第十一章_組胺受體拮抗劑藥物 (1)

1、o第第十一章十一章 組胺受體拮抗劑組胺受體拮抗劑 Histamine Receptor Antagonists組胺組胺: Histamineo化學(xué)命名化學(xué)命名: 4(5)-(2-氨乙基氨乙基)咪唑咪唑 o體內(nèi)活性物質(zhì)體內(nèi)活性物質(zhì) o互變異構(gòu)體互變異構(gòu)體:54321H54321NNNH2HNNNH2組胺的生物合成組胺的生物合成:o組胺酸脫羧組胺酸脫羧 HNNNH2HNNOOHNH2組氨酸脫羧酶組氨酸脫羧酶組胺組胺貯存在肥大細胞中貯存在肥大細胞中外界刺激（毒素水解酶食物化學(xué)品）外界刺激（毒素水解酶食物化學(xué)品）釋放到細胞間液釋放到細胞間液H1受體受體H2受體受體H3受體受體組胺的簡介組胺的簡介543

2、21H54321NNNH2HNNNH2支氣管和胃腸道平滑肌收支氣管和胃腸道平滑肌收縮，嚴重時導(dǎo)致支氣管平縮，嚴重時導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣，呼吸困難滑肌痙攣，呼吸困難毛細血管擴張，管壁通透性毛細血管擴張，管壁通透性增加、水腫增加、水腫、癢癢、變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)蕁麻疹、蕁麻疹、枯草熱、風(fēng)疹熱、枯草熱、風(fēng)疹熱、皮膚潮紅、哮喘皮膚潮紅、哮喘H1受體受體胃、十二指腸壁細胞膜胃、十二指腸壁細胞膜分泌胃酸和胃蛋白酶分泌胃酸和胃蛋白酶胃、十二指腸潰瘍胃、十二指腸潰瘍H2受體受體中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)心功能、胃酸分泌、過敏反調(diào)節(jié)心功能、胃酸分泌、過敏反應(yīng)、睡眠和覺醒、認知和記憶應(yīng)、睡眠和覺醒、認知和記憶、驚厥

3、抽搐等驚厥抽搐等H3受體受體按作用環(huán)節(jié)抗組胺藥物可分為按作用環(huán)節(jié)抗組胺藥物可分為:o組胺酸脫羧酶抑制劑組胺酸脫羧酶抑制劑o阻斷組胺釋放的抗組胺藥阻斷組胺釋放的抗組胺藥o受體拮抗劑直接受體拮抗劑直接組胺組胺H1受體拮抗劑受體拮抗劑組胺組胺H2受體拮抗劑受體拮抗劑間接間接OON哌羅克生哌羅克生對吸入組胺引起的支氣對吸入組胺引起的支氣管痙攣有保護作用管痙攣有保護作用開發(fā)開發(fā)H1受體拮抗劑受體拮抗劑第一代抗組胺藥第一代抗組胺藥第二代抗組胺第二代抗組胺藥藥中樞抑制鎮(zhèn)靜副作用中樞抑制鎮(zhèn)靜副作用選擇性差選擇性差非鎮(zhèn)靜性非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑受體拮抗劑1981年年H1拮抗劑的發(fā)現(xiàn)拮抗劑的發(fā)現(xiàn)1. 抗抗過敏過敏

4、藥藥 Related Antiallergic Agents目前臨床應(yīng)用的目前臨床應(yīng)用的H1受體拮抗劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可大致分受體拮抗劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可大致分成六類成六類親脂性芳環(huán)部分親脂性芳環(huán)部分ArNNArArONArCNAr乙二胺類乙二胺類氨基醚類氨基醚類丙胺類、哌啶類、三環(huán)類丙胺類、哌啶類、三環(huán)類H1受體拮抗劑代表藥物受體拮抗劑代表藥物: 1.氨基醚類：苯海拉明氨基醚類：苯海拉明 2.乙二胺類：曲吡那敏乙二胺類：曲吡那敏 3.丙胺類丙胺類: 馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏 4.三環(huán)類三環(huán)類: 鹽酸賽庚啶鹽酸賽庚啶 5.哌啶類哌啶類 ：阿司咪唑：阿司咪唑一、一、鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明Diphenh

