二、藥物代謝的化學(xué)和生物學(xué)基礎(chǔ)

1、第二章、藥物代謝的化學(xué)基礎(chǔ)第二章、藥物代謝的化學(xué)基礎(chǔ) 藥物都是某種化學(xué)物質(zhì)，所以要理解藥物藥物都是某種化學(xué)物質(zhì)，所以要理解藥物的性質(zhì)，就要掌握一些基本的化學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)。的性質(zhì)，就要掌握一些基本的化學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)。 藥物名稱，特別是商品名稱，通常不包含藥物名稱，特別是商品名稱，通常不包含或很少包含藥物性質(zhì)方面的信息，但或很少包含藥物性質(zhì)方面的信息，但結(jié)構(gòu)決定結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)性質(zhì)，可從藥物結(jié)構(gòu)入手，去探索和理解與藥，可從藥物結(jié)構(gòu)入手，去探索和理解與藥物性質(zhì)相關(guān)的信息。物性質(zhì)相關(guān)的信息。 從藥物的結(jié)構(gòu)式中能預(yù)測(cè)藥物可能具有的從藥物的結(jié)構(gòu)式中能預(yù)測(cè)藥物可能具有的性質(zhì)性質(zhì)從結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)藥物的理化性質(zhì)從結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)藥物的理

2、化性質(zhì) 藥物的理化性質(zhì)和藥理效應(yīng)取決于藥物與藥物的理化性質(zhì)和藥理效應(yīng)取決于藥物與生物分子例如酶和受體之間的相互作用。生物分子例如酶和受體之間的相互作用。 水溶性水溶性是藥物的重要理化性質(zhì)之一，它以是藥物的重要理化性質(zhì)之一，它以藥物與水分子之間的相互作用為基礎(chǔ)。藥物與水分子之間的相互作用為基礎(chǔ)。 其中以離子偶極作用最強(qiáng)，因此在生理其中以離子偶極作用最強(qiáng)，因此在生理pH條件下條件下大部分荷電的藥物通常具有較高大部分荷電的藥物通常具有較高的水溶性的水溶性。 氫鍵的強(qiáng)度僅次于離子偶極，因此氫鍵的強(qiáng)度僅次于離子偶極，因此含有含有O-H 和和N-H基團(tuán)的藥物的水溶性通常高于基團(tuán)的藥物的水溶性通常高于那些不

3、含這些基團(tuán)的藥物。那些不含這些基團(tuán)的藥物。 正丁醇分子處于水分子的包圍之中。水分子之間正丁醇分子處于水分子的包圍之中。水分子之間以及水分子與正丁醇的羥基之間相互作用，形成以及水分子與正丁醇的羥基之間相互作用，形成氫鍵，水分子與正丁醇羥基之間的相互作用相對(duì)氫鍵，水分子與正丁醇羥基之間的相互作用相對(duì)較弱，而要溶解正丁醇必須先破壞水分子之間的較弱，而要溶解正丁醇必須先破壞水分子之間的相互作用，所以正丁醇雖然可以溶于水，但卻不相互作用，所以正丁醇雖然可以溶于水，但卻不像乙醇那樣可與水以無(wú)限比例混溶。一般來(lái)說(shuō)，像乙醇那樣可與水以無(wú)限比例混溶。一般來(lái)說(shuō)，醇類的烷基鏈越長(zhǎng)，溶解度越低。醇類的烷基鏈越長(zhǎng)，溶解

4、度越低。 水分子包圍中的水分子包圍中的正丁醇可能發(fā)生正丁醇可能發(fā)生的氫鍵相互作用的氫鍵相互作用 磺胺甲嘧啶的結(jié)構(gòu)上多了兩個(gè)甲基。甲基磺胺甲嘧啶的結(jié)構(gòu)上多了兩個(gè)甲基。甲基是疏水基團(tuán)，會(huì)降低藥物分子與水分子之是疏水基團(tuán)，會(huì)降低藥物分子與水分子之間的相互作用，但同時(shí)，甲基也會(huì)降低固間的相互作用，但同時(shí)，甲基也會(huì)降低固體藥物分子之間的相互作用，這點(diǎn)可通過(guò)體藥物分子之間的相互作用，這點(diǎn)可通過(guò)磺胺甲嘧啶具有較低的熔點(diǎn)得到證明磺胺甲嘧啶具有較低的熔點(diǎn)得到證明 從嗎啡從嗎啡6-葡醛酸苷結(jié)合物的結(jié)構(gòu)（該化合葡醛酸苷結(jié)合物的結(jié)構(gòu)（該化合物有一個(gè)正電荷，一個(gè)負(fù)電荷和幾個(gè)羥基物有一個(gè)正電荷，一個(gè)負(fù)電荷和幾個(gè)羥基基團(tuán)）

