藥物合成實(shí)驗(yàn)講義

1、藥物合成實(shí)驗(yàn)講義湛江師范學(xué)院化學(xué)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2011 年 2 月 20目錄實(shí)驗(yàn)一阿司匹林的合成2實(shí)驗(yàn)二撲炎痛的合成3實(shí)驗(yàn)三水楊酰苯胺的合成5實(shí)驗(yàn)四苯佐卡因的合成實(shí)驗(yàn)五利尿藥氯噻酮中間體的合成9實(shí)驗(yàn)六維生素 K3的合成10實(shí)驗(yàn)一阿司匹林（Aspirin ）的合成、目的要求1. 掌握酯化反應(yīng)和重結(jié)晶的原理及基本操作。2. 熟悉攪拌機(jī)的安裝及使用方法。、實(shí)驗(yàn)原理阿司匹林為解鎮(zhèn)痛藥，用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、發(fā)燒、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛及 風(fēng)濕病等。近年來(lái)，又證明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治療范圍又進(jìn)一步擴(kuò)大 到預(yù)防血栓形成，治療心血管疾患。阿司匹林化學(xué)名為 2-乙酰氧基苯甲酸，化學(xué)結(jié)構(gòu) 式為：0C0C

2、H3COOH阿司匹林為白色針狀或板狀結(jié)晶，mp.135140 °C，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚,微溶于水合成路線如下:OH+ (CHsCObOCOOHh2so4OCOCH3COOH+ CH3COOH三、實(shí)驗(yàn)方法（一）酯化在裝有攪拌棒及球形冷凝器的100 mL三頸瓶中，依次加入水楊酸10 g，醋酐14 mL， 濃硫酸5滴。開(kāi)動(dòng)攪拌機(jī)，置油浴加熱，待浴溫升至70 C時(shí)，維持在此溫度反應(yīng)30 min 。 停止攪拌，稍冷，將反應(yīng)液傾入150 mL冷水中，繼續(xù)攪拌，至阿司匹林全部析出。抽濾, 用少量稀乙醇洗滌，壓干，得粗品。（二）精制將所得粗品置于附有球形冷凝器的 100 mL圓底燒瓶中，加入

3、30 mL乙醇，于水浴 上加熱至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳回流脫色10 min，趁熱抽濾。將濾液慢慢傾入75 mL熱水中，自然冷卻至室溫，析出白色結(jié)晶。待結(jié)晶析出完全后，抽濾，用 少量稀乙醇洗滌，壓干，置紅外燈下干燥（干燥時(shí)溫度不超過(guò)60 C為宜），測(cè)熔點(diǎn)，計(jì)算收率。（三）水楊酸限量檢查取阿司匹林0.1 g，力卩1 mL乙醇溶解后，加冷水定適量，制成 50 mL溶液。立即加 入1mL新配制的稀硫酸鐵銨溶液，搖勻；30秒內(nèi)顯色，與對(duì)于照液比較，不得更深（0.1%八對(duì)照液的制備：精密稱(chēng)取水楊酸 0.1 g，加少量水溶解后，加入1 mL冰醋酸，搖勻； 加冷水定適量，制成1000 mL溶液，搖

4、勻。精密吸取1 mL ,加入1 mL乙醇，48 mL水，及1 mL新配制的稀硫酸鐵銨溶液，搖勻。稀硫酸鐵銨溶液的制備：取鹽酸（1mol / L ） 1 mL ,硫酸鐵銨指示液2 mL ,加冷水 適量，制成1000 mL溶液，搖勻。（四）結(jié)構(gòu)確證1. 紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物 TLC對(duì)照法。2. 核磁共振光譜法。思考題：1. 向反應(yīng)液中加入少量濃硫酸的目的是什么？是否可以不加？為什么?2. 本反應(yīng)可能發(fā)生那些副反應(yīng)？產(chǎn)生哪些副產(chǎn)物？3. 阿司匹林精制選擇溶媒依據(jù)什么原理？為何濾液要自然冷卻？實(shí)驗(yàn)二撲炎痛（Benorylate ）的合成、目的要求1. 通過(guò)乙酰水楊酰氯的制備，了解氯化試劑的選擇及操作

