[臨床醫(yī)學(xué)]慢性腎臟病貧血治療指南解讀

1、慢性腎臟病貧血治療指南解讀 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 林珊指南修訂的背景1999 2000 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 20101413121110 9 8KDOQI 20002007中國(guó)EBPG2004KDOQI 2006KDOQI 20072021中國(guó)EBPG2021NHCT trialCHOIR trialCREATE trialTREAT trialCVD/ CHF/DM患者轉(zhuǎn)歸（高Hb靶組 vs 低Hb靶組）HR/RRNHCT1998美國(guó)HD；伴CHFn = 1233聯(lián)合終點(diǎn)（死亡或MI）MI/住院率/嚴(yán)重心衰等需輸血者比率血管通路血栓形成1.3（

2、0.91.9）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異21 vs 31%(p12 g/dl；糖尿病患者，特別是并發(fā)外周血管病變患者，需在監(jiān)測(cè)下謹(jǐn)慎增加Hb 水平至12g/dl；合并慢性缺氧性肺疾病患者推薦維持較高的Hb 水平。靶目標(biāo)值應(yīng)在開始治療后4個(gè)月內(nèi)到達(dá)，并依據(jù)患者年齡、種族、性別、生理需求以及是否合并其他疾病情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整對(duì)血液透析患者，應(yīng)在透析前采取標(biāo)本檢測(cè)Hb濃度解讀Hb靶目標(biāo)值：HD患者的特殊性HD者透前血Hb是否能代表其真正Hb水平？靶目標(biāo)是否應(yīng)該下調(diào)？由于HD超濾使血粘度增加，存在血栓危險(xiǎn)因素的患者、體重增長(zhǎng)較多的患者的Hb靶目標(biāo)是否應(yīng)該下調(diào)？rHuEPO的臨床應(yīng)用使用時(shí)機(jī)透析或非透析的CKD患者，

3、間隔2周或者以上連續(xù)2次Hb均低于110g/L，并除外鐵缺乏等其它貧血病因，應(yīng)開始rHuEPO治療。使用途徑 rHuEPO治療腎性貧血，靜脈給藥和皮下注射同樣有效。皮下注射的藥效動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)優(yōu)于靜脈注射，并可以延長(zhǎng)有效藥物濃度在體內(nèi)的維持時(shí)間，節(jié)省治療費(fèi)用。皮下注射較靜脈注射痛感增加。對(duì)非透析的患者，推薦選擇皮下注射。對(duì)血液透析的患者，可以選擇靜脈給藥，也可選擇皮下注射。對(duì)腹膜透析患者，建議皮下注射。 解讀rHuEPO使用途徑：iv vs sc皮下注射：藥物峰濃度僅為靜脈注射的1/10；但半衰期延長(zhǎng)(iv 413h; sc. 24h)；等效劑量較靜脈注射少21-32%RCT研究208個(gè)HD患者1

4、998 NEJM120 U/kg/w150 U/kg/w解讀第二代ESA使用途徑：達(dá)依泊汀(darbepoetin ) 達(dá)依泊汀的iv或sc注射途徑的臨床療效相似Nephrol. Dial. Transplant. 2003: 362使用劑量：初始劑量皮下給藥：100120IU/Kg/W；靜脈給藥：120150IU/Kg/W。初始劑量要考慮患者的貧血程度和貧血原因，對(duì)于Hb70g/L的患者，應(yīng)適當(dāng)增加初始劑量。非透析或殘存腎功能較好的透析患者可適當(dāng)減少初始劑量。血壓偏高、伴有嚴(yán)重心血管事件、糖尿病的患者應(yīng)盡可能從小劑量開始使用rHuEPO。rHuEPO的臨床應(yīng)用 劑量調(diào)整 應(yīng)根據(jù)患者Hb增長(zhǎng)速

5、率調(diào)整rHuEPO劑量：初始治療Hb增長(zhǎng)速度應(yīng)控制在每月1020g/L范圍內(nèi)穩(wěn)定提高，4個(gè)月到達(dá)Hb靶目標(biāo)值。如每月Hb增長(zhǎng)速度10g/L，除外其它貧血原因見附錄：EPO抵抗原因，應(yīng)增加rHuEPO使用劑量25%；如每月Hb增長(zhǎng)速度20g/L，應(yīng)減少rHuEPO使用劑量25%50%，但不得停用。維持治療階段，rHuEPO的使用劑量約為誘導(dǎo)治療期的2/3。假設(shè)維持治療期Hb濃度每月改變10g/L，應(yīng)酌情增加或減少rHuEPO劑量25%。 ESA劑量調(diào)整解讀：Hb變異性Hb變異性是指使用ESA脈沖式治療的CKD患者Hb水平在靶目標(biāo)水平上下波動(dòng)的現(xiàn)象Hb變異性有多種計(jì)算方法JASN 2021 20:

6、 479-487Hb變異性 (g/dL/wk)Hb (g/dL)嚴(yán)重CVD / 患者年2007 FDA AnalysisNHCT 結(jié)果分析：Hb變異性與HD患者預(yù)后相關(guān)ESA劑量調(diào)整解讀： Hb變異性與CKD患者預(yù)后相關(guān)Yang等發(fā)現(xiàn)， Hb變異性每增加0.5、1、1.5 g/dl，死亡率分別增加15%、33%、53% (JASN 2007)Hb變異性增加的機(jī)制復(fù)雜，包括ESA、鐵缺乏、尿毒癥毒素、感染、腫瘤、衛(wèi)生政策等有關(guān)謹(jǐn)慎調(diào)整ESA劑量，防止Hb短期內(nèi)過快改變，是降低CKD患者死亡率的重要機(jī)制(NEJM 2021) 給藥頻率在貧血誘導(dǎo)治療階段，無(wú)論皮下給藥還是靜脈給藥，均應(yīng)依據(jù)患者貧血程

7、度、合并高血壓等并發(fā)癥及應(yīng)用rHuEPO的規(guī)格，每周13次給藥。進(jìn)入維持治療期后，無(wú)論皮下注射還是靜脈給藥，均應(yīng)依據(jù)患者Hb水平的維持以及不良反響情況，選擇每周12次給藥或每12周給藥1次。rHuEPO 10000單位每周1次給藥，具有相似的療效，且減少患者的注射次數(shù)，增加依從性。 解讀給藥頻率：長(zhǎng)效ESA劑型第一代ESA：EPO 與第2代ESA darbepoetin、第3代ESA CERA均為人促紅素或其修飾后產(chǎn)物，分子量分別為30.4、37.1、60KD，半衰期(iv)分別為8.5h、25.3h、130h，均已上市半衰期延長(zhǎng)糖基化增加EPO受體結(jié)合力下降 不良反響 應(yīng)用rHuEPO治療的

8、局部患者需要調(diào)整抗高血壓治療方案。rHuEPO開始治療到達(dá)靶目標(biāo)值過程中，血壓應(yīng)維持適當(dāng)水平接受rHuEPO治療血液透析小局部患者，可能發(fā)生血管通路阻塞。這可能與rHuEPO治療改善血小板功能有關(guān)，但沒有Hb濃度與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)之間相關(guān)性的證據(jù)應(yīng)用rHuEPO治療時(shí)，局部患者偶有頭痛、感冒樣病癥、癲癇、肝功能異常及高血鉀等發(fā)生，偶有過敏、休克、高血壓腦病、腦出血及心肌梗死、腦梗死、肺栓塞等附錄：補(bǔ)充鐵劑接受rHuEPO治療的患者，無(wú)論是非透析還是何種透析狀態(tài)均應(yīng)補(bǔ)充鐵劑到達(dá)并維持鐵狀態(tài)的目標(biāo)值。血液透析患者比非血液透析患者需要更大的鐵補(bǔ)充量，靜脈補(bǔ)鐵是最正確的補(bǔ)鐵途徑。蔗糖鐵是最平安的靜脈補(bǔ)鐵制

9、劑，其次是葡萄糖醛酸鐵、右旋糖酐鐵。補(bǔ)充靜脈鐵劑需要做過敏試驗(yàn),尤其是右旋糖酐鐵。鐵狀態(tài)評(píng)估 1 鐵狀態(tài)檢測(cè)的頻率rHuEPO誘導(dǎo)治療、維持治療階段貧血加重時(shí)應(yīng)每月一次；穩(wěn)定治療期或未用rHuEPO治療的HD患者，至少每3月一次。2 鐵狀態(tài)評(píng)估指標(biāo)鐵儲(chǔ)藏評(píng)估：血清鐵蛋白SF用于紅細(xì)胞生成的鐵充足性評(píng)估：推薦采用血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度TSAT和網(wǎng)織紅細(xì)胞Hb量CHr。鐵狀態(tài)評(píng)估應(yīng)對(duì)鐵儲(chǔ)藏、用于紅細(xì)胞生成的鐵充足性、血紅蛋白和rHuEPO治療劑量綜合考慮。 鐵劑治療的靶目標(biāo)值 rHuEPO治療期間應(yīng)該補(bǔ)充足夠的鐵劑以維持鐵狀態(tài)的以下參數(shù)：HD患者：SF200 ng/ml，且TSAT20%或CHr 29

