第十一章 非線性藥物動(dòng)力學(xué)PPT課件

1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式單擊此處編輯母版文本樣式第二級(jí)第三級(jí)第四級(jí)第五級(jí)*單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式單擊此處編輯母版文本樣式第二級(jí)第三級(jí)第四級(jí)第五級(jí)*1第11章 非線性藥物動(dòng)力學(xué)Chapter 10 Nonlinear Pharmacokinetics丁勁松 中南大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)系139748387712一、線形動(dòng)力學(xué)的基本規(guī)律血藥濃度與給藥劑量成正比；藥時(shí)曲線下面積（AUC）與給藥劑量成正比；藥物的消除半衰期（t1/2）與給藥劑量無關(guān)表觀分布容積，清除率與劑量無關(guān) 第一節(jié) 概 述3二、非線性動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象藥物給藥劑量（g）給藥途徑T 1/2（h）水楊酸salylic

2、acid0.25iv2.41.30iv6.110-20iv19.1阿司匹林aspirin1.0oral5.01.3oral6.14苯妥英、水楊酸鹽類、阿司匹林、酒精等在體內(nèi)呈現(xiàn)不同動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，表現(xiàn)為：血藥濃度隨劑量的增加不成正比的顯著增大；藥時(shí)曲線下面積隨劑量的增加不成正比的顯著增大；消除半衰期隨劑量的增加而延長(zhǎng)表觀分布容積與劑量有關(guān)生物利用度與劑量有關(guān)非線性藥物動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象5非線性藥物動(dòng)力學(xué) （Nonlinear pharmacokinetics） 由于酶的容量限制（capacity limited) 、載體飽和等原因引起藥物體內(nèi)變化偏離線性規(guī)律的藥物動(dòng)力學(xué)劑量依賴型藥物動(dòng)力學(xué) (dose-d

3、ependence pharmacokinetics) 藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變都是依賴于劑量的改變，又稱為劑量依賴型藥物動(dòng)力學(xué)時(shí)間依賴型藥物動(dòng)力學(xué) (time-dependence pharmacokinetics) 藥物的劑量不改變，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，藥物體內(nèi)過程的變化規(guī)律從非線性動(dòng)力學(xué)到線性動(dòng)力學(xué)（或相反）的改變?nèi)?、非線性藥物動(dòng)力學(xué)定義6一、藥物吸收過程中非線性藥物動(dòng)力學(xué)的形成1.溶解度限制溶出（溶解）是吸收的前提,胃腸道溶劑（胃液、腸液等）有限難溶性藥物，呈飽和狀態(tài)，增大劑量，溶解量不會(huì)增加單位劑量的吸收比例下降，生物利用度下降藥物的吸收不能與給藥劑量成比例的增加，如灰黃霉素第二節(jié) 非線

4、性藥物動(dòng)力學(xué)的形成7口服不同劑量灰黃霉素，單位劑量的血藥濃度隨劑量的增加而下降 8原因：胃腸道的吸收為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)載體的數(shù)量有限，其轉(zhuǎn)運(yùn)能力有限結(jié)果：吸收總量/給藥劑量的比值下降舉例：核黃素(Vit B2)，羥氨芐青霉素(amoxycillin)措施：小劑量重復(fù)給藥在餐后服藥2.胃腸道吸收的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程被飽和9單位劑量的血藥濃度隨劑量的增加而下降10劑量增加，藥物吸收比例增大，生物利用度提高，在臨床中較為常見，如口服尼卡地平劑量（mg）生物利用度（%）1019%2022%3028%4038%口服不同劑量尼卡地平(nicardipine)與生物利用度的關(guān)系3.可飽和的胃腸道代謝或肝臟首過代謝1