5、中的注意事項(xiàng)2. 通過(guò)本實(shí)驗(yàn)了解拼合原理在化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方面的應(yīng)用。3. 通過(guò)本實(shí)驗(yàn)了解Schotten-Baumann 酯化反應(yīng)原理。二、實(shí)驗(yàn)原理?yè)溲淄礊橐环N新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥， 是由阿司匹林和撲熱息痛經(jīng)拼合原理制成， 它既 保留了原藥的解熱鎮(zhèn)痛功能，又減小了原藥的毒副作用，并有協(xié)同作用。適用于急、慢性 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕痛，感冒發(fā)燒，頭痛及神經(jīng)痛等。撲炎痛化學(xué)名為2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：ococh3NHCOCHa八COO :. _撲炎痛為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭無(wú)味。mp.174178 C,不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。合成路線如下：COOH+ S0C2OCOCH

6、3COCl+ HCl + SO2OCOCH3OH0NaOHNHCOCH3ONa0nhcoch3aCOClxOCOCHsONaNHCOCH3ococh3a八coo _ -NHCOCH三、實(shí)驗(yàn)方法（一）乙酰水楊酰氯的制備在干燥的100 mL圓底燒瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林10 g，氯化亞砜5.5 mL， 迅速按上球形冷凝器（頂端附有氯化鈣干燥管，干燥管連有導(dǎo)氣管，導(dǎo)氣管另一端通到水 池下水口）。置油浴上慢慢加熱至70 C （約1015 min ）,維持油浴溫度在70 ±2 C反應(yīng) 70 min，冷卻，加入無(wú)水丙酮10 mL ,將反應(yīng)液傾入干燥的100 mL滴液漏斗中，混勻， 密閉備

7、用。（二）撲炎痛的制備在裝有攪拌棒及溫度計(jì)的250 mL三頸瓶中，加入撲熱息痛10 g，水50 mL。冰水 浴冷至10 °C左右，在攪拌下滴加氫氧化鈉溶液（氫氧化鈉3.6 g加20 mL水配成，用滴管滴加）。滴加完畢，在812 C之間，在強(qiáng)烈攪拌下，慢慢滴加上次實(shí)驗(yàn)制得的乙酰水 楊酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完畢，調(diào)至pH10,控制溫度在812 C 之間繼續(xù)攪拌反應(yīng)60 min，抽濾，水洗至中性，得粗品，計(jì)算收率。（三）精制取粗品5 g置于裝有球形冷凝器的100 mL圓底瓶中，加入10倍量（w/v ） 95%乙 醇，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性碳用量視粗

8、品顏色而定），加熱回流30 min，趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應(yīng)預(yù)熱）。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，自然冷卻， 待結(jié)晶完全析出后，抽濾，壓干；用少量乙醇洗滌兩次（母液回收） ，壓干，干燥，測(cè)熔 點(diǎn)，計(jì)算收率。（四）結(jié)構(gòu)確證1. 紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物 TLC對(duì)照法。2. 核磁共振光譜法。注釋?zhuān)?. 二氯亞砜是由羧酸制備酰氯最常用的氯化試劑，不僅價(jià)格便宜而且沸點(diǎn)低，生成 的副產(chǎn)物均為揮發(fā)性氣體，故所得酰氯產(chǎn)品易于純化。二氯亞砜遇水可分解為二氧化硫和 氯化氫，因此所用儀器均需干燥；加熱時(shí)不能用水浴。反應(yīng)用阿司匹林需在60 C干燥4 h 吡啶作為催化劑，用量不宜過(guò)多，否則影響產(chǎn)品的質(zhì)量。制得的酰氯不應(yīng)久

