第八章 化學藥物的分析

1、10-1+C ONNCCCR1R2HHHHOOOHOHC NCNCCOOHHOR1R2一、巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)剖析一、巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)剖析 Interpretation of Chemical Structure 丙二酸脲素123456 三類：三類： 5, 5-二取代巴比妥類二取代巴比妥類 1, 5, 5-三取代巴比妥類三取代巴比妥類 代表物見表代表物見表8-1 205.) 硫代硫代巴比妥類巴比妥類巴比妥類10-2123456巴比妥類巴比妥類5,5-二取代巴比妥類二取代巴比妥類 R1 R2 巴比妥巴比妥 C2H5- C2H5- 苯巴比妥苯巴比妥 C2H5- 戊巴比妥戊巴比妥 C2H5- 異戊巴

2、比妥異戊巴比妥 C2H5- 司可巴比妥司可巴比妥 - C2H5-1,5,5-三取代巴比妥類三取代巴比妥類 （少數(shù)）（少數(shù)） 如：己瑣巴比妥如：己瑣巴比妥硫代巴比妥類硫代巴比妥類 硫噴妥鈉硫噴妥鈉 5-3CH3CH2CH2CHCH3CH3CHCH2CH2CH3H2C CHCH2NNHOO CH3OH3CNNHOO CH3SNaC2H5H3CH2CH2CHCCH3CCCONONC OR1R2R3543216HH電離，弱酸性電離，弱酸性與金屬離子反應(yīng)與金屬離子反應(yīng)氫活潑，與香草醛反應(yīng)氫活潑，與香草醛反應(yīng)UV，隨電離級數(shù)變化，隨電離級數(shù)變化IR，巴比妥類結(jié)構(gòu)，巴比妥類結(jié)構(gòu)1. 環(huán)狀母核部分環(huán)狀母核部分

3、 （決定巴比妥類藥物的特（決定巴比妥類藥物的特性）：性）：丙二酰脲（丙二酰脲（1, 3-二酰亞胺基團）二酰亞胺基團）堿性條件水解堿性條件水解2. 取代基部分取代基部分 （區(qū)別各種巴比妥（區(qū)別各種巴比妥類藥物）：類藥物）：苯環(huán)、不飽和鍵苯環(huán)、不飽和鍵(烯丙烯丙基基)、硫元素、硫元素硫元素反應(yīng)硫元素反應(yīng)碘、溴、碘、溴、高錳酸鉀反應(yīng)高錳酸鉀反應(yīng)硝化、硫酸硝化、硫酸-亞硝酸鈉、亞硝酸鈉、甲醛甲醛-硫酸反應(yīng)硫酸反應(yīng)5-4(一一) 性狀性狀1. 白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉未，具有固定的熔點。白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉未，具有固定的熔點。2. 空氣中穩(wěn)定，加熱多升華?？諝庵蟹€(wěn)定，加熱多升華。3. 游離巴比妥類藥物微溶或極微

4、溶于水，易溶于乙醇及游離巴比妥類藥物微溶或極微溶于水，易溶于乙醇及有機溶劑；其鈉鹽則易溶于水，而不溶于有機溶劑。有機溶劑；其鈉鹽則易溶于水，而不溶于有機溶劑。二、性質(zhì)與鑒別二、性質(zhì)與鑒別Properties and Identification示例示例 ChP中苯巴比妥鈉的熔點鑒別法：取本品約0.5g，加水5ml溶解后，加稍過量的稀鹽酸，即析出白色結(jié)晶性沉淀，濾過，沉淀用水洗凈，在105干燥后，熔點應(yīng)為174178。 特征熔點行為特征熔點行為鑒別、純度 測定藥物本身、鈉鹽酸化析出產(chǎn)物、衍生物的熔點 方法：鈉鹽 + 酸 游離巴比妥類藥物 過濾、 洗滌、干燥 測熔點5-41. 弱酸性弱酸性2. 水

5、解反應(yīng)（在堿性條件下水解，放出水解反應(yīng)（在堿性條件下水解，放出NH3）3. 絡(luò)合反應(yīng)（與重金屬離子絡(luò)合反應(yīng)（與重金屬離子Co, Cu, Ag, Hg反應(yīng)）反應(yīng)）4. 香草醛反應(yīng)（香草醛反應(yīng)（Vanillin反應(yīng)）反應(yīng)）5. 特殊取代基反應(yīng)（苯環(huán)，不飽和取代基，特殊取代基反應(yīng)（苯環(huán)，不飽和取代基，S）6. 鈉鹽反應(yīng)鈉鹽反應(yīng)(二二) 化學性質(zhì)化學性質(zhì) 1. 弱酸性弱酸性 1, 3-二酰亞胺基團，烯醇互變，水溶液中發(fā)生二級電離。二酰亞胺基團，烯醇互變，水溶液中發(fā)生二級電離。 藥物具有弱酸性，可與強堿反應(yīng)生成水溶性的藥物具有弱酸性，可與強堿反應(yīng)生成水溶性的(鈉鈉)鹽。鹽。 成鹽后，水溶液呈堿性，加酸后

6、析出結(jié)晶。成鹽后，水溶液呈堿性，加酸后析出結(jié)晶。CCCONONC OHR1R2HCCCONONC OR1R2HHCCCONONC OR1R2HCCCONONC OR1R2+ H+ H+pK1=8+ H+ H+pK2=122. 水解反應(yīng)水解反應(yīng) 酰亞胺結(jié)構(gòu)，酰亞胺結(jié)構(gòu)，堿性堿性條件共沸，釋放條件共沸，釋放氨氣氨氣，使紅色石蕊試，使紅色石蕊試紙變藍。紙變藍。 本類藥物的鈉鹽，在吸濕情況下也能發(fā)生水解。本類藥物的鈉鹽，在吸濕情況下也能發(fā)生水解。pH 11以以上隨堿度的增加水解速度加快。上隨堿度的增加水解速度加快。 示例 JP15巴比妥的鑒別：取巴比妥0.2g，加氫氧化鈉試液10ml，加熱煮沸，則產(chǎn)生

7、具氨臭的氣體，可使紅色石蕊試紙變藍。3. 絡(luò)合反應(yīng)（與重金屬離子絡(luò)合反應(yīng)（與重金屬離子Ag, Cu, Co, Hg反應(yīng)）反應(yīng)）(1) 與銀鹽的反應(yīng)與銀鹽的反應(yīng)(2) 與銅鹽的反應(yīng)與銅鹽的反應(yīng)(3) 與鈷鹽的反應(yīng)與鈷鹽的反應(yīng)(4) 與汞鹽反應(yīng)與汞鹽反應(yīng)COCCONHR1R2NCONaNHCCOCCONHOR1R2Na2CO3 C O C C O N H R 1 R 2 N C O N a A g N O 3 A g N O 3 C O C C O R 1 R 2 N N C A g O N a C O C C O R 1 R 2 N N C A g A g O Soluble mono-silv

8、er salt Insoluble di-silver salt （5,5-取代）取代）l 銀鹽反應(yīng)：銀鹽反應(yīng)：鑒別取供試品約0.1g，加碳酸鈉試液1ml與水10ml，振搖2分鐘，濾過，濾液中逐滴加入硝酸銀試液，即生成白色沉淀，振搖，沉淀即溶解；繼續(xù)滴加過量的硝酸銀試液，沉淀不再溶解。 NCCOCONNHCOR1R2CCOCONNHCOR1R2CuNSSPurpleCuSO-PyridineBarbital 4紫色或紫色沉淀綠色（含硫巴比妥）5, 5-取代基親脂性，紫色易進入氯仿l 銅鹽反應(yīng)銅鹽反應(yīng)鑒別取供試品50mg，加吡啶溶液(110)5ml，溶解后加銅吡啶試液1ml，即顯紫色或生成紫色沉