5、ydramine Hydrochlorideo氨基醚類抗組胺藥氨基醚類抗組胺藥o適用于皮膚、粘膜的過敏性疾病適用于皮膚、粘膜的過敏性疾病o對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的抑制作用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的抑制作用H HC Cl lN NO O二、鹽酸曲吡那敏二、鹽酸曲吡那敏Tripelennamine Hydrochlorideo乙二胺類抗組胺藥乙二胺類抗組胺藥oH1受體拮抗作用較強而持久，具有一定的受體拮抗作用較強而持久，具有一定的抗抗M膽堿和鎮(zhèn)靜作用。膽堿和鎮(zhèn)靜作用。N NN NN NH HC Cl l1 12 21 12 2NNOCOOHCl西替利嗪（仙特明）西替利嗪（仙特明） 2-4-(4-氯苯基氯

6、苯基)-苯基甲基苯基甲基-1-哌嗪基哌嗪基乙氧基乙酸二鹽酸鹽乙氧基乙酸二鹽酸鹽作用及臨床用途作用及臨床用途oCetirizine選擇性作用于選擇性作用于H1受體，作用強而持久，受體，作用強而持久，對對M膽堿受體和膽堿受體和5-HT受體的作用極小。受體的作用極小。oCetirizine易離子化，不易通過血腦屏障，進入中易離子化，不易通過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。o臨床用作抗過敏藥臨床用作抗過敏藥三、馬來酸氯苯那敏三、馬來酸氯苯那敏:(Chlorphenamine Maleate)o又名：撲爾敏又名：撲爾敏4 41 12 2

7、1 1.OOHOHOClNNN,N-二甲基二甲基-(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶丙胺順丁二烯吡啶丙胺順丁二烯二酸鹽二酸鹽理化性質(zhì)理化性質(zhì):白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。 有升華性有升華性在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶其其1%水溶液水溶液pH為為4.05.0 2. 鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng):oChlorphenamine Maleate與枸櫞酸醋酐試與枸櫞酸醋酐試液液水浴加熱水浴加熱顯紅紫色顯紅紫色此為叔胺類反應(yīng)此為叔胺類反應(yīng):脂肪族、脂環(huán)族、芳香族的叔胺均脂肪族、脂環(huán)族、芳香族的叔胺均有此反應(yīng)有此反應(yīng)oChlorphenamine M

8、aleate與高錳酸鉀的稀與高錳酸鉀的稀硫酸試液反應(yīng)硫酸試液反應(yīng)紅色消失紅色消失高錳酸鉀與馬來酸反應(yīng)高錳酸鉀與馬來酸反應(yīng),高錳酸鉀的紅色褪色高錳酸鉀的紅色褪色,馬來馬來酸生產(chǎn)二羥基丁二酸酸生產(chǎn)二羥基丁二酸OOOHOHOOOHOHHOHO O H2O體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝:o口服吸收迅速而完全，排泄緩慢，作用持久口服吸收迅速而完全，排泄緩慢，作用持久o主要代謝物主要代謝物: * N-去一甲基去一甲基 N-去二甲基去二甲基 N-氧化氧化 * 馬來酸馬來酸 酒石酸酒石酸(羥化羥化)臨床用途臨床用途:oChlorphenamine Maleate是一種較強是一種較強的抗組胺藥，用量少，副作用少，也適合小的抗

9、組胺藥，用量少，副作用少，也適合小兒兒o 臨床用于過敏性鼻炎、皮膚粘膜過敏等多臨床用于過敏性鼻炎、皮膚粘膜過敏等多種過敏性疾病種過敏性疾病o副作用：嗜睡、口渴、多尿副作用：嗜睡、口渴、多尿ClNNClONONC lH2NN合成合成Cl2/Na2CO3/CCl4C6H5NH2/HClClNN1.NaNO2,HCl 2.Cu2Cl2/HClBrCH2CH(OEt)2NaNH2,C6H5CH3HCOOH,DMF/H2OCHCOOHCHCOOH=Chlorphenamine Maleate 四、四、鹽酸賽庚啶鹽酸賽庚啶Cyproheptadine Hydrochloride 4 41 15 54 43

