)照組無差別，

14、死亡率和氣胸治療組和對(duì)照組無差別，但是治療組明顯減少了但是治療組明顯減少了 ECMO治療例數(shù)。治療例數(shù)。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議重癥肺炎新生兒當(dāng)氧合指數(shù)大于重癥肺炎新生兒當(dāng)氧合指數(shù)大于15時(shí)應(yīng)得到外源性時(shí)應(yīng)得到外源性PS治療。（治療。（C級(jí)級(jí)) 對(duì)于重癥肺炎新生兒應(yīng)用PS治療尚未進(jìn)行充分的研究。 Lotze的RCT顯示了合并膿毒癥的急性呼吸衰竭新生兒應(yīng)用PS治療減少了40%需要ECMO治療例數(shù)。也有一些個(gè)例系列研究顯示PS治療的益處。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議氣管插管新生兒因肺出血導(dǎo)致病情惡化氣管插管新生兒因肺出血導(dǎo)致病情惡化時(shí)應(yīng)得到時(shí)應(yīng)得到PS治療，它是臨床治療的一部治療，它是臨床治療的一部分

15、。（分。（C級(jí)）級(jí)） Raju的研究顯示PS應(yīng)用增加了肺出血的發(fā)生率。但是因?yàn)檠t蛋白和纖維蛋白原等其它血液成分對(duì)PS有抑制作用， PS已經(jīng)用于肺出血以對(duì)抗這種抑制。胎齡很小的早產(chǎn)兒肺出血發(fā)生率高達(dá)28%。有一個(gè)回顧性的Cohort研究顯示PS明顯改善了肺出血患兒的氧合。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議自然的自然的PS優(yōu)于任何人工合成的優(yōu)于任何人工合成的PS（A級(jí)，級(jí)，指文章發(fā)表時(shí)）指文章發(fā)表時(shí)） 和人工合成的PS相比，自然PS減少了病死率，降低了用氧需求和呼吸機(jī)時(shí)間和氣漏的發(fā)生。（level 1a) 以上人工合成PS不含有PS蛋白，新一代包括合成多肽SP-B 與卵磷脂組成的Sufaxin(KL-4)

16、和含有基因重組SP-C及磷脂的Venticute等，已應(yīng)用于臨床，效果與自然PS相當(dāng)，需要進(jìn)一步RCTs證實(shí)。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議存在明顯存在明顯RDS風(fēng)險(xiǎn)的患兒在氣管風(fēng)險(xiǎn)的患兒在氣管插管后幾分鐘內(nèi)，情況穩(wěn)定下盡插管后幾分鐘內(nèi)，情況穩(wěn)定下盡早給予自然早給予自然PS預(yù)防治療。（預(yù)防治療。（ A級(jí)）級(jí)）目前還沒有前瞻性的目前還沒有前瞻性的RCT來評(píng)價(jià)來評(píng)價(jià)合成合成PS預(yù)防治療的效果。預(yù)防治療的效果。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議 所有的PS替代治療都是從氣管內(nèi)滴入的。僅有一個(gè)小的臨床試驗(yàn)比較了緩慢滴入和一下子推入PS的作用，治療效果沒有差別。 目前沒有證據(jù)支持應(yīng)用PS治療時(shí)使患兒采取不同的體位。加拿

17、大新生兒PS應(yīng)用建議不同臨床實(shí)驗(yàn)中，單次劑量從不同臨床實(shí)驗(yàn)中，單次劑量從25-200mg磷脂磷脂/kg。固爾蘇（固爾蘇（Curosurf），一種自然豬肺），一種自然豬肺提取提取PS。200mg/kg比比100mg/kg 更有更有效。低劑量適用于效。低劑量適用于RDS預(yù)防治療，預(yù)防治療，高劑量適用于搶救治療高劑量適用于搶救治療,尤其存在尤其存在PS抑制物時(shí)。抑制物時(shí)。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議 RDS患兒在出生后患兒在出生后72小時(shí)內(nèi)持續(xù)或小時(shí)內(nèi)持續(xù)或再次需要氧療和呼吸機(jī)支持，應(yīng)該再次需要氧療和呼吸機(jī)支持，應(yīng)該重復(fù)給藥。（重復(fù)給藥。（ A級(jí)）級(jí)）應(yīng)用三次以上劑量并沒有顯示更好應(yīng)用三次以上劑量并沒有

18、顯示更好效果。（效果。（ A級(jí)）級(jí)）加拿大新生兒PS應(yīng)用建議當(dāng)持續(xù)或再次需要吸入當(dāng)持續(xù)或再次需要吸入30%或更高或更高濃度氧時(shí)應(yīng)重復(fù)給予濃度氧時(shí)應(yīng)重復(fù)給予PS，最早可以，最早可以首次劑量后首次劑量后2小時(shí)給予，通常首次劑小時(shí)給予，通常首次劑量后量后4-6小時(shí)。（小時(shí)。（ A級(jí)）級(jí)）重復(fù)治療策略依靠應(yīng)用何種重復(fù)治療策略依靠應(yīng)用何種PS，因，因?yàn)椴煌瑸椴煌琍S對(duì)抗蛋白抑制不同。沒有對(duì)抗蛋白抑制不同。沒有比較不同比較不同PS制劑之間重復(fù)治療間隔制劑之間重復(fù)治療間隔加拿大新生兒PS應(yīng)用建議在早產(chǎn)兒預(yù)防給在早產(chǎn)兒預(yù)防給PS后應(yīng)及時(shí)調(diào)節(jié)呼吸后應(yīng)及時(shí)調(diào)節(jié)呼吸機(jī)參數(shù)，包括用藥后機(jī)參數(shù)，包括用藥后1小時(shí)內(nèi)迅速撤

19、機(jī)小時(shí)內(nèi)迅速撤機(jī)和拔管，改用鼻塞和拔管，改用鼻塞CPAP 治療。（治療。（B級(jí)）級(jí)）給藥后有時(shí)來不及做血?dú)夥治?，可根給藥后有時(shí)來不及做血?dú)夥治?，可根?jù)患兒情況，自主呼吸，血氧飽和度據(jù)患兒情況，自主呼吸，血氧飽和度和經(jīng)皮二氧化碳監(jiān)測決定拔管。和經(jīng)皮二氧化碳監(jiān)測決定拔管。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議 目前沒有證據(jù)說明迅速拔管和撤機(jī)比傳統(tǒng)撤機(jī)改善遠(yuǎn)期效果。 兩個(gè)小的隨機(jī)試驗(yàn)顯示迅速拔管減少了需要機(jī)械通氣 時(shí)間。 確切建議需要進(jìn)一步研究。 加拿大新生兒PS應(yīng)用建議氣管插管的氣管插管的RDS患兒在轉(zhuǎn)運(yùn)前應(yīng)得患兒在轉(zhuǎn)運(yùn)前應(yīng)得到到PS治療。（治療。（C級(jí)）級(jí)） PS治療明顯減少了發(fā)生氣胸風(fēng)險(xiǎn)治療明顯減少了發(fā)生氣胸風(fēng)險(xiǎn)前瞻性研究需要確定是否轉(zhuǎn)運(yùn)前給前瞻性研究需要確定是否轉(zhuǎn)運(yùn)前給予予PS治療改善了患兒轉(zhuǎn)歸。治療改善了患兒轉(zhuǎn)歸。加拿大新生兒PS應(yīng)用建議給新生兒應(yīng)用給新生兒應(yīng)