10、 pg/紅細(xì)胞。非透析患者或PD患者：SF100ng/ml，且TSAT20%。給藥途徑與劑量HD患者優(yōu)先選擇靜脈使用鐵劑。非透析患者或PD患者，可以靜脈或口服使用鐵劑。假設(shè)患者TSAT20%和/或SF100 ng/ml，需靜脈補(bǔ)鐵100125 mg/周，連續(xù)810周。假設(shè)患者TSAT20%，SF水平100 ng/ml，那么每周一次靜脈補(bǔ)鐵25125 mg。假設(shè)SF500 ng/ml，補(bǔ)充靜脈鐵劑前應(yīng)評(píng)估EPO的反響性、Hb和TSAT水平以及患者臨床狀況。此時(shí)不推薦常規(guī)使用靜脈鐵劑。給藥途徑Hemoglobin (g/dl)All 37 patients entered study iron r

11、eplete with Hb 8.5 g/dl * P0.05 vs. EPO+IV iron* P0.005 vs. EPO+IV ironEPO onlyEPO+Oral IronEPO+IV IronWeeksMacdougall et al. Kidney Int 1996*鐵超負(fù)荷：血清鐵蛋白過高時(shí)，鐵可沉積于心臟、肝臟和胰腺等器官，造成損害感染發(fā)生率增加心血管疾病發(fā)生率增加增加氧化應(yīng)激死亡率增加鐵劑超負(fù)荷所致的副作用Circulation 106:2212-17, 2002J ASN 16: 3070-3080, 2005其他輔助治療對(duì)于血液透析患者，應(yīng)用左旋卡尼丁可能有益，但不推

12、薦作為常規(guī)治療，應(yīng)按照臨床實(shí)際酌情處理。不推薦常規(guī)補(bǔ)充維生素C和雄激素制劑。應(yīng)該盡可能防止輸血尤其是希望腎移植的患者，但供體特異性輸血除外，單純Hb水平不作為輸血的標(biāo)準(zhǔn)。 以下情況可考慮輸注紅細(xì)胞治療推薦輸注去白細(xì)胞的紅細(xì)胞：出現(xiàn)心血管、神經(jīng)系統(tǒng)病癥的嚴(yán)重貧血；合并EPO抵抗的貧血。 rHuEPO低反響性EPO抵抗 定義皮下注射rHuEPO到達(dá)300IU/Kg/W (20000 IU/W) 或靜脈注射rHuEPO到達(dá)500IU/Kg/W (30000IU/W) 治療4個(gè)月后， Hb仍不能到達(dá)或維持靶目標(biāo)值，稱為EPO抵抗。 解讀rHuEPO反響性：與死亡率正相關(guān)time (months)Fra

13、ction survivingESA劑量越高，反響性越低，死亡率越高2007 FDA exploratory analysisEPO抵抗的常見的原因鐵缺乏炎癥性疾病慢性失血甲狀旁腺功能亢進(jìn)纖維性骨炎鋁中毒血紅蛋白病維生素缺乏多發(fā)性骨髓瘤惡性腫瘤營(yíng)養(yǎng)不良溶血透析不充分ACEI/ARB和免疫抑制劑等藥物的使用脾功能亢進(jìn)EPO抗體介導(dǎo)的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血PRCA rHuEPO抗體介導(dǎo)的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血PRCA PRCA的診斷: rHuEPO治療超過4周并出現(xiàn)了下述情況，那么應(yīng)該疑心PRCA，但確診必須存在rHuEPO抗體檢查陽(yáng)性；并有骨髓像檢查結(jié)果支持。Hb以0.51.0g/dL/W的速度快速下降，或需要輸紅細(xì)胞維持Hb水平。血小板和白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，且網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)小于10,000/L。PRCA的處理：因?yàn)榭贵w存在交叉作用且繼續(xù)接觸可能導(dǎo)致過敏反響，所以謹(jǐn)慎起見，在疑診或確診的患者中停用任何rHuEPO制劑?；颊呖赡苄枰斞С郑庖咭种浦委熆赡苡行?，腎臟移植是有效治療方法。PRCA的預(yù)防：EPO需要低溫保存。與皮