5、來(lái)預(yù)測(cè)，該化合物的脂溶性應(yīng)該很基團(tuán)）來(lái)預(yù)測(cè)，該化合物的脂溶性應(yīng)該很小，但實(shí)際恰恰相反。正是由于具有高脂小，但實(shí)際恰恰相反。正是由于具有高脂溶性，嗎啡溶性，嗎啡6-葡醛酸苷結(jié)合物很容易穿過(guò)葡醛酸苷結(jié)合物很容易穿過(guò)血腦屏障。這可能是因?yàn)橥ㄟ^(guò)分子折疊，血腦屏障。這可能是因?yàn)橥ㄟ^(guò)分子折疊，該化合物的正負(fù)電荷基團(tuán)可以發(fā)生相互作該化合物的正負(fù)電荷基團(tuán)可以發(fā)生相互作用，從而導(dǎo)致藥物與水分子的作用減弱。用，從而導(dǎo)致藥物與水分子的作用減弱。從從pKa預(yù)測(cè)藥物的荷電性預(yù)測(cè)藥物的荷電性 電荷對(duì)藥物性質(zhì)有重要影響。電荷對(duì)藥物性質(zhì)有重要影響。 電荷不僅增加水溶性，而且對(duì)藥物的吸收、分布、電荷不僅增加水溶性，而且對(duì)藥物的

6、吸收、分布、排泄等都有影響。排泄等都有影響。 許多代謝途徑通過(guò)使藥物引入電荷來(lái)增加排泄率，許多代謝途徑通過(guò)使藥物引入電荷來(lái)增加排泄率，尤其是腎排泄。尤其是腎排泄。 因此，從藥物的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)其在生理因此，從藥物的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)其在生理pH條件下的荷條件下的荷電狀態(tài)具有重要意義。電狀態(tài)具有重要意義。pKa = pH + log(C質(zhì)子態(tài)/C非質(zhì)子態(tài)) 血液的血液的pH為為7.4，藥物在該生理，藥物在該生理pH條件下是否高度條件下是否高度荷電，藥物的荷電，藥物的pKa是作出該判斷的決定因素。是作出該判斷的決定因素。 氮上的孤對(duì)電子密度對(duì)胺類堿性的影響氮上的孤對(duì)電子密度對(duì)胺類堿性的影響 共軛體系對(duì)酸性的影響

7、酮康唑的芳族胺的酮康唑的芳族胺的pKa為為2.9，堿性太弱，以至于在，堿性太弱，以至于在pH很低的胃液下也很低的胃液下也不能高度離子化。不能高度離子化。酮康唑還含有一個(gè)咪唑環(huán)。大部分與氮成雙鍵的雜環(huán)化合物都是弱堿，酮康唑還含有一個(gè)咪唑環(huán)。大部分與氮成雙鍵的雜環(huán)化合物都是弱堿，但是咪唑環(huán)含有兩個(gè)氮原子，其中一個(gè)質(zhì)子化以后，通過(guò)與另一個(gè)氮但是咪唑環(huán)含有兩個(gè)氮原子，其中一個(gè)質(zhì)子化以后，通過(guò)與另一個(gè)氮原子發(fā)生共振可以使正離子體系的穩(wěn)定性提高（與胍基類似），所以原子發(fā)生共振可以使正離子體系的穩(wěn)定性提高（與胍基類似），所以咪唑的咪唑的pKa為為6.5。咪唑環(huán)的存在對(duì)該藥的生物利用度影響很大。酮康唑是一個(gè)水

8、溶性很低咪唑環(huán)的存在對(duì)該藥的生物利用度影響很大。酮康唑是一個(gè)水溶性很低的親脂性分子，在胃液低的親脂性分子，在胃液低pH環(huán)境中，咪唑環(huán)被離子化，使其溶解度環(huán)境中，咪唑環(huán)被離子化，使其溶解度大大提高。大大提高。病人服用抗酸藥后，酮康唑溶解度降低，因此生物利用度也大為降低。病人服用抗酸藥后，酮康唑溶解度降低，因此生物利用度也大為降低。苦味酸三氟乙酸氨曲南苯甲酸保泰松乙酸精氨酸安非他明可卡因可樂(lè)定尼古丁酸堿苦味酸三氟乙酸氨曲南苯甲酸保泰松乙酸精氨酸安非他明可卡因可樂(lè)定尼古丁酸堿 中性、中性、 堿性氨基酸堿性氨基酸 、 酸性酸性 羧基解離的pKa,大約在2.4，質(zhì)子化氨基解離的pKa，在9.6左右。二者

9、的算術(shù)平均數(shù)是6，這個(gè)值被稱作等電點(diǎn)。 影響藥物吸收、分布和排泄的理化因素影響藥物吸收、分布和排泄的理化因素 電荷對(duì)藥物性質(zhì)有重要影響。電荷對(duì)藥物性質(zhì)有重要影響。 大部分主要經(jīng)腎排泄的藥物及其代謝物都大部分主要經(jīng)腎排泄的藥物及其代謝物都帶有電荷。帶有電荷。 吸收特性好并且能夠透過(guò)血腦屏障的藥物吸收特性好并且能夠透過(guò)血腦屏障的藥物往往是親脂性分子，因?yàn)橹苄允撬幬锿竿怯H脂性分子，因?yàn)橹苄允撬幬锿高^(guò)細(xì)胞脂質(zhì)膜的必要條件。過(guò)細(xì)胞脂質(zhì)膜的必要條件。 如果一個(gè)強(qiáng)堿性藥物的如果一個(gè)強(qiáng)堿性藥物的pKa為為9.4，pH7.4的生理的生理環(huán)境下離子態(tài)與非離子態(tài)的比例為環(huán)境下離子態(tài)與非離子態(tài)的比例為100:

10、1，這意味，這意味著仍然有著仍然有1%的藥物以非離子態(tài)形式存在并可以自的藥物以非離子態(tài)形式存在并可以自由通過(guò)脂質(zhì)細(xì)胞膜。由通過(guò)脂質(zhì)細(xì)胞膜。 藥物解離是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程，所以非離子態(tài)藥藥物解離是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程，所以非離子態(tài)藥物的比例總是保持在物的比例總是保持在1%。 小腸的表面積相當(dāng)大，吸收時(shí)間一般大于小腸的表面積相當(dāng)大，吸收時(shí)間一般大于4小時(shí)。小時(shí)。另外，小腸上皮細(xì)胞之間還存在具有重要意義的另外，小腸上皮細(xì)胞之間還存在具有重要意義的細(xì)胞間隙，可以讓小分子物質(zhì)穿過(guò)。細(xì)胞間隙，可以讓小分子物質(zhì)穿過(guò)。 抗膽堿酯能藥阿托品具有叔胺結(jié)構(gòu)，具有舒緩支抗膽堿酯能藥阿托品具有叔胺結(jié)構(gòu)，具有舒緩支氣管平滑肌的

11、作用，臨床上用來(lái)治療哮喘。但由氣管平滑肌的作用，臨床上用來(lái)治療哮喘。但由于于對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，其應(yīng)用受到限制。，其應(yīng)用受到限制。 將阿托品的叔胺結(jié)構(gòu)改成將阿托品的叔胺結(jié)構(gòu)改成100%離子化的季銨鹽，離子化的季銨鹽，開(kāi)發(fā)了異丙阿托品。該藥通過(guò)鼻腔吸入后在肺中開(kāi)發(fā)了異丙阿托品。該藥通過(guò)鼻腔吸入后在肺中發(fā)揮藥理效應(yīng)，而且不會(huì)透過(guò)血腦屏障，避免了發(fā)揮藥理效應(yīng)，而且不會(huì)透過(guò)血腦屏障，避免了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。因此臨床上更多使用異中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。因此臨床上更多使用異丙阿托品作為丙阿托品作為平喘平喘藥。藥。 有機(jī)磷的中毒有機(jī)磷的中毒機(jī)理主要是因?yàn)槟X內(nèi)的乙酰機(jī)理主要是因?yàn)槟X

12、內(nèi)的乙酰膽堿濃度增加，當(dāng)抗膽堿酯能藥作為有機(jī)膽堿濃度增加，當(dāng)抗膽堿酯能藥作為有機(jī)磷中毒的解毒劑時(shí)，需要進(jìn)入腦內(nèi)方能發(fā)磷中毒的解毒劑時(shí)，需要進(jìn)入腦內(nèi)方能發(fā)揮藥效。因此，治療有機(jī)磷中毒時(shí)，應(yīng)該揮藥效。因此，治療有機(jī)磷中毒時(shí)，應(yīng)該選擇阿托品選擇阿托品 氨基糖苷類抗生素慶大霉素結(jié)構(gòu)上有五個(gè)氨基糖苷類抗生素慶大霉素結(jié)構(gòu)上有五個(gè)堿性氨基，這五個(gè)氨基不會(huì)同時(shí)以非離子堿性氨基，這五個(gè)氨基不會(huì)同時(shí)以非離子態(tài)存在。態(tài)存在。 因此慶大霉素的口服生物利用度很低，必因此慶大霉素的口服生物利用度很低，必須經(jīng)注射給藥才能達(dá)到有效血藥濃度。須經(jīng)注射給藥才能達(dá)到有效血藥濃度。 大部分糖類如葡萄糖能被很好吸收是因?yàn)榇蟛糠痔穷惾缙?/p>

13、萄糖能被很好吸收是因?yàn)榇嬖诖龠M(jìn)其吸收的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)存在促進(jìn)其吸收的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) 乳果糖不是轉(zhuǎn)運(yùn)載體的底物，幾乎不被人乳果糖不是轉(zhuǎn)運(yùn)載體的底物，幾乎不被人體吸收，通常被用作輕瀉藥。原因可能是體吸收，通常被用作輕瀉藥。原因可能是由于每個(gè)羥基都與水分子形成氫鍵，穿過(guò)由于每個(gè)羥基都與水分子形成氫鍵，穿過(guò)脂質(zhì)膜時(shí)需要大量能量來(lái)破壞這種相互作脂質(zhì)膜時(shí)需要大量能量來(lái)破壞這種相互作用。用。 Lipinsky提出一個(gè)“5規(guī)則” 如果一個(gè)藥物分子有如果一個(gè)藥物分子有5個(gè)以上的氫鍵供體個(gè)以上的氫鍵供體（N-H或或O-H基團(tuán)），基團(tuán)）， 10個(gè)以上的氫鍵受體（氧原子和氮原子總個(gè)以上的氫鍵受體（氧原子和氮原子總數(shù)），數(shù)）， 分