9、淀。purple base organicCo Barbital 2CCONHCONCOR1R2CCONHCONCOR1R2CoH2NCH(CH3)2H2NCH(CH3)2l 汞鹽反應(yīng)汞鹽反應(yīng)TSNHinsoluble OH2233eprecipitatwhiteHgClor )Hg(NOBarbitall 鈷鹽反應(yīng)鈷鹽反應(yīng)異丙胺4. 香草醛反應(yīng)（香草醛反應(yīng)（Vanillin反應(yīng)）反應(yīng)）NNOOOR1R2OOOCH 3H 3COHHHNNOOOR1R2OOOCH 3H 3COCH 3n +棕紅色紫色變藍色加乙醇香草醛+濃硫酸活潑氫OHCHOOCH 3NHHNOOOR1R2H2SO4- H2ON

10、NOOOR1R2OOOCH 33 HCO+ 25. 特殊取代基反應(yīng)特殊取代基反應(yīng)（苯環(huán)，不飽和取代基，苯環(huán)，不飽和取代基，S） 硝化反應(yīng)硝化反應(yīng)苯巴比妥與KNO3H2SO4反應(yīng)生成黃色 與與NaNO2H2SO4反應(yīng)反應(yīng)苯巴比妥與NaNO2H2SO4反應(yīng)生成橙黃色橙紅色 與甲醛與甲醛H2SO4反應(yīng)反應(yīng)苯巴比妥與甲醛H2SO4反應(yīng)生成玫瑰紅色環(huán)(1) 芳環(huán)取代基的反應(yīng)(2) 不飽和鍵反應(yīng) 與溴試液或碘試液的反應(yīng)與溴試液或碘試液的反應(yīng) 司可巴比妥可使溴試液或碘試液褪色 與與KMnO4的反應(yīng)的反應(yīng) 可還原紫色的KMnO4為棕色的MnO2（3） 硫元素的反應(yīng) （黑色）白色硫噴妥鈉 PbS PbNaOH2

11、示例示例 ChP中注射用硫噴妥鈉的鑒別：取本品約0.2g，加氫氧化鈉試液5ml與醋酸鉛試液2ml，生成白色沉淀；加熱后，沉淀變?yōu)楹谏?A.HCl液(0.1mol/L)B.NaOH液(0.1mol/L)A.H2SO4液(0.05mol/L,未電離)B.pH9.9緩沖液(一級電離)C.pH13NaOH液(1mol/L,二級電離)(nm)2902702502300.51.01.5A3202802402000.80.50.2(nm)AABC238287304（三）巴比妥類藥物紫外吸收光譜特征（三）巴比妥類藥物紫外吸收光譜特征AB5-6三、含量測定三、含量測定 Assay銀量法銀量法溴量法溴量法酸堿滴

12、定法（醇酸堿滴定法（醇-水中、膠束中、非水）水中、膠束中、非水）紫外分光光度法紫外分光光度法 （直接（直接UV、提取后、提取后UV、差示、差示UV）HPLC法法1、銀量法、銀量法與重金屬離子絡(luò)合反應(yīng)與重金屬離子絡(luò)合反應(yīng) 基于巴比妥類藥物在合適的堿性溶液中，可與銀基于巴比妥類藥物在合適的堿性溶液中，可與銀離子定量成鹽。離子定量成鹽。示例示例ChP中異戊巴比妥的銀量測定法：中異戊巴比妥的銀量測定法：取本品約0.2g，精密稱定，加甲醇40ml使溶解，再加新鮮配制的3%無水碳酸鈉溶液15ml，照電位滴定法，用硝酸銀滴定液(0.1mol/L)滴定，即得。每1ml硝酸銀滴定液(0.1mol/L)相當于22

13、.63mg的C11H18N2O3。 含量含量TVf /w 100%2、溴量法、溴量法司可巴比妥（不飽和取代基）司可巴比妥（不飽和取代基） 凡在凡在5位取代基含有不飽和鍵的巴比妥類藥物，其位取代基含有不飽和鍵的巴比妥類藥物，其不飽和鍵能與溴定量地發(fā)生加成反應(yīng)，故可采用溴量法測不飽和鍵能與溴定量地發(fā)生加成反應(yīng)，故可采用溴量法測定其含量。定其含量。*指示劑：淀粉指示劑指示劑：淀粉指示劑 5-7示例示例 ChP中司可巴比妥鈉的溴量測定法：取本品約0.1g，精密稱定，置250 ml碘瓶中，加水10ml，振搖使溶解，精密加入溴滴定液(0.05mol/L)25ml，再加鹽酸5ml，立即密塞并振搖1分鐘，在暗

14、處靜置15分鐘后，注意微開瓶塞，加入碘化鉀試液10ml，立即密塞，搖勻后，用硫代硫酸鈉滴定液(0.1mol/L)滴定，至近終點時，加淀粉指示液，繼續(xù)滴定至藍色消失，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正，即得。每1ml溴滴定液(0.05mol/L)相當于13.01mg C12H17N2NaO3。3、酸堿滴定法、酸堿滴定法 非水酸量法非水酸量法弱酸性弱酸性巴比妥類藥物在非水溶劑中酸性增強，用堿性巴比妥類藥物在非水溶劑中酸性增強，用堿性標準液滴定，終點明顯標準液滴定，終點明顯常用溶劑：二甲基甲酰胺常用溶劑：二甲基甲酰胺非水酸量法非水酸量法-弱酸性弱酸性 巴比妥類藥物在非水溶劑中酸性增強，用堿性標準巴比妥類藥物

15、在非水溶劑中酸性增強，用堿性標準液滴定，終點明顯液滴定，終點明顯常用溶劑：二甲基甲酰胺常用溶劑：二甲基甲酰胺滴定液：甲醇鈉滴定液：甲醇鈉(鉀鉀)指示劑：麝香草酚藍指示劑：麝香草酚藍5-84、提取重量法、提取重量法5、UV法法酸性溶液無吸收，堿性介質(zhì)紫外特征吸收酸性溶液無吸收，堿性介質(zhì)紫外特征吸收定量定量6、HPLC法法圖圖10-5 空白血清和對照品血清空白血清和對照品血清HPLC圖圖A. 空白血清; B. 對照品血清1. 苯巴比妥; 2. 苯妥英; 3. 卡馬西平; 4. 阿普唑侖（內(nèi)標）芳酸及其酯類藥物的分析本類藥物的本類藥物的結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征（共性）（共性）苯環(huán)苯環(huán)本類藥物的游離羧基酸性比

16、較強，可成鹽或成酯。本類藥物的游離羧基酸性比較強，可成鹽或成酯。羧基羧基-COOH-COOH直接與苯環(huán)相連直接與苯環(huán)相連. .如如水楊酸類、苯甲酸類藥物水楊酸類、苯甲酸類藥物; ;或羧基或羧基為磺酸基或通過烴氧基與苯環(huán)相為磺酸基或通過烴氧基與苯環(huán)相連，如連，如其他芳酸類。其他芳酸類。其他取代基：如酚羥基、氨基等其他取代基：如酚羥基、氨基等SA(Na)ASA3.（一）、水楊酸類（一）、水楊酸類COOHSO2-N(CH2CH2CH3)2（二）、苯甲酸類（二）、苯甲酸類苯甲酸（鈉）苯甲酸（鈉）羥苯乙酯羥苯乙酯丙磺舒丙磺舒COOH(Na)COOC2H5O HCH3COOHNHCH3甲芬那酸甲芬那酸（三