5、1常見有胃腸道或肝臟首過代謝的藥物心得舒尼卡地平維拉帕米5-氟尿嘧啶丙氧芬氟菲尼酮水楊酰胺肼苯噠嗪心得安部分青霉素121 可飽和的血漿蛋白結(jié)合蛋白結(jié)合影響表觀分布容積,通常蛋白結(jié)合率不變藥物對(duì)結(jié)合位點(diǎn)逐步占有，結(jié)合藥物與游離藥物比例發(fā)生變化游離藥物濃度增加，藥物繼續(xù)向組織分布的可能性增大，表觀分布容積增大如：萘普生(Naproxen)二、藥物分布過程的非線性動(dòng)力學(xué)13萘普生AUC隨著口服劑量增加而不成比例的增加 劑量 1g，AUC隨著劑量增加成比例增加增加劑量，AUC的增加明顯減慢，清除率隨劑量增加而加快14藥物與組織結(jié)合是向相反的方向進(jìn)行的藥物濃度增加，結(jié)合位點(diǎn)被飽和，藥物在組織附近的濃度增

6、加，向血漿內(nèi)方向分布的機(jī)會(huì)增加表觀分布容積下降藥物有酒精、苯妥英、水楊酸鹽2 藥物與組織結(jié)合飽和15藥物與蛋白或組織結(jié)合的可飽和性是形成原因藥物與血漿蛋白結(jié)合或組織結(jié)合對(duì)藥物表觀分布容積的影響相反無論藥物與組織還是血漿蛋白結(jié)合，提高劑量時(shí)游離藥物增加，清除率總是增大，消除加快3.分布過程非線性藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)16最典型的非線性動(dòng)力學(xué)酶的容量限制引起單一酶催化完成代謝的藥物可以用酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)方程描述酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)方程（ Michaelis-Menten米氏方程）：三、藥物代謝過程中的非線性藥物動(dòng)力學(xué)17體內(nèi)的過程不遵循一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程劑量增加時(shí)，藥物的半衰期延長(zhǎng)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度和藥時(shí)曲線下面積（A

7、UC）不成正比，藥物劑量增加，AUC顯著增加藥物代謝產(chǎn)物的組成比例與劑量有關(guān)藥物的代謝可能受其它藥物的影響1.代謝過程非線性藥物動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)18Vm：該過程的最大速度，即藥物濃度足夠大時(shí)該酶促反應(yīng)的速度，單位為濃度/時(shí)間Km：米氏常數(shù)，相當(dāng)于該過程最大速度一半時(shí)的藥物濃度 2.米氏（Michaelis-Menten）方程：兩參數(shù)均與酶性質(zhì)和藥物性質(zhì)密切相關(guān)。表示某一特定酶催化某一藥物代謝的能力的大小19：當(dāng)C充分小時(shí)，米氏方程可以簡(jiǎn)化為：Vm和Km均為常數(shù)藥物在低濃度時(shí)，其代謝符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程3. 米氏方程的兩個(gè)特例20：當(dāng)C充分大時(shí)，米氏方程可以簡(jiǎn)化為：藥物的消除與藥物濃度無關(guān)，藥物符合零

8、級(jí)動(dòng)力學(xué)過程21 理論上，通過藥酶代謝的藥物，隨濃度增加，代謝規(guī)律是從一級(jí)動(dòng)力學(xué)到零級(jí)動(dòng)力學(xué)的轉(zhuǎn)化過程 絕大多數(shù)藥物，未出現(xiàn)這一變化，是因?yàn)樗幬锏臐舛冗h(yuǎn)未達(dá)到代謝酶的米氏常數(shù)，在治療濃度附近都遵守一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程 藥物過量、藥物中毒，可能因藥物濃度高而使代謝規(guī)律發(fā)生改變 臨床藥師（醫(yī)生）不能根據(jù)一般規(guī)律推算，在搶救過程中注意藥物代謝動(dòng)力學(xué)規(guī)律是否改變 應(yīng)該指出：22A. 苯妥英 （phenytoin）一個(gè)代謝型非線性動(dòng)力學(xué)的典型例子在臨床主要用于治療癲癇治療濃度范圍（1020 mg/L）窄，無效血藥濃度和中毒血藥濃度的劑量差別小藥物中毒的癥狀和癲癇發(fā)作癥狀類似，不容易診斷4.典型藥物舉例23苯妥