14、子量超過(guò)分子量超過(guò)500， 或者或者log P(油油/水分配系數(shù)的對(duì)數(shù)水分配系數(shù)的對(duì)數(shù))大于大于5， 這個(gè)藥物的生物利用度就可能很低。這個(gè)藥物的生物利用度就可能很低。 環(huán)孢素是一個(gè)分子量很大的多肽，但其大部分氨環(huán)孢素是一個(gè)分子量很大的多肽，但其大部分氨基都已經(jīng)被甲基化，這就阻礙了氫鍵的形成?；家呀?jīng)被甲基化，這就阻礙了氫鍵的形成。 其它沒(méi)有被甲基化的氨基則形成了分子內(nèi)的氫鍵，其它沒(méi)有被甲基化的氨基則形成了分子內(nèi)的氫鍵，這也削弱了與水分子之間的相互作用。這也削弱了與水分子之間的相互作用。 從環(huán)孢素結(jié)構(gòu)可以看出其分子中的從環(huán)孢素結(jié)構(gòu)可以看出其分子中的N-H可以與環(huán)可以與環(huán)對(duì)側(cè)鄰近的羰基形成分子內(nèi)氫

15、鍵，其它肽鍵上的對(duì)側(cè)鄰近的羰基形成分子內(nèi)氫鍵，其它肽鍵上的N均被甲基化。均被甲基化。 這樣就可以對(duì)環(huán)孢素的口服生物利用度作出一個(gè)這樣就可以對(duì)環(huán)孢素的口服生物利用度作出一個(gè)合理的解釋。合理的解釋。 親脂性分子通常比較容易吸收，但是親脂性分子通常比較容易吸收，但是脂溶性太強(qiáng)脂溶性太強(qiáng)反而反而不利于吸收不利于吸收。 十二烷烴（液體石蠟是十二烷烴（液體石蠟是C10C18一系列正構(gòu)烷烴一系列正構(gòu)烷烴組成的混合物，十二烷烴是其中的代表性成分）組成的混合物，十二烷烴是其中的代表性成分）在人體內(nèi)幾乎不吸收，臨床上也被用作瀉藥。在人體內(nèi)幾乎不吸收，臨床上也被用作瀉藥。 這樣的分子雖然可以進(jìn)入脂質(zhì)細(xì)胞膜，卻這樣的

16、分子雖然可以進(jìn)入脂質(zhì)細(xì)胞膜，卻很難從很難從細(xì)胞另一側(cè)的膜釋放出來(lái)細(xì)胞另一側(cè)的膜釋放出來(lái)，進(jìn)入附近的血管或淋，進(jìn)入附近的血管或淋巴管，因?yàn)樗鼈兊乃苄蕴?。水溶性極低的固巴管，因?yàn)樗鼈兊乃苄蕴?。水溶性極低的固體藥物不能像液體那樣與脂質(zhì)膜充分接觸，所以體藥物不能像液體那樣與脂質(zhì)膜充分接觸，所以吸收更加困難。吸收更加困難。藥物代謝的化學(xué)反應(yīng)機(jī)理藥物代謝的化學(xué)反應(yīng)機(jī)理 活性代謝物的反應(yīng)可以被看作是親核取代反應(yīng)。親核取代反應(yīng)可分為SN1（單分子一級(jí)親核取代）和SN2（雙分子二級(jí)親核取代）兩類。SN1反應(yīng)中，反應(yīng)中，通常是反應(yīng)底物先丟失一個(gè)負(fù)通常是反應(yīng)底物先丟失一個(gè)負(fù)離子離去基團(tuán)，生成一個(gè)正離離子離去

17、基團(tuán)，生成一個(gè)正離子，多數(shù)情況下是碳正離子，子，多數(shù)情況下是碳正離子，然后碳正離子再與親核試劑反然后碳正離子再與親核試劑反應(yīng)。應(yīng)。 SN2反應(yīng)及涉到親核試劑對(duì)碳原子的進(jìn)攻。親核試劑與碳原子之間反應(yīng)及涉到親核試劑對(duì)碳原子的進(jìn)攻。親核試劑與碳原子之間新的化學(xué)鍵的形成和離去基團(tuán)與碳原子之間舊的化學(xué)鍵的斷裂是同新的化學(xué)鍵的形成和離去基團(tuán)與碳原子之間舊的化學(xué)鍵的斷裂是同步發(fā)生的。步發(fā)生的。 藥物代謝的生物學(xué)基礎(chǔ)藥物代謝的生物學(xué)基礎(chǔ) 藥物分子在靶部位的濃度同其結(jié)構(gòu)一樣重藥物分子在靶部位的濃度同其結(jié)構(gòu)一樣重要，要， 要重視結(jié)構(gòu)修飾以獲得更高的生物學(xué)活性，要重視結(jié)構(gòu)修飾以獲得更高的生物學(xué)活性，也必須高度重視潛