17、）、其他芳酸類（三）、其他芳酸類氯貝丁酯氯貝丁酯布洛芬布洛芬ClOCCOOC2H5CH3CH3CHCH2CCH3COOHCH3CH3二、主要化學性質(zhì)二、主要化學性質(zhì)（一）、三氯化鐵反應(yīng)（一）、三氯化鐵反應(yīng) 1.1.水楊酸及其鹽水楊酸及其鹽 FeClFeCl3 3試液試液 紫堇色鐵配位化合物紫堇色鐵配位化合物 中性或弱酸性中性或弱酸性pH4-6pH4-6H+ Fe Fe +12HCl+ 4FeCl3SAOHCOOH6O-COO-（ ）2 3 本反應(yīng)的適宜本反應(yīng)的適宜pHpH為為4 46 6，在強酸性溶液中配位，在強酸性溶液中配位化合物分解。化合物分解。阿司匹林加熱后也可與三氯化鐵試液反應(yīng)呈紫堇色

18、；阿司匹林加熱后也可與三氯化鐵試液反應(yīng)呈紫堇色；對氨基水楊酸鈉加稀鹽酸呈酸性后，與三氯化鐵試對氨基水楊酸鈉加稀鹽酸呈酸性后，與三氯化鐵試液反應(yīng)呈紫堇色；液反應(yīng)呈紫堇色；貝諾酯加氫氧化鈉試液煮沸后，加鹽酸呈微酸性后，貝諾酯加氫氧化鈉試液煮沸后，加鹽酸呈微酸性后，與三氯化鐵試液反應(yīng)呈紫堇色與三氯化鐵試液反應(yīng)呈紫堇色2.2.苯甲酸的堿性水液或苯甲酸的中性溶液，與三氯苯甲酸的堿性水液或苯甲酸的中性溶液，與三氯化鐵試液反應(yīng)生成堿式苯甲酸鐵鹽的紅色沉淀?；F試液反應(yīng)生成堿式苯甲酸鐵鹽的紅色沉淀。3.3.丙磺舒加少量氫氧化鈉試液使生成鈉鹽后，在丙磺舒加少量氫氧化鈉試液使生成鈉鹽后，在pH5pH56 6水溶液

19、中與三氯化鐵試液反應(yīng)，即生成米黃水溶液中與三氯化鐵試液反應(yīng)，即生成米黃色沉淀色沉淀。4.4.布洛芬也有類似反應(yīng)（紫色）。布洛芬也有類似反應(yīng)（紫色）。 （二）、重氮化（二）、重氮化- -偶合反應(yīng)（芳香第一胺反應(yīng)）偶合反應(yīng)（芳香第一胺反應(yīng)） 堿性堿性萘酚萘酚 偶氮染料偶氮染料1.對氨基水楊酸鈉對氨基水楊酸鈉 NaNO2試液試液 PAS-Na H+ 重氮鹽重氮鹽 （無色）（無色）橙紅色或猩紅色橙紅色或猩紅色 + NaNO2 + HClPAS-NaOHCOONaNH2NN+Cl-NaCl+2H2OOHCOONa（1） NaOH橙紅色橙紅色COOHOHN=N-OHNaCl+H2OCOOHOHNN+Cl-

20、+OH（ 2 ） 2. 貝諾酯具潛在芳伯氨基，加酸水解后生成對氨基酚貝諾酯具潛在芳伯氨基，加酸水解后生成對氨基酚也有本反應(yīng)發(fā)生。也有本反應(yīng)發(fā)生。（三）、氧化反應(yīng)（三）、氧化反應(yīng) 甲芬那酸與重鉻酸鉀試液反應(yīng)。甲芬那酸與重鉻酸鉀試液反應(yīng)。 （四）、水解反應(yīng)（四）、水解反應(yīng)1.阿司匹林等芳酸酯阿司匹林等芳酸酯 Na2CO3試液試液 水楊酸鈉醋酸鈉水楊酸鈉醋酸鈉 H+化化SASA（白色）（白色）HAcHAc（臭味）（臭味）ASASA-Na+ Na2CO3ASACOONaOCOCH3+ NaAc +CO2COONaOHSA-Na H2SO42NaAc + H2SO42HAc(臭臭) Na2SO42.2.

21、雙水楊酸也有類似反應(yīng)；雙水楊酸也有類似反應(yīng)；3.3.氯貝丁酯加堿水解后，可與鹽酸羥胺及三氯化鐵生成紫堇色異羥肟酸鐵。氯貝丁酯加堿水解后，可與鹽酸羥胺及三氯化鐵生成紫堇色異羥肟酸鐵。4.4.羥苯乙酯的乙醇溶液煮沸后，可與硝酸汞試液反應(yīng)，放置后生成沉淀，上羥苯乙酯的乙醇溶液煮沸后，可與硝酸汞試液反應(yīng)，放置后生成沉淀，上清液呈現(xiàn)紅色。清液呈現(xiàn)紅色。2SA-NaCOONaOH（白色）（白色）Na2SO42SACOOHOH（一）、酸堿滴定法（中和法）：（一）、酸堿滴定法（中和法）： 阿司匹林原料與其片劑在阿司匹林原料與其片劑在Ch.P2000Ch.P2000中采用本法進行，中采用本法進行，但具體操作方法

22、有所不同。但具體操作方法有所不同。1 1、直接滴定法、直接滴定法: :用于阿司匹林原料測定用于阿司匹林原料測定原理：原理：+ NaOH中性乙醇中性乙醇酚酞酚酞 + H2O 利用利用ASAASA中游離羧基的酸性，以中性乙醇為溶劑，直接以中游離羧基的酸性，以中性乙醇為溶劑，直接以NaOHNaOH滴定液滴定。滴定液滴定。OCOCH3COOHOCOCH3COONa注意事項：注意事項：（1 1）為便于溶解而又防止在滴定時水解發(fā)生，使測定結(jié)果偏高，需采用中性乙）為便于溶解而又防止在滴定時水解發(fā)生，使測定結(jié)果偏高，需采用中性乙醇為溶劑。醇為溶劑。（2 2）滴定時應(yīng)不斷振搖，速度稍快，室溫下進行，否則可使樣品

23、發(fā)生水解而）滴定時應(yīng)不斷振搖，速度稍快，室溫下進行，否則可使樣品發(fā)生水解而使結(jié)果偏高。使結(jié)果偏高。（3 3）用氫氧化鈉滴定時，化學計量點偏堿性，選用在堿性區(qū)變色的酚酞為指示劑，）用氫氧化鈉滴定時，化學計量點偏堿性，選用在堿性區(qū)變色的酚酞為指示劑，粉紅色出現(xiàn)粉紅色出現(xiàn)3030秒不退即為終點。秒不退即為終點。（4 4）計算公式）計算公式：含量含量100其中：其中：V終點消耗終點消耗NaOH滴定液體積；滴定液體積；F滴定液校正因數(shù)實際濃度滴定液校正因數(shù)實際濃度/規(guī)定濃度；規(guī)定濃度；W樣品重量（樣品重量（mg) T滴定度滴定度 ；2 2、兩步滴定法、兩步滴定法: :用于阿司匹林片及其腸溶片的測定。用于