9、英血藥濃度與給藥劑量之間的關(guān)系在治療濃度范圍內(nèi)，濃度與劑量的變化不成比例關(guān)系24在臨床上，BA的微小差異而引起苯妥英藥物中毒或癲癇失控 如：一男性病人，其Km和Vm分別為3mg/L和425mg/h。每12小時(shí)服用200mg時(shí)（生物利用度為85% ），穩(wěn)態(tài)血藥濃度為12mg/L如改用另一廠家產(chǎn)品，生物利用度為95%，由米氏方程計(jì)算，穩(wěn)態(tài)血藥濃度將達(dá)到25mg/L，已經(jīng)超過其最小中毒濃度在臨床中改變藥品的生產(chǎn)廠家時(shí)，應(yīng)注意進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整 25通過乙醇脫氫酶和CYP2E1完成代謝，其消除動(dòng)力學(xué)符合單一酶催化的米氏方程最大代謝速率Vm和米氏常數(shù)Km分別為10g/h和100mg/L乙醇濃度達(dá)

10、到200mg/L時(shí)表現(xiàn)有明顯的藥理作用，致死濃度在5000mg/L以上無論是藥理作用濃度還是致死濃度均明顯大于其Km值 B 乙醇（Alcohol）26乙醇代謝速率隨濃度增加而增加，一定濃度后，代謝速率達(dá)到一常數(shù)，接近Vm值，乙醇以10g/h的固定速度代謝代謝速率隨濃度增加而增加，最后接近Vm值27醉酒與喝酒速度的關(guān)系：乙醇分布容積約為42 L，體內(nèi)的乙醇濃度達(dá)到致死5000mg/L，至少需要200 g乙醇如攝入速率為12g/h，要使體內(nèi)乙醇蓄積至200 g，需要連續(xù)飲用100小時(shí)但攝入速率達(dá)到60g/h，4小時(shí)后即可出現(xiàn)嚴(yán)重酒精中毒因此，飲酒是否發(fā)生醉酒，主要取決于飲酒速度，當(dāng)乙醇的攝入速度小

11、于最大代謝速度（10g/h）時(shí)，無論飲酒多長(zhǎng)時(shí)間，可能都不會(huì)發(fā)生醉酒情況 28當(dāng)連續(xù)以8g/h的速率連續(xù)飲酒達(dá)穩(wěn)態(tài)，此時(shí)乙醇的消除速率和攝入速率達(dá)到平衡。米氏方程可表達(dá)如下：Css：穩(wěn)態(tài)乙醇濃度-dc/dt：為藥物代謝速率，穩(wěn)態(tài)時(shí)代謝速率和攝入速率（R）相等，為8 g/h不醉的計(jì)算依據(jù)29乙醇穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css為： 將Km、Vm和R（8g/h），計(jì)算乙醇的穩(wěn)態(tài)濃度為400 mg/L，此濃度遠(yuǎn)沒有達(dá)到中毒濃度，從乙醇的藥理作用來說，該飲酒速度實(shí)際上不會(huì)對(duì)人體造成傷害30苯妥英和乙醇幾乎所有的消除都是通過單一的飽和代謝途徑進(jìn)行的。是代謝型非線性動(dòng)力學(xué)中的兩個(gè)極端例子臨床藥物更常見的是多途徑代謝，一