10、 32 21 1NHCl121_H2O. . .1-甲基甲基-4-(5H-二苯并二苯并a,d環(huán)庚三烯環(huán)庚三烯-5-亞基亞基)哌啶鹽酸鹽哌啶鹽酸鹽倍半水合物倍半水合物臨床用途臨床用途:oCyproheptadine為三環(huán)類抗組胺藥為三環(huán)類抗組胺藥oCyproheptadine具有較強的具有較強的H1受體拮受體拮抗作用抗作用(對外周對外周H1受體選擇性較高受體選擇性較高)，并具，并具有輕、中度的抗有輕、中度的抗5-羥色胺及抗膽堿作用羥色胺及抗膽堿作用o臨床用于蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其臨床用于蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它過敏性疾病它過敏性疾病o由于可抑制下丘腦飽覺中樞，有刺激食欲由于可抑制下丘

11、腦飽覺中樞，有刺激食欲的作用，服用一定時間后可見體重增加的作用，服用一定時間后可見體重增加氯雷他定氯雷他定 Loratadineo對外周對外周H1受體有受體有很高的親和力，很高的親和力，而對中樞而對中樞H1受體受體的作用卻很低的作用卻很低NNClOO五、阿司咪唑五、阿司咪唑哌啶類藥物哌啶類藥物又名：息斯敏又名：息斯敏FNNNNOH作用特點作用特點:o1983年上市年上市o哌啶類選擇性外周哌啶類選擇性外周H1受體拮抗劑，曾是廣受體拮抗劑，曾是廣泛使用的抗過敏藥，強效，作用時間長，泛使用的抗過敏藥，強效，作用時間長，不具抗膽堿和局麻作用，不具中樞作用不具抗膽堿和局麻作用，不具中樞作用o但有心臟毒性

12、，但有心臟毒性，1999年由年由FDA決定撤出決定撤出o該藥修改說明書，它不再治皮膚過敏，只該藥修改說明書，它不再治皮膚過敏，只治季節(jié)性過敏性鼻炎治季節(jié)性過敏性鼻炎抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)r1和和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取原子取 代兩個芳雜環(huán)也可以再次通過一個硫原子或代兩個芳雜環(huán)也可以再次通過一個硫原子或兩個碳原子鍵兩個碳原子鍵合后合后,成為三環(huán)類抗過敏藥物成為三環(huán)類抗過敏藥物XN(乙二胺類乙二胺類)、O(氨基醚類氨基醚類)、或、或 C(丙胺類丙胺類)n通常為通常為2，芳環(huán)與叔氮原子距離為，芳環(huán)與叔氮原子距離為0.50.6

13、 nm 兩個芳雜環(huán)不共平面時才具有較大活性。大多數(shù)兩個芳雜環(huán)不共平面時才具有較大活性。大多數(shù)H1受受體拮體拮抗劑具有旋光和幾何異構(gòu)體。不同異構(gòu)體之間的抗劑具有旋光和幾何異構(gòu)體。不同異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異活性和毒副作用都有差異：手性中心近芳環(huán)端：右旋體活性高手性中心近芳環(huán)端：右旋體活性高手性中心近氨基端：差別不大手性中心近氨基端：差別不大幾何異構(gòu)體：反式（幾何異構(gòu)體：反式（E）活性比順式（）活性比順式（Z）大）大Ar1X(CH2)nNAr2CH2R1R2o抗組胺藥副作用抗組胺藥副作用o心臟毒性（二代，如阿斯咪唑）心臟毒性（二代，如阿斯咪唑）抗組胺藥臨床應(yīng)用抗組胺藥臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)氨酶升高轉(zhuǎn)