24、阿司匹林片及其腸溶片的測定。 因片劑中加入了穩(wěn)定劑酒石酸和枸櫞酸，故不能采用直接滴定法，而須采用因片劑中加入了穩(wěn)定劑酒石酸和枸櫞酸，故不能采用直接滴定法，而須采用先中和與供試品共有的酸（穩(wěn)定劑及水楊酸），再將阿司匹林在堿性條件下水解先中和與供試品共有的酸（穩(wěn)定劑及水楊酸），再將阿司匹林在堿性條件下水解后進行測定的方法。后進行測定的方法。1、中和（第一步）：、中和（第一步）：+ NaOH + NaAc+SA-Na+酒石酸鈉酒石酸鈉 2、水解與測定（第二步）：、水解與測定（第二步）：（水解）（水解）加加40.00ml(過量過量)NaOH液液水浴加熱水浴加熱15分鐘分鐘+ NaAc中性乙醇中性乙醇酚

25、酞酚酞OCOCH3COONaOCOCH3COONaOCOCH3COOHSA-NaCOONaOH(回滴回滴) 2NaOH (剩余剩余) + H2SO4酚酞酚酞Na2SO4 + 2H2O注意事項注意事項: (1)堿液在受熱時極易吸收空氣中堿液在受熱時極易吸收空氣中CO2，用酸回滴時使，用酸回滴時使測定結(jié)果偏低。故需在相同條件下作空白試驗校正。測定結(jié)果偏低。故需在相同條件下作空白試驗校正。 (2)第一步時以溶液出現(xiàn)粉紅色第一步時以溶液出現(xiàn)粉紅色30秒不退即得，再精密秒不退即得，再精密加入加入40ml氫氧化鈉滴定液（可從滴定管上加入）。氫氧化鈉滴定液（可從滴定管上加入）。（3）水浴加熱應(yīng)在）水浴加熱應(yīng)

26、在15分鐘以上并振搖，保證水解完全。分鐘以上并振搖，保證水解完全。 (V(V空空- V- V樣樣) )H H2 2SOSO4 4 . T . F . W . T . F . W片片每片每片ASAASA含量占標示量含量占標示量% = % = 100%W W樣樣 . . 標示量標示量 1000其中：其中：V空空、V樣樣 回滴時消耗硫酸滴定液的體積數(shù)（回滴時消耗硫酸滴定液的體積數(shù)（ml）。）。 W片片 平均片重平均片重（g g）。標示量（）。標示量（g/g/片）。片）。原理：原理： 苯甲酸鈉為芳酸堿金屬鹽，易溶于水，其苯甲酸鈉為芳酸堿金屬鹽，易溶于水，其水溶液呈堿性，可用鹽酸滴定液滴定，但在滴水溶液

27、呈堿性，可用鹽酸滴定液滴定，但在滴定過程中析出的游離酸不溶于水，并使滴定終定過程中析出的游離酸不溶于水，并使滴定終點的點的pHpH突躍不明顯，不利于終點的正確判斷。突躍不明顯，不利于終點的正確判斷。利用苯甲酸能溶于有機溶劑的性質(zhì)，在水相中利用苯甲酸能溶于有機溶劑的性質(zhì)，在水相中加入與水不相溶的有機溶劑（如乙醚），并置加入與水不相溶的有機溶劑（如乙醚），并置分液漏斗中進行滴定反應(yīng)，滴定過程中產(chǎn)生的分液漏斗中進行滴定反應(yīng)，滴定過程中產(chǎn)生的苯甲酸不斷萃取入有機溶劑層中，使滴定反應(yīng)苯甲酸不斷萃取入有機溶劑層中，使滴定反應(yīng)完全，終點清晰，同時可降低苯甲酸的離解。完全，終點清晰，同時可降低苯甲酸的離解。（

28、二）、雙相滴定法（二）、雙相滴定法 （三）、（三）、UVUV法法1 1、直接、直接UVUV法法 中國藥典采用此法測定丙磺舒含量，中國藥典多采用百分吸收系數(shù)中國藥典采用此法測定丙磺舒含量，中國藥典多采用百分吸收系數(shù) （ ） 法計算。法計算。 注意這一方法的計算公式：注意這一方法的計算公式：含量相當于標示量含量相當于標示量=ADVW片片（E 1% ）1cm100W樣樣S標標1002 2、離子交換、離子交換UVUV法法 氯貝丁酯含測氯貝丁酯含測3 3、柱分配色譜、柱分配色譜UVUV法法 USPUSP（2424）用于）用于ASAASA膠囊含測膠囊含測 E 1%1cm 本章藥物的基本結(jié)構(gòu)是芳環(huán)、氨基、本

29、章藥物的基本結(jié)構(gòu)是芳環(huán)、氨基、烴胺基。烴胺基。R NH2胺胺NH2芳胺芳胺芳伯氨基芳伯氨基本本章章主主要要涉涉及及兩兩類類藥藥物物（2 2）酰苯胺類：）酰苯胺類：代表藥物有鹽酸布代表藥物有鹽酸布比卡因、鹽酸羅哌卡因、鹽酸利多比卡因、鹽酸羅哌卡因、鹽酸利多卡因等?？ㄒ虻?。（1 1）對氨基苯甲酸酯類：）對氨基苯甲酸酯類：代表藥物代表藥物有鹽酸普魯卡因、鹽酸氯普魯卡因、有鹽酸普魯卡因、鹽酸氯普魯卡因、苯佐卡因、鹽酸丁卡因等。苯佐卡因、鹽酸丁卡因等。一、對氨基苯甲酸酯類藥物一、對氨基苯甲酸酯類藥物1 1、基本結(jié)構(gòu)：均具有對氨基苯甲酸酯、基本結(jié)構(gòu)：均具有對氨基苯甲酸酯的母核。的母核。COOR2NR1HH

30、2NCOOCH2CH2N(C2H5)2 HCl鹽酸普魯卡因COOC2H5H2N苯佐卡因苯佐卡因COOCH2CH2N(C2H5)2CH3(CH2)3NHHCl鹽酸丁卡因鹽酸丁卡因CONHCH2CH2N(C2H5)2H2NHCl鹽酸普魯卡因胺鹽酸普魯卡因胺（1 1）芳伯氨基特性：具有芳伯氨基，可發(fā)生）芳伯氨基特性：具有芳伯氨基，可發(fā)生重氮化重氮化- -偶合反應(yīng)；可與芳醛發(fā)生縮合反應(yīng)；偶合反應(yīng)；可與芳醛發(fā)生縮合反應(yīng)；易氧化變色等。鹽酸丁卡因無此特性。易氧化變色等。鹽酸丁卡因無此特性。（2 2）水解特性：具有酯鍵（或酰胺鍵），易）水解特性：具有酯鍵（或酰胺鍵），易水解，尤其受堿或光、熱的影響能促使水解