9、置。2扌卜炎痛制備采用Schotten-Baumann 方法酯化，即乙酰水楊酰氯與對(duì)乙酰氨基酚 鈉縮合酯化。由于撲熱息痛酚羥基與苯環(huán)共軛，加之苯環(huán)上又有吸電子的乙酰胺基，因此 酚羥基上電子云密度較低，親核反應(yīng)性較弱；成鹽后酚羥基氧原子電子云密度增高，有利 于親核反應(yīng)；此外，酚鈉成酯，還可避免生成氯化氫，使生成的酯鍵水解。思考題：1. 乙酰水楊酰氯的制備，操作上應(yīng)注意哪些事項(xiàng)？2撲炎痛的制備，為什么采用先制備對(duì)乙酰胺基酚鈉，再與乙酰水楊酰氯進(jìn)行酯化， 而不直接酯化？3. 通過(guò)本實(shí)驗(yàn)說(shuō)明酯化反應(yīng)在結(jié)構(gòu)修飾上的意義。實(shí)驗(yàn)三水楊酰苯胺(Salicylanilide )的合成一、目的要求1. 了解對(duì)藥物

10、結(jié)構(gòu)的修飾方法。2. 掌握酚酯化和酰胺化的反應(yīng)原理。二、實(shí)驗(yàn)原理水楊酰苯胺為水楊酸類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥，用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛及活動(dòng)性風(fēng)濕癥，作用較阿司匹林強(qiáng)，副作用小。水楊酰苯胺化學(xué)名為鄰羥基苯甲酰苯胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：水楊酰苯胺為白色結(jié)晶性粉末，幾乎無(wú)臭，微溶于冷水，略溶于乙醚、氯仿、丙二醇,易溶于堿性溶液。mp.135.8136.2 C合成路線如下:OHOHOH.c。；上1OHNH2CONH廠l.-CO jOH -三、實(shí)驗(yàn)方法（一）水楊酸苯酯的制備在干燥的100 mL三頸瓶中安裝攪拌器、溫度計(jì)和球形冷凝器，依次加入苯酚 5 g , 水楊酸7 g，油浴加熱使熔融，控制油浴溫度在140

11、77;2 C之間，通過(guò)滴液漏斗緩緩加入三 氯化磷2 mL此時(shí)有氯化氫氣體產(chǎn)生。在冷凝器上端接一排氣管，尾管甩進(jìn)水槽中，三氯 化磷加畢，維持油浴溫度在140 ±2C之間，反應(yīng)2 h，趁熱攪拌下傾入50 mL水（50 C） 中，于冰水浴中不斷攪拌，直至固化，過(guò)濾、水洗，得粗品。（二）水楊酰苯胺的制備將上步制得的水楊酸苯酯，投入 25 mL圓底燒瓶，油浴加熱至120 C,使熔融，不 時(shí)搖動(dòng)圓底燒瓶，并在此溫度維持 5 min左右，然后按1 g水楊酸苯酯加0.45 mL苯胺 的比例，加入苯胺，安裝回流冷凝器，加熱至 160 ±5 C,反應(yīng)2 h，溫度稍降后，趁熱傾 入30 mL 8

12、5% 乙醇中，置冰水浴中攪拌，直至結(jié)晶析出，過(guò)濾，用 85%乙醇洗兩次， 干燥，得粗品。（三）精制取粗品，投入附有回流冷凝器的圓底燒瓶中，力卩 4倍量的（W / V ）的95%乙醇， 在60 C水浴中，使之溶解，加少量活性碳及EDTA脫色10 min，趁熱過(guò)濾，冷卻、過(guò)濾。用少量乙醇洗兩次（母液回收）。干燥得本品。測(cè)熔點(diǎn)，計(jì)算收率（四）結(jié)構(gòu)確證1. 紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物 TLC對(duì)照法。2. 核磁共振光譜法。注釋?zhuān)?. 本實(shí)驗(yàn)采用先合成水楊酸苯酯，然后再將苯胺?；皇侵苯佑盟畻钏狨；＿@是因?yàn)?，氨基中的氮原子的親核能力較羥基的氧原子強(qiáng)， 一般可用羧酸或羧酸酯為?；?劑，而酯基中則以苯酯最活