18、在藥物分子能否到達(dá)靶也必須高度重視潛在藥物分子能否到達(dá)靶部位及到達(dá)靶部位的實(shí)際濃度。部位及到達(dá)靶部位的實(shí)際濃度。 藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)是一門研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代是一門研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的時(shí)間過(guò)程，并闡明這些過(guò)程中藥物的藥理、毒謝、排泄的時(shí)間過(guò)程，并闡明這些過(guò)程中藥物的藥理、毒理作用強(qiáng)度與時(shí)間的關(guān)系的科學(xué)。理作用強(qiáng)度與時(shí)間的關(guān)系的科學(xué)。 生物利用度生物利用度是一門通過(guò)研究藥物制劑在動(dòng)物和人體內(nèi)生物是一門通過(guò)研究藥物制劑在動(dòng)物和人體內(nèi)生物利用率的影響因素來(lái)優(yōu)化藥品在臨床應(yīng)用中的藥理活性或利用率的影響因素來(lái)優(yōu)化藥品在臨床應(yīng)用中的藥理活性或療效的科學(xué)。療效的科學(xué)。

19、 生物藥劑學(xué)生物藥劑學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)的主要區(qū)別在于生物藥劑學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)的主要區(qū)別在于生物藥劑學(xué)的研究涉及劑型的設(shè)計(jì)及工藝，而藥物代謝動(dòng)力學(xué)僅限于的研究涉及劑型的設(shè)計(jì)及工藝，而藥物代謝動(dòng)力學(xué)僅限于研究某藥物以指定劑型給藥后體內(nèi)濃度的經(jīng)時(shí)變化過(guò)程。研究某藥物以指定劑型給藥后體內(nèi)濃度的經(jīng)時(shí)變化過(guò)程。 生物利用度是衡量藥物制劑主成分進(jìn)入血液循環(huán)生物利用度是衡量藥物制劑主成分進(jìn)入血液循環(huán)速率和程度的一種指標(biāo)。影響生物利用度的主要速率和程度的一種指標(biāo)。影響生物利用度的主要因素是給藥方式。因素是給藥方式。 靜脈注射或靜脈輸注的生物利用度是靜脈注射或靜脈輸注的生物利用度是100%，因?yàn)?，因?yàn)檫@種方式不

20、經(jīng)屏障直接進(jìn)入體循環(huán)。這種方式不經(jīng)屏障直接進(jìn)入體循環(huán)。 藥物經(jīng)其它各種途徑給藥，如皮下注射、舌下用藥物經(jīng)其它各種途徑給藥，如皮下注射、舌下用藥、吸入或口服，到達(dá)體循環(huán)前均必須透過(guò)生物藥、吸入或口服，到達(dá)體循環(huán)前均必須透過(guò)生物膜，所以生物利用度往往是小于膜，所以生物利用度往往是小于100%的。的。 口服片劑或膠囊劑等固體劑型時(shí)，片劑或膠囊劑首先必須口服片劑或膠囊劑等固體劑型時(shí)，片劑或膠囊劑首先必須崩解崩解并溶解在酸性胃液以及偏堿性的小腸液中，才能被并溶解在酸性胃液以及偏堿性的小腸液中，才能被腸腸道道吸收，還有吸收，還有腸道菌群代謝腸道菌群代謝，被吸收的藥物再通過(guò)門靜脈，被吸收的藥物再通過(guò)門靜脈進(jìn)

21、入肝臟，最終經(jīng)進(jìn)入肝臟，最終經(jīng)肝臟代謝肝臟代謝后到達(dá)后到達(dá)體循環(huán)體循環(huán)。 口服給藥的藥物在到達(dá)體循環(huán)前因不完全吸收或發(fā)生代謝口服給藥的藥物在到達(dá)體循環(huán)前因不完全吸收或發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化而受到損失的過(guò)程稱為轉(zhuǎn)化而受到損失的過(guò)程稱為首過(guò)效應(yīng)首過(guò)效應(yīng)。因此，口服給藥的。因此，口服給藥的藥物最終到達(dá)體循環(huán)的部分，也就是生物利用度，反映了藥物最終到達(dá)體循環(huán)的部分，也就是生物利用度，反映了藥物因不完全吸收以及首過(guò)效應(yīng)損失的程度。藥物因不完全吸收以及首過(guò)效應(yīng)損失的程度。 當(dāng)藥物經(jīng)吸收進(jìn)入體循環(huán)后，其血藥濃度開(kāi)始上當(dāng)藥物經(jīng)吸收進(jìn)入體循環(huán)后，其血藥濃度開(kāi)始上升。一般以測(cè)得的血漿藥物濃度來(lái)代表血藥濃度，升。一般以測(cè)得的

22、血漿藥物濃度來(lái)代表血藥濃度，也就是將血液樣品離心，使紅細(xì)胞沉淀，然后取也就是將血液樣品離心，使紅細(xì)胞沉淀，然后取上清液或血漿來(lái)分析藥物濃度。上清液或血漿來(lái)分析藥物濃度。 血漿中的藥物濃度通常不等同于全血中的藥物濃血漿中的藥物濃度通常不等同于全血中的藥物濃度，因?yàn)樗幬锟赡軙?huì)分布到紅細(xì)胞中，除了進(jìn)入度，因?yàn)樗幬锟赡軙?huì)分布到紅細(xì)胞中，除了進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)液外，還可能與紅細(xì)胞血紅蛋白或者其紅細(xì)胞內(nèi)液外，還可能與紅細(xì)胞血紅蛋白或者其它成分結(jié)合。它成分結(jié)合。 通常不檢測(cè)分布到紅細(xì)胞中的這一部分藥物，因通常不檢測(cè)分布到紅細(xì)胞中的這一部分藥物，因?yàn)閷?duì)大多數(shù)藥物，其血漿濃度不僅能真實(shí)地反映為對(duì)大多數(shù)藥物，其血漿濃度