14、氨酶升高皮疹皮疹體重增加體重增加嗜睡（一代）嗜睡（一代）癲癇癲癇過敏性休克過敏性休克發(fā)音不清發(fā)音不清o以以80年代為界限：年代為界限：o第一代嗜睡：第一代嗜睡：氯苯那敏、賽庚啶、苯海拉明、異丙嗪氯苯那敏、賽庚啶、苯海拉明、異丙嗪o第二代長效、非鎮(zhèn)靜：阿斯咪唑、氯雷他定第二代長效、非鎮(zhèn)靜：阿斯咪唑、氯雷他定 、西替利嗪、西替利嗪o第三代：第三代：咪唑斯汀，咪唑斯汀，具有獨特的抗組胺和抗其他炎癥介具有獨特的抗組胺和抗其他炎癥介質(zhì)的雙重作用質(zhì)的雙重作用 o與某些抗生素（如紅霉素、羅紅霉素）、與某些抗生素（如紅霉素、羅紅霉素）、咪唑類（酮康咪唑類（酮康唑）唑）抗真菌藥合用時更易發(fā)生不良反應(yīng)抗真菌藥合用

15、時更易發(fā)生不良反應(yīng)2. 抗?jié)兯幙節(jié)兯?Anti-ulcer Agentso消化性潰瘍的發(fā)生消化性潰瘍的發(fā)生o消化性潰瘍發(fā)生在胃幽門和十二指腸消化性潰瘍發(fā)生在胃幽門和十二指腸o是因胃液的消化引起的胃粘膜損傷是因胃液的消化引起的胃粘膜損傷o發(fā)生潰瘍的基本原因是胃酸分泌過多和胃粘發(fā)生潰瘍的基本原因是胃酸分泌過多和胃粘膜的抵抗力下降膜的抵抗力下降, 或兩者兼有或兩者兼有o當胃酸的分泌相對超過了胃分泌的粘液對胃的保護當胃酸的分泌相對超過了胃分泌的粘液對胃的保護能力時或堿性的十二指腸液中和胃酸的能力時能力時或堿性的十二指腸液中和胃酸的能力時o含胃蛋白酶低含胃蛋白酶低pH值的胃液會使胃壁消化值的胃液會使

16、胃壁消化,發(fā)生潰瘍發(fā)生潰瘍 胃酸的分泌過程胃酸的分泌過程HClH+ K+Cl-K+Ca+ cAMP Ca+Ach His G頂端膜（腔面膜）藥物作用部位胃酸分泌過程第一步第二步第三步奧美拉唑H2受體拮抗劑抗毒蕈堿藥物底邊膜sAch：乙酰膽堿 His：組胺 G：胃泌素 ：胃質(zhì)子泵s管狀泡抗?jié)兯幍念愋涂節(jié)兯幍念愋蚾抗酸藥抗酸藥(中和胃酸中和胃酸)o抗膽堿藥抗膽堿藥oH2受體拮抗劑受體拮抗劑o抗胃泌素藥抗胃泌素藥o質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑o胃粘膜保護藥胃粘膜保護藥( 增強胃粘膜抵抗力增強胃粘膜抵抗力)o抗微生物藥物抗微生物藥物( 根除胃幽門螺旋桿菌根除胃幽門螺旋桿菌)1.H2受體拮抗劑受體拮抗劑

17、-咪唑類咪唑類 (H2 -Receptor Antagonist)西咪替丁西咪替丁: (Cimetidine): 泰胃美泰胃美HHHSNNNNNNN-Cyano-N -methyl-N -2-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio-ethyl guanidine N-甲基甲基-N-2(5-甲基甲基-1H-咪唑咪唑-4-基基)甲基甲基硫代硫代-乙基乙基-N-氰氰基基 胍胍 甲硫咪脲Metiamide咪丁硫脲Burimamide西咪替丁Cimetidine 1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978項目啟動第一個先導(dǎo)化合物I