13、潑，且避免了羧酸與氨基物成鹽的問(wèn)題，因此羧酸酯類(lèi)作為酰 化劑常被應(yīng)用。2. 產(chǎn)品精制需加少量EDTA，因?yàn)榉恿u基易受金屬離子催化氧化，使產(chǎn)品帶有顏色。 加入EDTA的目的是絡(luò)合掉金屬離子，防止產(chǎn)品氧化著色。思考題：1. 水楊酰苯胺的合成，可否用水楊酸直接酯化？2. 產(chǎn)品精制時(shí)，為什么要在60 C使之溶解？脫色時(shí)為什么要加入少量EDTA?實(shí)驗(yàn)四 苯佐卡因（Benzocaine ）的合成、目的要求1. 通過(guò)苯佐卡因的合成，了解藥物合成的基本過(guò)程2. 掌握氧化、酯化和還原反應(yīng)的原理及基本操作二、實(shí)驗(yàn)原理苯佐卡因?yàn)榫植柯樽硭?，外用為撒布劑，用于手術(shù)后創(chuàng)傷止痛，潰瘍痛，一般性癢等 苯佐卡因化學(xué)名為對(duì)氨基

14、苯甲酸乙酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：COOC2H50nh2苯佐卡因?yàn)榘咨Y(jié)晶性粉末，味微苦而麻；mp.8890 C；易溶于乙醇，極微溶于水CH3fl + Na2Cr2O7 +NO2h2sc4COOH合成路線如下：.+ Na2SO4+ C2（SO4）3+ H2Ono2COOH+ C2H5OHCOOC2H5H2SC4 產(chǎn)丄+ h2oNQ+ Fe + H2ONO2NQCOOC2H5+ Fgnh2三、實(shí)驗(yàn)方法（一）對(duì)硝基苯甲酸的制備（氧化）在裝有攪拌棒和球型冷凝器的250 mL三頸瓶中，加入重鉻酸鈉（含兩個(gè)結(jié)晶水）23.6 g,水50 mL ,開(kāi)動(dòng)攪拌，待重鉻酸鈉溶解后，加入對(duì)硝基甲苯 8 g，用滴液漏斗滴加3

15、2 mL濃硫酸。滴加完畢，直火加熱，保持反應(yīng)液微沸60-90 min （反應(yīng)中，球型冷凝器中可能有白色針狀的對(duì)硝基甲苯析出，可適當(dāng)關(guān)小冷凝水，使其熔融）。冷卻后，將反應(yīng)液 傾入80 mL冷水中，抽濾。殘?jiān)?5 mL水分三次洗滌。將濾渣轉(zhuǎn)移到燒杯中，加入5% 硫酸35 mL,在沸水浴上加熱10 mi n ,并不時(shí)攪拌，冷卻后抽濾，濾渣溶于溫?zé)岬?%氫 氧化鈉溶液70 mL中，在50 C左右抽濾，濾液加入活性碳 0.5 g脫色（510 min ），趁 熱抽濾。冷卻，在充分?jǐn)嚢柘?，將濾液慢慢倒入 15%硫酸50 mL中，抽濾，洗滌，干燥 得本品，計(jì)算收率。（二）對(duì)硝基苯甲酸乙酯的制備（酯化）在干燥