12、種或兩種代謝途徑被飽和，可能不會(huì)對(duì)總消除造成很大的影響當(dāng)通過飽和途徑代謝的比例超過50%，飽和代謝途徑就會(huì)對(duì)總清除率產(chǎn)生較大影響，使藥物代謝表現(xiàn)為非線性動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)，如心得安、茶堿、水楊酸等藥物5. 代謝過程非線性藥物動(dòng)力學(xué)的幾點(diǎn)說明31藥物的排泄途徑有腎排泄和非腎排泄腎對(duì)藥物的排泄，主要由腎小球?yàn)V過和腎小管重吸收以及腎的分泌功能來完成通常，腎小球?yàn)V過和腎小管重吸收是被動(dòng)過程，二者的速率都直接和血藥濃度成正比增加可飽和的主動(dòng)腎分泌和主動(dòng)腎小管重吸收是引起藥物非線性腎排泄的主要原因四、藥物腎排泄過程的非線性藥物動(dòng)力學(xué)32主動(dòng)分泌和/重吸收的兩種情況主動(dòng)分泌被飽和后，主要經(jīng)腎分泌排泄的藥物的腎清除

13、率下降腎小管主動(dòng)重吸收被飽和后，腎清除率則顯著增加舉例1 雙氯青霉素(dicloxacillin)主要通過腎分泌排泄的抗生素，當(dāng)靜脈注射劑量從1g增加至2g時(shí)，腎清除率下降約35%，但腎外清除則基本保持不變 33舉例2 維生素C (vitamin C)劑量增加，AUC不明顯增加，穩(wěn)態(tài)血藥濃度也不明顯增加，與其腎小管主動(dòng)重吸收有關(guān)維生素C被濾過至腎小管，通過腎小管的重吸收使維生素留在體內(nèi)，當(dāng)濃度增加時(shí)，主動(dòng)重吸收過程被飽和，維生素C不能被重吸收而大量經(jīng)尿排出血藥濃度的增加不隨劑量的增加而成比例增加組 別 維生素C穩(wěn)態(tài)濃度空白對(duì)照組（除飲食外不另補(bǔ)充維生素C） 90.6（n=6）低劑量組（每天補(bǔ)充

14、維生素C 1-3g） 15.41（n=11）高劑量組（每天補(bǔ)充維生素C 8-12g） 19.52.0（n=6） 健康成人口服不同劑量維生素C達(dá)穩(wěn)態(tài)后的血藥濃度 34分泌總與濾過相伴隨，濾過率不隨藥物濃度的變化而改變，無重吸收或僅有被動(dòng)重吸收的藥物，無論血藥濃度如何變化，總有相同的腎清除率分泌在腎清除中所占的比例是決定藥物是否有非線性腎排泄的關(guān)鍵因素。引起藥物非線性排泄其它因素：如水楊酸能引起尿pH值的變化，而腎小管對(duì)水楊酸的重吸收是pH依賴性的，藥物濃度增加時(shí)pH下降，重吸收增加，藥物的腎排泄減少如茶堿，為利尿性藥物，其腎清除率是流量依賴性的，濃度增加時(shí)藥物的腎清除率增加，但隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)

15、，利尿作用和由此引起的腎清除均下降幾點(diǎn)說明：35指給藥劑量不變，隨著時(shí)間的變化，藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)發(fā)生改變的現(xiàn)象如茶堿的利尿作用隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而下降，利尿作用引起的腎清除率的增加也下降時(shí)間的變化：可以是同一天的不同時(shí)間段，也可以是病程發(fā)展的各個(gè)時(shí)間段常見的有以下幾種情況五、時(shí)間依賴性(time dependence)非線性動(dòng)力學(xué)36異博定(verapamil)：早上8點(diǎn)AUC最高，中午次之，下午8點(diǎn)最低，主要是因?yàn)槭澄镉绊懰幬锏奈?，和肝血流量、酶活性及蛋白結(jié)合的改變有關(guān)氨基糖甙(aminoglycoside)類抗生素具有腎臟毒性、主要是通過腎臟排泄用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，腎功能下降，藥物的清除率下降，血藥濃度增加而加重腎毒性自身酶誘導(dǎo)或抑制如酰胺咪嗪(卡馬西平 carbamazepi