23、不僅能真實(shí)地反映其體內(nèi)分布的總量，而且也能間接地反映其到達(dá)其體內(nèi)分布的總量，而且也能間接地反映其到達(dá)受體部位發(fā)揮生物效應(yīng)的有效藥物量。受體部位發(fā)揮生物效應(yīng)的有效藥物量。 血藥濃度血藥濃度/時(shí)間曲線時(shí)間曲線是藥物代謝動(dòng)力學(xué)的首要實(shí)驗(yàn)是藥物代謝動(dòng)力學(xué)的首要實(shí)驗(yàn)參數(shù)。它包含了決定一個(gè)藥物療效、潛在毒性以參數(shù)。它包含了決定一個(gè)藥物療效、潛在毒性以及確定給藥頻率的所有必要信息。及確定給藥頻率的所有必要信息。 應(yīng)該熟悉這些藥物代謝常用術(shù)語(yǔ)，如藥物半衰期應(yīng)該熟悉這些藥物代謝常用術(shù)語(yǔ)，如藥物半衰期(t1/2)、表觀分布容積、表觀分布容積(VD)、清除率、清除率(CL)等，因?yàn)榈龋驗(yàn)檫@些因素可以決定一個(gè)藥物的

24、最終利用效率。這些因素可以決定一個(gè)藥物的最終利用效率。 t1/2 藥物半衰期藥物半衰期t1/2是血藥濃度降至最大濃度一是血藥濃度降至最大濃度一半所需的時(shí)間。半所需的時(shí)間。 它直接反映了機(jī)體暴露于藥物的時(shí)間及藥它直接反映了機(jī)體暴露于藥物的時(shí)間及藥物的生物效應(yīng)的持久性。物的生物效應(yīng)的持久性。 t1/2與生物效應(yīng)之間的這種關(guān)系使得與生物效應(yīng)之間的這種關(guān)系使得t1/2在在臨床上確定合適的給藥頻率以獲得并維持臨床上確定合適的給藥頻率以獲得并維持預(yù)期的療效時(shí)顯得非常重要。預(yù)期的療效時(shí)顯得非常重要。 表觀分布容積表觀分布容積VD是一個(gè)比例常數(shù)，等于藥物在體是一個(gè)比例常數(shù)，等于藥物在體內(nèi)的總量與血藥濃度的比值

25、（內(nèi)的總量與血藥濃度的比值（VD = A/C VD本身不具備生理學(xué)意義。它表示的不是血漿容本身不具備生理學(xué)意義。它表示的不是血漿容積積(0.04 L/kg)，所以被稱為表觀分布容積。，所以被稱為表觀分布容積。 VD反映了藥物本身的性質(zhì)，從整體上體現(xiàn)了藥物反映了藥物本身的性質(zhì)，從整體上體現(xiàn)了藥物的分布以及與生物系統(tǒng)結(jié)合的特性。的分布以及與生物系統(tǒng)結(jié)合的特性。 VD的數(shù)值較大，說(shuō)明藥物優(yōu)先分布到血管外的周的數(shù)值較大，說(shuō)明藥物優(yōu)先分布到血管外的周邊室，而邊室，而VD的數(shù)值較小則反映了藥物分布主要局的數(shù)值較小則反映了藥物分布主要局限于血液或者中心室。限于血液或者中心室。 VD是個(gè)有用的參數(shù)，因?yàn)樗鼘Ⅲw

26、內(nèi)藥物總量與血是個(gè)有用的參數(shù)，因?yàn)樗鼘Ⅲw內(nèi)藥物總量與血藥濃度關(guān)聯(lián)起來(lái)，提示了藥物在血管內(nèi)與血管外藥濃度關(guān)聯(lián)起來(lái)，提示了藥物在血管內(nèi)與血管外的相對(duì)量。的相對(duì)量。 藥效的終止通過(guò)消除來(lái)實(shí)現(xiàn)。藥物的藥效的終止通過(guò)消除來(lái)實(shí)現(xiàn)。藥物的消除消除包括生物轉(zhuǎn)化（也就是代謝）和排泄（例包括生物轉(zhuǎn)化（也就是代謝）和排泄（例如腎排泄）如腎排泄） 。 體內(nèi)藥物的消除主要通過(guò)體內(nèi)藥物的消除主要通過(guò)清除率清除率（CLT）來(lái)）來(lái)衡量，衡量，CLT是指機(jī)體單位時(shí)間內(nèi)清除多少體是指機(jī)體單位時(shí)間內(nèi)清除多少體積血液中的藥物的能力，直接反映藥物從積血液中的藥物的能力，直接反映藥物從體內(nèi)清除的速度。體內(nèi)清除的速度。 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物轉(zhuǎn)運(yùn)