18、 期臨床英國上市美國上市發(fā)現(xiàn)及進展NNHRHNNRNHHNR+NHNHNNHSNHNSHNNHS1983雷尼替丁1986法莫替丁1988尼扎替丁組胺組胺H2 受體拮抗劑的研究進展受體拮抗劑的研究進展,實用藥物與臨床,2005 , 8 :41理化性質(zhì)理化性質(zhì)1. 性狀性狀:o白色或類白色的結(jié)晶性粉末白色或類白色的結(jié)晶性粉末, 味微苦澀味微苦澀.o水中微溶水中微溶, 乙醇中溶解乙醇中溶解, 乙醚中不溶乙醚中不溶, 稀礦酸中溶解稀礦酸中溶解o飽和水溶液呈弱堿性反應(yīng)飽和水溶液呈弱堿性反應(yīng)o具多晶現(xiàn)象具多晶現(xiàn)象, 產(chǎn)品的晶型與工藝條件有產(chǎn)品的晶型與工藝條件有關(guān)關(guān)HHHSNNNNNN2. 穩(wěn)定性穩(wěn)定性:o

19、對濕和熱穩(wěn)定對濕和熱穩(wěn)定o在過量的稀鹽酸中在過量的稀鹽酸中,氰基緩慢水解氰基緩慢水解氨甲氨甲酰胍酰胍 加熱后加熱后, 進一步水解進一步水解 胍胍NNHSHNHNNNNNHSHNHNNNH2ONNHSHNHNNH3. 鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng):oCimetidine與銅離子結(jié)合與銅離子結(jié)合藍灰藍灰色沉淀色沉淀 (含含S, -CN的胍基的胍基)oCimetidine 經(jīng)灼熱經(jīng)灼熱, , 放出放出H H2 2S S氣體氣體, ,使醋酸鉛試紙變黑色使醋酸鉛試紙變黑色 ( (含含S)S)體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝oCimetidine的分子極性較大的分子極性較大, 脂水分配系數(shù)小脂水分配系數(shù)小opKa為為6.8, 在酸性

20、條件下在酸性條件下, 主要以質(zhì)子化形式存主要以質(zhì)子化形式存在在.o口服吸收良好口服吸收良好, 生物利用度為靜脈注射的生物利用度為靜脈注射的70%.o口服口服, 藥物大部分以原形藥隨尿排泄藥物大部分以原形藥隨尿排泄o主要代謝物為硫氧化物及少量的咪唑環(huán)甲基被氧化主要代謝物為硫氧化物及少量的咪唑環(huán)甲基被氧化為羥甲基的產(chǎn)物為羥甲基的產(chǎn)物.合成OOOOOOHClHNNOOHNNOH.HClHSNH2NNHHSNSNNNNHHHSNNNNNNSOCl2HCONH2/H2OKBH4/AlCl3THFHSNH2HCl(CH3S)2C=N-CN NaOH,EtOH CH3NH2EtOH,H2O臨床用途臨床用途o

21、Cimetidine主要用于治療活動性十二指腸潰瘍主要用于治療活動性十二指腸潰瘍, 預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā).o對胃潰瘍、返流性食管炎、應(yīng)急性潰瘍有效對胃潰瘍、返流性食管炎、應(yīng)急性潰瘍有效.o中斷后復(fù)發(fā)率高中斷后復(fù)發(fā)率高, 需維持治療需維持治療.o與雌激素受體有親和作用與雌激素受體有親和作用,產(chǎn)生雌激素樣副作用產(chǎn)生雌激素樣副作用o長期應(yīng)用產(chǎn)生男性乳腺發(fā)育和陽痿長期應(yīng)用產(chǎn)生男性乳腺發(fā)育和陽痿, 婦女溢婦女溢乳乳.o咪唑環(huán)與咪唑環(huán)與P450酶結(jié)合可降低酶的活性酶結(jié)合可降低酶的活性,為酶抑制為酶抑制劑劑, 合并用藥時要注意合并用藥時要注意.鹽酸雷尼替丁鹽酸雷尼替丁Ranitidine Hydroch

22、loride21HHCl.NO2SNNNOH化學(xué)名化學(xué)名:N-甲基甲基-N-2-5-(二甲氨基二甲氨基)甲基甲基-2-呋喃基呋喃基甲基甲基硫代硫代乙基乙基-2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺鹽酸鹽乙烯二胺鹽酸鹽2.組胺H2受體拮抗劑-呋喃類理化性質(zhì)理化性質(zhì)性狀性狀:oRanitidine為類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末為類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末,有異臭有異臭, 味微苦帶澀味微苦帶澀.o易溶于水易溶于水,極易潮解極易潮解, 吸潮后顏色加深吸潮后顏色加深 ( S、N 氧氧化化 ).o在氨在氨o基酸溶液中基酸溶液中( 注射劑注射劑) 穩(wěn)定穩(wěn)定鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng):oCimetidine 經(jīng)灼熱經(jīng)灼熱, , 放出放