31、。水解，尤其受堿或光、熱的影響能促使水解。2 2、主要化學性質(zhì)、主要化學性質(zhì)（3 3）弱堿性：除苯佐卡因外，因其脂烴胺）弱堿性：除苯佐卡因外，因其脂烴胺側(cè)鏈有叔胺氮原子，故游離堿多為堿性，能側(cè)鏈有叔胺氮原子，故游離堿多為堿性，能與生物堿沉淀劑發(fā)生反應(yīng)。與生物堿沉淀劑發(fā)生反應(yīng)。（4 4）其它特性：游離堿多為堿性油狀液體）其它特性：游離堿多為堿性油狀液體或低熔點固體，難溶于水，可溶于有機溶劑，或低熔點固體，難溶于水，可溶于有機溶劑，其鹽可溶于水，難溶于有機溶劑。其鹽可溶于水，難溶于有機溶劑。 二、酰苯胺類藥物二、酰苯胺類藥物1 1、基本結(jié)構(gòu)：為苯胺的?；苌?，、基本結(jié)構(gòu)：為苯胺的?；苌?，均具

32、有芳酰氨基。均具有芳酰氨基。NH C R2OR1R3R4HONHCOCH3NHCOCH3C2H5O非那西?。▽σ阴０被揭颐眩┓悄俏鞫。▽σ阴０被揭颐眩σ阴０被樱〒錈嵯⑼矗σ阴０被樱〒錈嵯⑼矗㏒OONHCOCH3CH3CONH醋氨苯砜醋氨苯砜OCOCH3COONHCOCH3貝諾酯（撲炎痛）貝諾酯（撲炎痛）NHCOCH2N(C2H5)2CH3CH3HCl鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因NHCONC4H9CH3CH3HCl鹽酸布比卡因鹽酸布比卡因（1 1）水解后顯芳伯氨基特性：本類藥物均具有）水解后顯芳伯氨基特性：本類藥物均具有芳酰氨基結(jié)構(gòu)，在酸性溶液中可水解為具芳伯芳酰氨基結(jié)構(gòu)，在酸性溶液中可

33、水解為具芳伯氨基的化合物，并顯芳伯氨基特性反應(yīng)。氨基的化合物，并顯芳伯氨基特性反應(yīng)。水解反應(yīng)的速度與分子結(jié)構(gòu)有關(guān)：水解反應(yīng)的速度與分子結(jié)構(gòu)有關(guān)： 對乙酰氨基酚（對位取代）對乙酰氨基酚（對位取代） 貝諾酯（對位取代）貝諾酯（對位取代） 利多卡因、布多卡因（鄰位利多卡因、布多卡因（鄰位2 2個取代基）個取代基）2 2、主要化學性質(zhì)、主要化學性質(zhì)（2 2）水解產(chǎn)物易酯化：如對乙酰氨基酚，其）水解產(chǎn)物易酯化：如對乙酰氨基酚，其水解產(chǎn)物為醋酸，可與乙醇生成醋酸乙酯。水解產(chǎn)物為醋酸，可與乙醇生成醋酸乙酯。（3 3）酚羥基的特性：具有酚羥基或水解后能）酚羥基的特性：具有酚羥基或水解后能產(chǎn)生酚羥基，與三氯化鐵

34、作用呈色，如對乙產(chǎn)生酚羥基，與三氯化鐵作用呈色，如對乙酰氨基酚，可與利多卡因和醋氨苯砜區(qū)別。酰氨基酚，可與利多卡因和醋氨苯砜區(qū)別。（4 4）弱堿性：如利多卡因和布比卡因具）弱堿性：如利多卡因和布比卡因具有脂烴胺側(cè)鏈，顯堿性，能與生物堿沉有脂烴胺側(cè)鏈，顯堿性，能與生物堿沉淀劑反應(yīng)，可與對乙酰氨基酚和醋氨苯淀劑反應(yīng)，可與對乙酰氨基酚和醋氨苯砜區(qū)別。砜區(qū)別。(5) (5) 與重金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng)，鹽酸利與重金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng)，鹽酸利多卡因可與銅離子或鈷離子絡(luò)合，生成多卡因可與銅離子或鈷離子絡(luò)合，生成有色的配位化合物沉淀。有色的配位化合物沉淀。三、鑒別試驗三、鑒別試驗（一）重氮化（一）重氮化偶合反

35、應(yīng)偶合反應(yīng)ArNH2HClNaNO2重氮鹽橙黃猩紅色萘酚OH-1 1、直接：鹽酸普魯卡因、苯佐卡因、直接：鹽酸普魯卡因、苯佐卡因、鹽酸普魯卡因胺鹽酸普魯卡因胺 鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因 鑒別鑒別 （1 1）本品顯芳香第一胺類的鑒別反應(yīng)）本品顯芳香第一胺類的鑒別反應(yīng) 取供試品約取供試品約50mg50mg，加稀鹽酸，加稀鹽酸1m11m1，必要時緩緩煮，必要時緩緩煮沸使溶解，放冷，加沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L0.1mo1/L亞硝酸鈉溶液數(shù)滴，滴亞硝酸鈉溶液數(shù)滴，滴加堿性加堿性-萘酚試液數(shù)滴，視供試品不同，生成由橙萘酚試液數(shù)滴，視供試品不同，生成由橙黃到猩紅色沉淀。黃到猩紅色沉淀。 2 2、間

36、接：（、間接：（酰苯胺類）酰苯胺類）對乙酰氨基酚、對乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、貝諾酯非那西丁、醋氨苯砜、貝諾酯 對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚 鑒別鑒別 （2 2）取本品約）取本品約0.1g0.1g，加稀鹽酸，加稀鹽酸5m15m1，置水，置水浴中加熱浴中加熱4040分鐘，放冷；取分鐘，放冷；取0.5m10.5m1，滴加亞硝酸鈉，滴加亞硝酸鈉試液試液5 5滴，搖勻，用水滴，搖勻，用水3ml3ml稀釋后，加堿性稀釋后，加堿性-萘酚萘酚試液試液2m12m1，振搖，即顯紅色。，振搖，即顯紅色。 對氨基酚對乙酰氨基酚、HCl COOCH2CH2N(C2H5)2CH3(CH2)3NHHCl3 3、鹽酸丁卡

37、因、鹽酸丁卡因 ：無重氮化反應(yīng)無重氮化反應(yīng)，分子中，分子中有芳香仲胺結(jié)構(gòu)可與亞硝酸鈉作用，生有芳香仲胺結(jié)構(gòu)可與亞硝酸鈉作用，生成成 N - N - 亞硝基化合物亞硝基化合物。（乳白色）鹽酸丁卡因H2NaNO（二）三氯化鐵反應(yīng)（二）三氯化鐵反應(yīng) 對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚的結(jié)構(gòu)中具有的結(jié)構(gòu)中具有酚羥酚羥基基，與三氯化鐵試液作用，即顯藍，與三氯化鐵試液作用，即顯藍紫色。紫色。紫堇色鐵配位化合物紫堇色鐵配位化合物 FeClOHAr3（三）與重金屬離子反應(yīng)（三）與重金屬離子反應(yīng)1 1、與銅和鈷離子反應(yīng)、與銅和鈷離子反應(yīng) （1 1）鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因在碳酸鈉試液中，在碳酸鈉試液中，與硫酸銅（芳酰胺與