16、的100 mL圓底瓶中加入對(duì)硝基苯甲酸 6 g，無(wú)水乙醇24 mL ,逐漸加入濃硫 酸2 mL ,振搖使混合均勻，裝上附有氯化鈣干燥管的球型冷凝器，油浴加熱回流80 min（油浴溫度控制在100120 C）；稍冷，將反應(yīng)液傾入到100 mL水中，抽濾；濾渣移至 乳缽中，研細(xì)，加入5%碳酸鈉溶液10 mL （由0.5 g碳酸鈉和10 mL水配成），研磨5 min， 測(cè)pH值（檢查反應(yīng)物是否呈堿性），抽濾，用少量水洗滌，干燥，計(jì)算收率。（三）對(duì)氨基苯甲酸乙酯的制備（還原）A法：在裝有攪拌棒及球型冷凝器的 250 mL三頸瓶中，加入35 mL水，2.5 mL冰 醋酸和已經(jīng)處理過(guò)的鐵粉8.6 g,開(kāi)動(dòng)

17、攪拌，加熱至9598 C反應(yīng)5 min，稍冷，加入 對(duì)硝基苯甲酸乙酯6 g和95%乙醇35 mL，在激烈攪拌下，回流反應(yīng) 90 min。稍冷， 在攪拌下，分次加入溫?zé)岬奶妓徕c飽和溶液 （由碳酸鈉3 g和水30 mL配成）,攪拌片刻， 立即抽濾（布氏漏斗需預(yù)熱），濾液冷卻后析出結(jié)晶，抽濾，產(chǎn)品用稀乙醇洗滌，干燥得 粗品。B法：在裝有攪拌棒及球型冷凝器的100 mL三頸瓶中，加入水25 mL ,氯化銨0.7 g , 鐵粉4.3 g，直火加熱至微沸，活化5 min。稍冷，慢慢加入對(duì)硝基苯甲酸乙酯 5 g，充 分激烈攪拌，回流反應(yīng)90 min。待反應(yīng)液冷至40 C左右，加入少量碳酸鈉飽和溶液調(diào)至 pH

18、 78，加入30 mL氯仿，攪拌35 min，抽濾；用10 mL氯仿洗三頸瓶及濾渣，抽 濾，合并濾液，傾入100 mL分液漏斗中，靜置分層，棄去水層，氯仿層用5%鹽酸90 mL分三次萃取，合并萃取液（氯仿回收），用40%氫氧化鈉調(diào)至pH 8，析出結(jié)晶，抽濾， 得苯佐卡因粗品，計(jì)算收率。（四）精制將粗品置于裝有球形冷凝器的100 mL圓底瓶中，加入1015倍（mL/g）50%乙 醇，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性碳用量視粗品顏色而定），加熱回流20 min，趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應(yīng)預(yù)熱）。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，自然冷卻， 待結(jié)晶完全析出后，抽濾，用少量50%乙醇洗滌兩次，壓干，

19、干燥，測(cè)熔點(diǎn)，計(jì)算收率。（五）結(jié)構(gòu)確證1. 紅外吸收光譜法、標(biāo)準(zhǔn)物 TLC對(duì)照法。2. 核磁共振光譜法。注釋?zhuān)?. 氧化反應(yīng)一步在用5%氫氧化鈉處理濾渣時(shí)，溫度應(yīng)保持在50 °C左右，若溫度過(guò) 低，對(duì)硝基苯甲酸鈉會(huì)析出而被濾去。2. 酯化反應(yīng)須在無(wú)水條件下進(jìn)行，如有水進(jìn)入反應(yīng)系統(tǒng)中，收率將降低。無(wú)水操作 的要點(diǎn)是：原料干燥無(wú)水；所用儀器、量具干燥無(wú)水；反應(yīng)期間避免水進(jìn)入反應(yīng)瓶。3. 對(duì)硝基苯甲酸乙酯及少量未反應(yīng)的對(duì)硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水。反 應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾入水中，乙醇的濃度降低，對(duì)硝基苯甲酸乙酯及對(duì)硝基苯甲酸便會(huì)析 出。這種分離產(chǎn)物的方法稱(chēng)為稀釋法。4. 還原反應(yīng)中，