27、體 最近最近10年的研究發(fā)現(xiàn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體參與的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)在調(diào)節(jié)藥年的研究發(fā)現(xiàn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體參與的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)在調(diào)節(jié)藥物分布中起到了非常重要的作用。物分布中起到了非常重要的作用。 在許多組織中都發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)運(yùn)體的存在，通常是參與營(yíng)養(yǎng)物在許多組織中都發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)運(yùn)體的存在，通常是參與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，如碳水化合物、多肽、礦物質(zhì)。質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，如碳水化合物、多肽、礦物質(zhì)。 特別是轉(zhuǎn)運(yùn)體特別是轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白（糖蛋白（P-gp）在藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)中顯得尤）在藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)中顯得尤其重要。其重要。P-gp屬于屬于ATP依賴型糖蛋白，是依賴型糖蛋白，是ATP-依賴型轉(zhuǎn)依賴型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族中的一員，運(yùn)蛋白超家族中的一員， 大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，大

28、量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，P-gp是癌癥治療的難題是癌癥治療的難題多藥耐藥多藥耐藥現(xiàn)象發(fā)生的重要原因之一?，F(xiàn)象發(fā)生的重要原因之一。 許多小分子藥物都是許多小分子藥物都是P-gp的底物，包括抗的底物，包括抗癌制劑、肌纖凝蛋白癌制劑、肌纖凝蛋白D、阿霉素、依托泊苷、阿霉素、依托泊苷、絲裂霉素絲裂霉素C、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿及其它的藥、紫杉醇、長(zhǎng)春新堿及其它的藥物，如氫化可的松、地高辛、茚地那韋、物，如氫化可的松、地高辛、茚地那韋、嗎啡、黃體酮、特酚偽麻等嗎啡、黃體酮、特酚偽麻等 很多藥物能逆轉(zhuǎn)很多藥物能逆轉(zhuǎn)P-gp產(chǎn)生的效應(yīng)，如鈣通產(chǎn)生的效應(yīng)，如鈣通道阻斷劑、維拉帕米、硝苯地平、抗心律道阻斷劑、維拉帕米、硝苯地

29、平、抗心律不齊藥、奎尼丁、胺碘酮不齊藥、奎尼丁、胺碘酮 KINETICS OF DRUG METABOLISM VELOCITY OF METABOLISM OF A DRUG01020304050607001020304050607080Drug mMVelocity(ng/g tissue/min)D:summer1Kmx1.pzm酶動(dòng)力學(xué)酶動(dòng)力學(xué) Most drugs are given at a dose that produces a bloodconcentration much smaller than the Km of the enzyme for thedrugs.v =

30、VmaxC Km + CWhen Km Cthen v = Vmax C Kmand v CMetabolism of the drug follows a first order process. A constantfraction of the remaining drug is metabolized per unit time.CONCENTRATIONS OF DRUG BELOW KmSome drugs are given at a dose that produces a blood concentrationmuch greater than the Km of the e

31、nzyme for the drugs.v = VmaxC Km + CWhen C Kmthen v = Vmax C Cand v = Vmax Metabolism of the drug follows a zero order process. A constantamount of the drug is metabolized per unit time. Phenytoin is given atdoses that produce blood concentrations that saturate itsmetabolizing enzyme.CONCENTRATIONS

32、OF DRUG ABOVE KmVELOCITY OF METABOLISM OF A DRUG - 0510 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6001020304050607080first order metabolismzero order metabolismDrug mMVelocity(ng/g tissue/min)Kmx2.pzmVELOCITY OF METABOLISM OF THREE DRUGS BY THE SAME ENZYME0102030405060708090010203040506070Drug ADrug BDrug CDrug mM

33、Velocity(ng/g tissue/min) 大多數(shù)藥物的治療劑量都很低，體內(nèi)過(guò)程遵循一大多數(shù)藥物的治療劑量都很低，體內(nèi)過(guò)程遵循一級(jí)動(dòng)力學(xué)，可用米氏動(dòng)力學(xué)方程來(lái)描述。級(jí)動(dòng)力學(xué)，可用米氏動(dòng)力學(xué)方程來(lái)描述。 米氏動(dòng)力學(xué)方程作為預(yù)測(cè)藥物代謝途徑尤其是米氏動(dòng)力學(xué)方程作為預(yù)測(cè)藥物代謝途徑尤其是CYP催化的代謝途徑的實(shí)驗(yàn)工具，在藥物代謝研催化的代謝途徑的實(shí)驗(yàn)工具，在藥物代謝研究中顯得非常實(shí)用。究中顯得非常實(shí)用。 不僅可以通過(guò)轉(zhuǎn)換數(shù)不僅可以通過(guò)轉(zhuǎn)換數(shù)Vmax/KM的比較來(lái)確定某藥的比較來(lái)確定某藥物的主要物的主要CYP代謝酶亞型，而且可以確定各亞型代謝酶亞型，而且可以確定各亞型對(duì)代謝物的貢獻(xiàn)比例，從而確