38、脂肪胺）反應(yīng)生成與硫酸銅（芳酰胺與脂肪胺）反應(yīng)生成藍紫色藍紫色配位化合物，溶于氯仿顯黃色，配位化合物，溶于氯仿顯黃色，水層顯紫色。（水層顯紫色。（P212P212）黃色黃色藍紫色藍紫色硫酸銅硫酸銅鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因氯仿氯仿碳酸鈉碳酸鈉 2 2、與汞離子反應(yīng)：、與汞離子反應(yīng)：鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因與對與對氨基苯甲酸酯類藥物相區(qū)別。氨基苯甲酸酯類藥物相區(qū)別。黃色黃色硝酸汞硝酸汞鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因 H H+ +對氨基苯甲酸酯類對氨基苯甲酸酯類紅或橙黃色紅或橙黃色1 1、鹽酸普魯卡因的鑒別試驗鹽酸普魯卡因的鑒別試驗的鹽酸中）（此沉淀能溶解在過量）對氨基苯甲酸（白色對氨基苯甲酸鈉紙變蘭色）

39、（使?jié)駶櫟募t色石蕊試二乙氨基乙醇對氨基苯甲酸鈉油狀物（普魯卡因）白色沉淀普魯卡因鹽酸普魯卡因HCl )( NaOH（四）水解產(chǎn)物的反應(yīng)（四）水解產(chǎn)物的反應(yīng)鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因 鑒別鑒別 （2 2）取本品約）取本品約0.1g0.1g，加水，加水2ml2ml溶解溶解后，加后，加1010氫氧化鈉溶液氫氧化鈉溶液1ml1ml，即生成白色，即生成白色沉淀；加熱，變?yōu)橛蜖钗?；繼續(xù)加熱，產(chǎn)生沉淀；加熱，變?yōu)橛蜖钗铮焕^續(xù)加熱，產(chǎn)生的蒸氣，能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變?yōu)樗{色；的蒸氣，能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變?yōu)樗{色；熱至油狀物消失后，放冷，加鹽酸酸化，即熱至油狀物消失后，放冷，加鹽酸酸化，即析出白色沉淀。此沉淀能

40、溶于過量的鹽酸。析出白色沉淀。此沉淀能溶于過量的鹽酸。 （五（五）制備衍生物測熔點制備衍生物測熔點 1 1、測三硝基苯酚衍生物的熔點、測三硝基苯酚衍生物的熔點 鹽酸布比卡因與三硝基苯酚反應(yīng)生成的衍鹽酸布比卡因與三硝基苯酚反應(yīng)生成的衍生物，熔點約為生物，熔點約為194194。 2 2、測硫氰酸鹽衍生物的熔點、測硫氰酸鹽衍生物的熔點 鹽酸丁卡因鹽酸丁卡因溶于醋酸鈉溶液后，加硫氰酸溶于醋酸鈉溶液后，加硫氰酸銨溶液，即析出結(jié)晶性白色沉淀。干燥后熔銨溶液，即析出結(jié)晶性白色沉淀。干燥后熔點約為點約為1 13131。 鹽酸布比卡因鹽酸布比卡因 ChPChP（20102010） 鑒別鑒別 （2 2）取本品，精

41、密稱定，按干燥品）取本品，精密稱定，按干燥品計算，加計算，加0.01mol/L0.01mol/L鹽酸溶液制成每鹽酸溶液制成每1ml1ml中含中含0.40mg0.40mg的溶液，照分光光度法（附錄的溶液，照分光光度法（附錄AA）測定，在測定，在263nm263nm與與271nm271nm的波長處有最大吸的波長處有最大吸收；其吸收度分別為收；其吸收度分別為0.530.530.580.58與與0.430.430.480.48。（六）紫外特征（六）紫外特征 （七）紅外紅外吸收光譜（七）紅外紅外吸收光譜 鹽酸普魯卡因及鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因及鹽酸普魯卡因 胺胺 ChPChP（20102010） 鑒別鑒

42、別 （3 3）本品的紅外光吸收圖譜與）本品的紅外光吸收圖譜與對照的圖譜一致。對照的圖譜一致。四、含量測定四、含量測定（一）亞硝酸鈉滴定法（一）亞硝酸鈉滴定法1 1、原理：具芳伯氨基的藥物。、原理：具芳伯氨基的藥物。具具游離游離芳伯氨基芳伯氨基的藥物可用本法的藥物可用本法直接測定直接測定。Cl-+22+2+ArNH2 NaNO2 HCl ArNN NaCl H2O 具具潛在芳伯氨基潛在芳伯氨基的藥物，如具酰胺基藥的藥物，如具酰胺基藥物（對乙酰氨基酚等）經(jīng)水解，芳香族硝基物（對乙酰氨基酚等）經(jīng)水解，芳香族硝基化合物（如無味氯霉素）經(jīng)還原，也可用本化合物（如無味氯霉素）經(jīng)還原，也可用本法測定。法測定

43、。 NHCOR + H2ONH2 + RCOOHH+NO2 + 6HNH2 + 2H2O2 2、測定方法、測定方法 鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因 取本品約取本品約0.6g0.6g，精密稱定，照永停滴，精密稱定，照永停滴定法（附錄定法（附錄AA），在），在15152525，用亞，用亞硝酸鈉滴定液（硝酸鈉滴定液（0.1mol/L0.1mol/L）滴定。每）滴定。每1ml1ml亞硝酸鈉滴定液（亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L0.1mol/L）相當于）相當于27.28mg27.28mg的的C C1313H H2020NN2 2OO2 2HClHCl。NH2COOCH2CH2N(C2H5)2NCOOCH2C

44、H2N(C2H5)2NCl+ NaNO2 + 2HCl+ NaCl + 2H2O（1 1）加入適量）加入適量KBrKBr加快反應(yīng)速度加快反應(yīng)速度 KBrKBr為催化劑為催化劑NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl+H2O 在鹽酸存在下，重氮化反應(yīng)的機理為：在鹽酸存在下，重氮化反應(yīng)的機理為： 3 3、主要測定條件、主要測定條件NN+Cl-快N N OH快NNOH慢NO+Cl-NH2（1 1）K K1 1（2 2）K K2 2 K K1 1 300 K 300 K2 2 加入加入KBrKBr，可增大被測溶液中，可增大被測溶液中NONO+ +的濃度，所以能加快重氮化反應(yīng)速度。的

45、濃度，所以能加快重氮化反應(yīng)速度。OHNOBr HBr HNO22OHNOCl HClHNO22（2 2） 溶液的酸度溶液的酸度在不同酸中重氮化反應(yīng)的速度為：在不同酸中重氮化反應(yīng)的速度為： HBr HBrHCl HCl H H2 2SOSO4 4 HNOHNO3 3芳胺：鹽酸芳胺：鹽酸 （用量）（用量） 1 : 2.51 : 2.56 6加入加入鹽酸鹽酸的作用：的作用： 重氮化反應(yīng)速度加快；重氮化反應(yīng)速度加快；重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定；重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定； 防止生成偶氮氨基化合物，影響測定結(jié)防止生成偶氮氨基化合物，影響測定結(jié)果果NN+Cl- + H2NNN NH + HCl（4 4）滴定速度：

46、）滴定速度：先快后慢先快后慢 滴定管尖端插入液面下滴定管尖端插入液面下2/32/3處，在處，在攪拌下快速加入滴定液，近終點時方改攪拌下快速加入滴定液，近終點時方改為慢速滴定。為慢速滴定。 （3 3）室溫室溫條件下滴定：條件下滴定：101030304 4、指示終點的方法、指示終點的方法（1 1）永停滴定法）永停滴定法原理：用兩個相同的鉑電極，在兩個電極間加一原理：用兩個相同的鉑電極，在兩個電極間加一低電壓（約低電壓（約50mv50mv），并串聯(lián)一個微電流計，電），并串聯(lián)一個微電流計，電極浸在被滴定液中，終點前，線路上無電流或僅極浸在被滴定液中，終點前，線路上無電流或僅有很小的電流流過微電流計，指