23、出H H2 2S S氣體氣體, ,使醋酸鉛試紙使醋酸鉛試紙變黑色變黑色 ( (含含S)S)體內(nèi)代謝和臨床用途體內(nèi)代謝和臨床用途o口服在胃腸道迅速吸收口服在胃腸道迅速吸收,約約50%發(fā)生首過效應(yīng)發(fā)生首過效應(yīng).肌肌注的生物利用度為注的生物利用度為90%100%.o代謝物代謝物: N-氧化、氧化、S-氧化、氧化、N-去甲基去甲基o口服的口服的30%和肌注的和肌注的70%,在在24小時內(nèi)以原形小時內(nèi)以原形藥從尿中排泄藥從尿中排泄.o第二個上市第二個上市(1983年年)的的H2受體拮抗劑受體拮抗劑.o作用強于西米替丁作用強于西米替丁58倍倍, 對胃、十二指腸潰瘍療對胃、十二指腸潰瘍療效高效高, 具有速效

24、和長效的特點具有速效和長效的特點.無抗雄激素樣的副作無抗雄激素樣的副作用用.用于胃、十二指腸潰瘍、術(shù)后潰瘍、返流性食用于胃、十二指腸潰瘍、術(shù)后潰瘍、返流性食管炎管炎.OSNHNCH3CH3NHNONCH3NSSNHNCH3CH3NHCH3CHNO2尼尼扎扎替替丁丁NSSNH2NNH2HNNHCH3NCNNNH2SO2NH2 3.組胺組胺H2受體拮抗劑受體拮抗劑-噻唑類噻唑類o胍基取代的噻唑環(huán)代替了咪唑環(huán)胍基取代的噻唑環(huán)代替了咪唑環(huán) o磺酰胺基取代的脒基磺酰胺基取代的脒基SNNH2NSNH2NNH2SNH2OO法莫替丁法莫替丁(Famotidine):臨床用途臨床用途o1986年上市年上市o作用

25、作用 強度強度: 法莫替丁法莫替丁 雷尼替丁雷尼替丁 西米替西米替丁丁o副作用少副作用少o用于消化道潰瘍、急性胃粘膜病變、用于消化道潰瘍、急性胃粘膜病變、 返流性食管炎、胃泌素瘤返流性食管炎、胃泌素瘤.NSSNH2NNH2HNHNSO2Br4.哌啶甲苯類哌啶甲苯類NONNNNH2CH3NH蘭蘭替替丁丁羅羅沙沙替替丁丁NHCH2OCH2OH吡吡法法替替丁丁NONHCH2OCH2OCOCH3NO5. 吡啶類吡啶類NNONHSOOOCH3ONHHNCH3ONN拉呋替丁拉呋替丁(Lafutidine)是一新的哌啶甲苯醚類是一新的哌啶甲苯醚類H 受體拮抗劑，受體拮抗劑，2000年首次在國外上市。本年首次

26、在國外上市。本品具有持續(xù)的抗分泌作品具有持續(xù)的抗分泌作用和潛在的胃黏膜保護用和潛在的胃黏膜保護作用，口服生物利用度作用，口服生物利用度低，但作用時間長。臨低，但作用時間長。臨床適應(yīng)癥包括胃潰瘍、床適應(yīng)癥包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍用胃炎。十二指腸潰瘍用胃炎。組胺組胺H 受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（SAR）組胺組胺H 受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（SAR）1. 氫鍵鍵合的極性基團氫鍵鍵合的極性基團常見有效的氫鍵鍵合的極性基團（polar hydrogen-bonding group）如下：這些有效基團都有相似幾何形狀的平面電子系統(tǒng)，與藥效學(xué)密切相關(guān)。它們的特點有：不易旋