20、因鐵粉比重大，沉于瓶底，必須將其攪拌起來(lái)，才能使反應(yīng)順利進(jìn)行，故充分激烈攪拌是鐵酸還原反應(yīng)的重要因素。A法中所用的鐵粉需預(yù)處理，方法為：稱(chēng)取鐵粉10 g置于燒杯中，加入2%鹽酸25 mL，在石棉網(wǎng)上加熱至微沸，抽濾，水洗至pH 56，烘干，備用思考題：1. 氧化反應(yīng)完畢，將對(duì)硝基苯甲酸從混合物中分離出來(lái)的原理是什么?2. 酯化反應(yīng)為什么需要無(wú)水操作？3. 鐵酸還原反應(yīng)的機(jī)理是什么？實(shí)驗(yàn)五 利尿藥氯噻酮中間體的合成、目的要求1. 通過(guò)本實(shí)驗(yàn)掌握傅-克反應(yīng)的操作及原理2. 掌握產(chǎn)物從反應(yīng)液中分離結(jié)晶的方法。3. 掌握實(shí)驗(yàn)室中腐蝕性氣體的吸收方法。二.實(shí)驗(yàn)原理2-（ 4-氯苯甲酰）苯甲酸是利尿藥氯噻

21、酮的中間體。在無(wú)水三氯化鋁催化劑存在下，氯苯與苯二甲酸酐作用，氯苯對(duì)位上的氫原子被鄰羧基苯甲?；〈?-（ 4-氯苯甲酰）苯甲酸。這是傅-克反應(yīng)（Friedel-Crafts reaction ）的一種類(lèi)型，屬C-?；磻?yīng)。+AlCgCl“COOH三.實(shí)驗(yàn)方法精彩文檔干燥的250ml三頸燒瓶，裝上攪拌器、溫度計(jì)及回流冷凝管，冷凝管接氯化鈣干燥管，并與氯化氫吸收裝置連接。先將 22.5g（ 0.2mol，21ml ）氯苯投入三頸燒瓶，再在 攪拌下將8g （0.06mol ）無(wú)水三氯化鋁迅速投入，油浴加熱至70 C,攪拌10min后再分 批加入4g苯二甲酸酐，加料溫度控制在7580 C之間

22、，加完后在7580 C繼續(xù)反應(yīng)2.5h， 得到透明紅棕色稠厚液體。將此反應(yīng)液緩慢倒入裝有43g碎冰和4ml 30%濃鹽酸的500ml燒杯中，手動(dòng)緩慢攪 拌30min，靜置分層，分區(qū)上層水液，氯苯層用水洗滌兩次，每次用 43ml。所得氯苯層 加5% NaOH溶液23ml，手動(dòng)緩慢攪拌30min，使2- （4-氯苯甲酰）苯甲酸成為鈉鹽 溶解于水中，靜置分層，將分離開(kāi)來(lái)的氯苯層再用5% NaOH溶液5ml同樣操作一次，兩次水液合并。攪拌下在含有2- （4-氯苯甲酰）苯甲酸鈉鹽的水溶液中滴入 10%鹽酸溶液酸化，溫 度控制在10 C以下，酸化至反應(yīng)液pH至23，繼續(xù)攪拌一段時(shí)間使pH不再升高為止。 過(guò)濾析出的固體用冷水洗滌至 pH達(dá)3.5以上，干燥、稱(chēng)量、計(jì)算收率。四思考題1. 本反應(yīng)為什么需無(wú)水？2. 本反應(yīng)中三氯化鋁的用量分子比是多少？為什么要用那多？3反應(yīng)液水解時(shí)，為什么要加入一些濃鹽酸？實(shí)驗(yàn)六維生素K3的的合成一. 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?. 了解亞硫酸氫鈉加成物在藥物結(jié)構(gòu)修飾中的作用和維生素