47、針為零；到達終有很小的電流流過微電流計，指針為零；到達終點，線路中有電流通過，電流計指針突然偏轉(zhuǎn)。點，線路中有電流通過，電流計指針突然偏轉(zhuǎn)。（2 2） 外指示劑法外指示劑法 KIKI淀粉糊劑或試紙淀粉糊劑或試紙 終點變藍終點變藍 NaNONaNO2 2+2KI+4HCl2NO+I+2KI+4HCl2NO+I2 2+2KCl+2NaCl+2KCl+2NaCl+2H+2H2 2O O （二）非水溶液滴定法（二）非水溶液滴定法 鹽酸利多卡因結(jié)構(gòu)中酰氨基鄰位有二鹽酸利多卡因結(jié)構(gòu)中酰氨基鄰位有二個甲基，受空間位阻影響，水解較慢，個甲基，受空間位阻影響，水解較慢，不適宜用重氮化法測定；但其結(jié)構(gòu)中有不適宜用

48、重氮化法測定；但其結(jié)構(gòu)中有脂肪胺基脂肪胺基- -NN（C C2 2H H5 5）2 2 ，具有弱堿性，具有弱堿性，可采用非水溶液滴定法?？刹捎梅撬芤旱味ǚ?。( (三）分光光度法三）分光光度法 對乙酰氨基酚在稀堿性（對乙酰氨基酚在稀堿性（ 0.40.4氫氧氫氧化鈉）溶液中，在化鈉）溶液中，在2572571 1nmnm波長處有波長處有最大吸收，可用于定量。最大吸收，可用于定量。 雜環(huán)類藥物的分析雜環(huán)類藥物的分析（一）典型藥物的結(jié)構(gòu)（一）典型藥物的結(jié)構(gòu)NCONHNH2NCONC2H5C2H5異煙肼異煙肼尼可剎米尼可剎米一、吡啶類藥物一、吡啶類藥物CO2CH3NHNO2CH3H3COOCH3硝苯地平

49、硝苯地平（二）主要的化學性質(zhì)（二）主要的化學性質(zhì) 1.弱堿性弱堿性 母核母核吡啶環(huán)吡啶環(huán)上的氮原子顯弱堿性上的氮原子顯弱堿性 2.還原性還原性 酰肼基酰肼基具有較強的還原性具有較強的還原性 3.吡啶環(huán)的特性吡啶環(huán)的特性 可發(fā)生開環(huán)反應(yīng)可發(fā)生開環(huán)反應(yīng)1、吡啶環(huán)的開環(huán)反應(yīng)、吡啶環(huán)的開環(huán)反應(yīng) 本反應(yīng)適用于吡啶環(huán)的本反應(yīng)適用于吡啶環(huán)的、位為無取代基的位為無取代基的異煙肼和尼可剎米。異煙肼和尼可剎米。（1 1）. .戊烯二醛反應(yīng)戊烯二醛反應(yīng) 尼可剎米與溴化氰、苯胺尼可剎米與溴化氰、苯胺反應(yīng)生成黃色至黃棕色戊烯二醛衍生物。反應(yīng)生成黃色至黃棕色戊烯二醛衍生物。（三）、鑒（三）、鑒 別別 試試 驗驗（2 2）

50、. .二硝基氯苯反應(yīng)二硝基氯苯反應(yīng) 異煙肼與異煙肼與2,4- -二硝基氯二硝基氯苯反應(yīng)，在堿性溶液中顯紫紅色。苯反應(yīng)，在堿性溶液中顯紫紅色。N NH HN NN NO OC CH H3 3C CH H3 3還原反應(yīng)還原反應(yīng)( (銀鏡反應(yīng)銀鏡反應(yīng)) ) 異煙肼加水溶解后，加氨制硝酸銀試液，異煙肼加水溶解后，加氨制硝酸銀試液，即有黑色渾濁出現(xiàn)，并生成氮和金屬銀，可即有黑色渾濁出現(xiàn)，并生成氮和金屬銀，可在管壁上產(chǎn)生銀鏡。在管壁上產(chǎn)生銀鏡。NCONHNH2+ AgNO3 + H2O4Ag + N22、酰肼基團的反應(yīng)、酰肼基團的反應(yīng)（喹核堿）（喹核堿）（喹啉環(huán)）（喹啉環(huán)）NCHCH2CNOHCH3OHH

51、2H2SO42H2O 本類藥物具吡啶與苯環(huán)稠合而成的喹啉雜環(huán)，本類藥物具吡啶與苯環(huán)稠合而成的喹啉雜環(huán)，本類最常見的典型藥物有硫酸奎寧、硫酸奎尼丁、本類最常見的典型藥物有硫酸奎寧、硫酸奎尼丁、鹽酸環(huán)丙沙星、喜樹堿等。鹽酸環(huán)丙沙星、喜樹堿等。硫酸奎寧硫酸奎寧（quinine sulfate)（一）典型藥物結(jié)構(gòu)（一）典型藥物結(jié)構(gòu)二、喹啉類藥物分析二、喹啉類藥物分析硫酸奎尼丁硫酸奎尼?。╭uinidine sulfate)2NCHCH3ONCHCH2HHOHH2SO42H2O鹽酸環(huán)丙沙星鹽酸環(huán)丙沙星NNNHFOOHO HCl H2O（二）主要理化性質(zhì)（二）主要理化性質(zhì)1 1、堿性：喹啉環(huán)上的、堿性：喹

52、啉環(huán)上的N N具有堿性。具有堿性。2 2、旋光性、旋光性3 3、熒光特性、熒光特性（三）、鑒（三）、鑒 別別 試試 驗驗（一）（一）綠奎寧反應(yīng)綠奎寧反應(yīng) 奎寧和奎尼丁互為異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)中均有奎寧和奎尼丁互為異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)中均有6 6位含位含氧喹啉衍生物，可以發(fā)生綠奎寧反應(yīng)，即奎寧鹽氧喹啉衍生物，可以發(fā)生綠奎寧反應(yīng)，即奎寧鹽經(jīng)氯水（或溴水）的氯（溴）化反應(yīng)，再加氨水經(jīng)氯水（或溴水）的氯（溴）化反應(yīng)，再加氨水處理，生成翠綠色的二醌基吲胺的胺鹽。處理，生成翠綠色的二醌基吲胺的胺鹽。（二）光譜特征（二）光譜特征1.1.紫外吸收光譜特征紫外吸收光譜特征2.2.熒光光譜特征（熒光光譜特征（P216P216）3

53、.3.紅外光譜特征紅外光譜特征（三）無機酸鹽（三）無機酸鹽（P216）（一）結(jié)構(gòu)特點與典型藥物（一）結(jié)構(gòu)特點與典型藥物 吩噻嗪藥物為苯并噻嗪的衍生物，其分子結(jié)吩噻嗪藥物為苯并噻嗪的衍生物，其分子結(jié)構(gòu)中均具有共同的硫氮雜蒽母核，基本結(jié)構(gòu)為：構(gòu)中均具有共同的硫氮雜蒽母核，基本結(jié)構(gòu)為：SNR1R212345678910三、三、吩噻嗪類藥物的分析吩噻嗪類藥物的分析 本類藥物結(jié)構(gòu)上的差異，主要表現(xiàn)在母核本類藥物結(jié)構(gòu)上的差異，主要表現(xiàn)在母核2 2位上位上的的R R2 2取代基和取代基和N N1010位上的位上的R R1 1取代基的不同。取代基的不同。R R2 2基團通基團通常為常為H H、ClCl、CFC