27、轉(zhuǎn)，成平面狀排列；弱二性結(jié)構(gòu)，在生理pH（7.4）時處于非離子化狀態(tài)；具偶極和親水性質(zhì)。NCNNHNHCH3NNO2NHNHCH3NSO2NH2NHNHCH3G =氰氰胍胍I I二二氨氨基基硝硝基基乙乙烯烯I II I氨氨磺磺酰酰脒脒I II II INNHONH異異胞胞嘧嘧啶啶I IV VNHNNOOH氨氨硝硝吡吡咯咯V V2. 藥效基團的連接藥效基團的連接 含連接鏈的H 受體拮抗劑，其側(cè)鏈長度以4個原子為宜。在西咪替丁分子中，氰胍NH可與咪唑環(huán)N原子通過分子內(nèi)氫鍵成十元環(huán)形式，使兩個藥效基團相互靠近，類似于組胺以鄰位交叉構(gòu)象作用于H 受體。西咪替丁分子中硫原子和咪唑環(huán)間的甲撐基如連接上一烷

28、基，將減小鏈的柔性，化合物活性降低。如把此甲撐基和咪唑5位甲基用乙撐基連接成六元環(huán)，使側(cè)鏈構(gòu)象固定，則該化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。 對柔性側(cè)鏈進行構(gòu)象限制的結(jié)構(gòu)改造研究發(fā)現(xiàn)，將西咪替丁和雷尼替丁分子中的兩個藥效基團分別以苯環(huán)的間位連接得到無拮抗活性的化合物A和B；當換以氫鍵鍵合活性更好的極性基團，得到化合物C和D，拮抗活性則又恢復(fù)；而西咪替丁和雷尼替丁分子中堿性芳環(huán)用胍基噻唑替代，再通過苯環(huán)的間位與各自的極性基團相接所得的化合物E和F仍然表現(xiàn)強效拮抗活性。說明堿性芳環(huán)與受體上受點相互作用可影響極性基團與受體氫鍵鍵合的方向和能力，它們與受體相互作用時具協(xié)同性。組胺組胺H 受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)

29、系（受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（SAR）ArGNHNCH3ArGNHNHCH3NCNNHNHCH3CHNO2NHNHCH3NCNNHNHCH3CHNO2SONH2NHNHO2NNHONCH3CH3NSNNH2NH2ABECDF結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點o堿性芳雜環(huán)或堿性芳雜環(huán)或堿性基團堿性基團o含硫四原子鏈含硫四原子鏈o平面型的平面型的“硫硫脲基團脲基團”HHHSNNNNNNHHCl.NO2SNNNOHSNNH2NSNH2NNH2SNH2OO質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑o質(zhì)子泵即是質(zhì)子泵即是H+/K+-ATP酶酶oH+/K+-ATP酶催化胃酸分泌的第三步酶催化胃酸分泌的第三步,使氫離子和鉀使氫離子和鉀離子交換離子

30、交換.NNHNSNH2NNHNSNS第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幙節(jié)兯?Antiulcer Drugs）CH3NOOCH3OCH3SNNH1977年合成的吡考拉唑（Picoprazole）已經(jīng)沒有阻礙碘攝取的副作用。藥理研究證明：Timoprazole、Picoprazole等抑制1. 奧美拉唑奧美拉唑(Omeprazole):(R, S)-5-甲氧基甲氧基-2- (4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-吡啶吡啶-2-基基-甲基亞磺?；谆鶃喕酋；?- 1H-苯并咪唑苯并咪唑自1997年，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌鲋熊S居首位HNNOSONO理化性質(zhì)理化性質(zhì)1.性狀性狀:o白色或類白色結(jié)晶白色或類白色結(jié)晶o易溶于易溶于DMF, 溶于甲醇溶于甲醇, 難溶于水難溶于水2.酸堿性酸堿性:o 具弱堿性、弱酸性具弱堿性、弱酸性(國外有鈉鹽供藥用國外有鈉鹽供藥用)3.穩(wěn)定性穩(wěn)定性:o 對光、強酸、對光、強酸、 水溶液均不穩(wěn)定水溶液均不穩(wěn)定.o 低溫避光保存低溫避光保存作用機制作