34、定藥物的主要代謝對(duì)代謝物的貢獻(xiàn)比例，從而確定藥物的主要代謝酶以及維持療效的時(shí)間。該研究方法的前提是假酶以及維持療效的時(shí)間。該研究方法的前提是假設(shè)用重組人酶進(jìn)行體外試驗(yàn)的結(jié)果基本可以預(yù)測(cè)設(shè)用重組人酶進(jìn)行體外試驗(yàn)的結(jié)果基本可以預(yù)測(cè)體內(nèi)的情況。結(jié)果顯示該假設(shè)在大部分情況下都體內(nèi)的情況。結(jié)果顯示該假設(shè)在大部分情況下都是成立的，并且可以得到理論的支持。是成立的，并且可以得到理論的支持。 不同濃度的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑存在下的反應(yīng)速不同濃度的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑存在下的反應(yīng)速度度-底物濃度雙倒數(shù)曲線圖底物濃度雙倒數(shù)曲線圖 競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用1。Vmax是不變的，是不變的，2。KM會(huì)隨抑制劑濃會(huì)隨抑制劑濃度的改變

35、而改變度的改變而改變 非競(jìng)爭(zhēng)性抑制非競(jìng)爭(zhēng)性抑制:隨著抑制劑濃度的變隨著抑制劑濃度的變化化,1. Vmax變化，變化，2.KM保持恒定保持恒定 不同濃度的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑存在下的反應(yīng)速度不同濃度的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑存在下的反應(yīng)速度-底物濃度底物濃度雙倒數(shù)曲線圖雙倒數(shù)曲線圖 酶的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的抑制活性不受底物影響酶的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的抑制活性不受底物影響，也就是說(shuō)，不管有沒(méi)有底物，非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑對(duì)酶的抑制程度都一樣。通常認(rèn)為非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和底物與酶的結(jié)合位點(diǎn)不同，它通過(guò)某些方式例如誘導(dǎo)酶活性部位的構(gòu)象變化來(lái)抑制酶的活性。 藥物代謝研究特別是藥物代謝研究特別是CYP酶催化的代謝反應(yīng)中有酶催化的代謝反應(yīng)中有

36、時(shí)會(huì)出現(xiàn)一種特殊的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，即時(shí)會(huì)出現(xiàn)一種特殊的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，即自殺自殺性抑制性抑制。 自殺性底物的某些基團(tuán)在代謝過(guò)程中被轉(zhuǎn)化成活自殺性底物的某些基團(tuán)在代謝過(guò)程中被轉(zhuǎn)化成活性的親電中間體，該中間體與酶的活性部位或血性的親電中間體，該中間體與酶的活性部位或血紅素輔因子共價(jià)結(jié)合，結(jié)果導(dǎo)致酶活性的不可逆紅素輔因子共價(jià)結(jié)合，結(jié)果導(dǎo)致酶活性的不可逆的抑制。的抑制。 由于活性中間體是在代謝過(guò)程中產(chǎn)生的，所以這由于活性中間體是在代謝過(guò)程中產(chǎn)生的，所以這一過(guò)程與時(shí)間相關(guān)，并有累積效應(yīng)。一過(guò)程與時(shí)間相關(guān)，并有累積效應(yīng)。 競(jìng)爭(zhēng)性抑制與自殺性抑制的效果剛好相反。競(jìng)爭(zhēng)性抑制與自殺性抑制的效果剛好相反。 競(jìng)

37、爭(zhēng)性抑制劑開(kāi)始時(shí)抑制效應(yīng)迅速并且明競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑開(kāi)始時(shí)抑制效應(yīng)迅速并且明顯，但當(dāng)穩(wěn)態(tài)條件被破壞，抑制劑被代謝顯，但當(dāng)穩(wěn)態(tài)條件被破壞，抑制劑被代謝并從機(jī)體中清除出去的時(shí)候，抑制效應(yīng)就并從機(jī)體中清除出去的時(shí)候，抑制效應(yīng)就會(huì)消失。會(huì)消失。 從治療學(xué)的角度來(lái)看，從治療學(xué)的角度來(lái)看，自殺性抑制劑或緩自殺性抑制劑或緩慢起作用的不可逆的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑有可慢起作用的不可逆的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑有可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的藥物相互作用。能導(dǎo)致更嚴(yán)重的藥物相互作用。 能夠在藥物開(kāi)發(fā)的早期階段通過(guò)體外試驗(yàn)?zāi)軌蛟谒幬镩_(kāi)發(fā)的早期階段通過(guò)體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)自殺性的藥物候選物具有重要意義。發(fā)現(xiàn)自殺性的藥物候選物具有重要意義。藥物生物活性的體內(nèi)外研究相關(guān)性藥物生物活性的體內(nèi)外研究相關(guān)性 假設(shè)體外試驗(yàn)的結(jié)果能如實(shí)地反應(yīng)酶和底假設(shè)體外試驗(yàn)的結(jié)果能如實(shí)地反應(yīng)酶和底物的體內(nèi)行為物的體內(nèi)行為 需要一個(gè)更可靠的參數(shù)來(lái)預(yù)測(cè)藥物的體內(nèi)需要一個(gè)更可靠的參數(shù)來(lái)預(yù)測(cè)藥物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)行為動(dòng)力學(xué)行為 藥物與藥物與CYP主要亞型作用的主要亞型作用的KI值是評(píng)價(jià)該值是評(píng)價(jià)該藥