54、F3 3、COCHCOCH3 3、SCHSCH2 2CHCH3 3等，等，R R1 1基團則為具有基團則為具有2 23 3個碳鏈的二甲或二乙胺基，或個碳鏈的二甲或二乙胺基，或為含氮雜環(huán)如哌嗪和哌啶的衍生物等。為含氮雜環(huán)如哌嗪和哌啶的衍生物等。SNCH2CH(CH3)N(CH3)2.HClSNCl(CH2)3N(CH3)2.HCl鹽酸異丙嗪鹽酸異丙嗪鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪（二）主要理化性質(zhì)（二）主要理化性質(zhì)1 1、具有紫外和紅外吸收光譜特征、具有紫外和紅外吸收光譜特征 本類藥物的紫外特征吸收，主要由母核三環(huán)的本類藥物的紫外特征吸收，主要由母核三環(huán)的系統(tǒng)所產(chǎn)生。一般具有三個峰值，即在系統(tǒng)所產(chǎn)生。一般

55、具有三個峰值，即在204204209209nmnm（205nm205nm附近）、附近）、250250265265nmnm（254nm254nm）附近、附近、和和300300325325nmnm（300nm300nm附近）。最強峰多在附近）。最強峰多在250250265265nmnm（為為2.52.510104 43 310104 4）；）； 本類藥物母核中本類藥物母核中S S為二價，易氧化，其氧化產(chǎn)為二價，易氧化，其氧化產(chǎn)物為亞砜物為亞砜 和砜和砜 , ,它們具有四個它們具有四個吸收峰，與未氧化的吩噻嗪類母核的吸收峰不同。吸收峰，與未氧化的吩噻嗪類母核的吸收峰不同。（ S OS O）（ S S

56、 ）002 2、易氧化呈色、易氧化呈色 本類藥物硫氮雜蒽母核中本類藥物硫氮雜蒽母核中二價二價S S易氧化，其母核易氧化，其母核易被氧化成亞砜、砜而呈色。易被氧化成亞砜、砜而呈色。3 3、與金屬離子絡(luò)合呈色、與金屬離子絡(luò)合呈色 未被氧化的二價未被氧化的二價S S能與金屬鈀離子形成有色配位能與金屬鈀離子形成有色配位化合物。其氧化產(chǎn)物亞砜、砜則無此反應(yīng)。化合物。其氧化產(chǎn)物亞砜、砜則無此反應(yīng)。4 4、堿性、堿性1、紫外特征吸收和紅外吸收光譜、紫外特征吸收和紅外吸收光譜2、顯色反應(yīng)、顯色反應(yīng) 1 1、氧化劑氧化顯色、氧化劑氧化顯色 2 2、與鈀離子絡(luò)合顯色、與鈀離子絡(luò)合顯色 吩噻嗪類藥物分子結(jié)構(gòu)中的未被

57、氧化的二價吩噻嗪類藥物分子結(jié)構(gòu)中的未被氧化的二價S S能與金屬鈀離子絡(luò)合形成有色絡(luò)合物。能與金屬鈀離子絡(luò)合形成有色絡(luò)合物。（三）、鑒（三）、鑒 別別 試試 驗驗（一）、結(jié)構(gòu)特征與典型藥物的結(jié)構(gòu)（一）、結(jié)構(gòu)特征與典型藥物的結(jié)構(gòu) 苯并二氮雜卓類藥物為含氮雜原子、六元和苯并二氮雜卓類藥物為含氮雜原子、六元和七元環(huán)雙并合而成的有機化合物，其中七元環(huán)雙并合而成的有機化合物，其中1,4-1,4-苯并苯并二氮雜卓類藥物是目前臨床應(yīng)用最廣泛的鎮(zhèn)靜劑。二氮雜卓類藥物是目前臨床應(yīng)用最廣泛的鎮(zhèn)靜劑。中國藥典收載有氯氮卓（利眠寧），并將安定和中國藥典收載有氯氮卓（利眠寧），并將安定和硝基安定更名為地西泮和硝西泮。硝基

58、安定更名為地西泮和硝西泮。四、苯并二氮雜卓類藥物四、苯并二氮雜卓類藥物NNCH3OClNNNHCH3ClO地西泮地西泮氯氮卓氯氮卓NNClNNCH3阿普唑侖阿普唑侖（一）化學鑒別（一）化學鑒別 1 1、沉淀反應(yīng)、沉淀反應(yīng) 2 2、水解后重氮化、水解后重氮化- -偶合反應(yīng)偶合反應(yīng) 氯氮卓和奧沙西泮加鹽酸溶液，加熱煮沸水解氯氮卓和奧沙西泮加鹽酸溶液，加熱煮沸水解 后，水解產(chǎn)物可有此反應(yīng)。而地西泮水解后則無此反應(yīng)。后，水解產(chǎn)物可有此反應(yīng)。而地西泮水解后則無此反應(yīng)。 3 3、硫酸、硫酸- -熒光反應(yīng)熒光反應(yīng) 4 4、分解產(chǎn)物的反應(yīng)、分解產(chǎn)物的反應(yīng) 5 5、氯化銅焰色反應(yīng)、氯化銅焰色反應(yīng)（二）、鑒（二）

59、、鑒 別別 試試 驗驗（二）紫外和紅外吸收光譜（二）紫外和紅外吸收光譜（三）薄層色譜法（三）薄層色譜法（一）、非水溶液滴定法（一）、非水溶液滴定法 非水溶液滴定法，是國內(nèi)外藥典采用較多的非水溶液滴定法，是國內(nèi)外藥典采用較多的含測方法，特別是對弱堿類藥物及其鹽的測定。含測方法，特別是對弱堿類藥物及其鹽的測定。弱堿及其鹽在水溶液中用標準酸液直接進行滴弱堿及其鹽在水溶液中用標準酸液直接進行滴定沒有明顯的滴定突躍，滴定終點難于掌握。定沒有明顯的滴定突躍，滴定終點難于掌握。若采用非水酸性溶劑作為滴定介質(zhì)，則可顯著若采用非水酸性溶劑作為滴定介質(zhì)，則可顯著提高弱堿性藥物的相對堿度，使滴定突躍增大，提高弱堿性

60、藥物的相對堿度，使滴定突躍增大，滴定反應(yīng)順利完成。滴定反應(yīng)順利完成。五、含量測定五、含量測定 除少數(shù)藥物以游離堿的形式供分析外，絕大除少數(shù)藥物以游離堿的形式供分析外，絕大多數(shù)為鹽類（多數(shù)為鹽類（HCl鹽與鹽與H2SO4鹽）。這些鹽類的鹽）。這些鹽類的滴定過程，實際上是一個置換滴定，即強酸滴定滴定過程，實際上是一個置換滴定，即強酸滴定液置換出與游離堿結(jié)合的較弱的酸。反應(yīng)原理可液置換出與游離堿結(jié)合的較弱的酸。反應(yīng)原理可用下列通式表示：用下列通式表示：BH+A- + HClO4BH+ClO4- + HA基本原理：基本原理： 由于被置換出來的由于被置換出來的HAHA的酸性強弱不同，因此對的酸性強弱不同