非瓣膜性房顫患者服用NOACs臨床實(shí)踐指導(dǎo)解讀

1、會(huì)計(jì)學(xué)1非瓣膜性房顫患者服用非瓣膜性房顫患者服用NOACs臨床實(shí)踐臨床實(shí)踐指導(dǎo)解讀指導(dǎo)解讀第1頁/共41頁適用禁忌機(jī)械瓣膜中度至重度二尖瓣狹窄（通常是風(fēng)濕性起源）輕度至中度其他原發(fā)心臟瓣膜病嚴(yán)重主動(dòng)脈狹窄數(shù)據(jù)有限大多數(shù)將進(jìn)行干預(yù)生物瓣膜(除了手術(shù)后的前3個(gè)月)二尖瓣修復(fù)(除了手術(shù)后的前3-6個(gè)月)PTAV和TAVI(但沒有前瞻性的數(shù)據(jù)，可能需要組合單或雙抗血小板藥物：考慮出血風(fēng)險(xiǎn))肥厚型心肌病(但沒有前瞻性的數(shù)據(jù))H. Heidbuchel et al.Europace 2015 第2頁/共41頁 治療前 治療中特殊人群1.NOACs起始和隨訪計(jì)劃2.如何評(píng)價(jià)NOACs抗凝療效3.NOACs的

2、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及藥物相互作用4.如何進(jìn)行藥物轉(zhuǎn)換5.保證服藥的依從性6.如何處理劑量錯(cuò)誤7.如何處理藥物過量(未出血)8.如何處理出血并發(fā)癥9.AF合并CKD如何處理10. 擇期手術(shù)或消融11. 急診介入手術(shù)12. AF合并CAD如何處理13. 用NOAC時(shí)電復(fù)律 14. AF合并卒中如何處理15. AF合并惡性腫瘤如何處理第3頁/共41頁起始治療前準(zhǔn)備評(píng)估抗凝指征是否選擇NOAC根據(jù)地域及經(jīng)濟(jì)因素合理選擇NOACs必要時(shí)考慮合用PPI以減少出血風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測基線血紅蛋白，肝腎功能權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益比進(jìn)行患者教育提供患者卡片，掌握患者信息強(qiáng)調(diào)依從性的重要性NOACs的半衰期很短，漏服可能造成危險(xiǎn)！PPI:

3、質(zhì)子泵抑制劑指導(dǎo)醫(yī)生制定隨訪方案：隨訪間期及隨訪項(xiàng)目腎功能CrCl:15-30ml/minCrCl:30-60ml/minCrCl60ml/min監(jiān)測周期3個(gè)月6個(gè)月1年所有醫(yī)生都可以進(jìn)行隨訪臨床常規(guī)隨訪項(xiàng)目包括：依從性、血栓栓塞征象、合并用藥、不良反應(yīng)、出血事件、血紅蛋白及肝腎功能如果臨床情況有變化，可以隨機(jī)進(jìn)行隨訪H. Heidbuchel et al.Europace 2015 新指南起始計(jì)劃新增抗血小板藥物使用情況第4頁/共41頁NOACs一般無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)，也不應(yīng)根據(jù)凝血化驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行劑量或服藥間隔的調(diào)整在以下情況下需要凝血指標(biāo)化驗(yàn) 出血事件 血栓事件 需要急診手術(shù) 肝腎功能不全

4、 潛在藥物相互作用 懷疑藥物過量 急診特殊臨床情況Europace (2013) 15, 625651服藥后至少24小時(shí)以上采血才能準(zhǔn)確評(píng)估患者真實(shí)凝血功能 NOACs的達(dá)峰時(shí)間很短，解釋凝血指標(biāo)時(shí)必須要了解取血與服藥的間隔時(shí)間；峰值多在服藥后3小時(shí)左右 根據(jù)不同腎功能對(duì)藥物半衰期的影響進(jìn)行判斷第5頁/共41頁達(dá)比加群酯阿哌沙班Edoxaban利伐沙班血漿濃度達(dá)峰時(shí)間服用后2h服用后14h服用后12h服用后24h谷血漿濃度時(shí)間服用后12h服用后1224h服用后24h服用后24hPT無法進(jìn)行可以延長，但與出血風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系不明延長但可變，與出血風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系不明谷濃度范圍：不明延長可能預(yù)示有出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但

5、結(jié)果需要基于本地標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行校準(zhǔn)INR無法進(jìn)行無法進(jìn)行無法進(jìn)行無法進(jìn)行aPTT谷濃度范圍D150：40.3-76.4s谷濃度范圍D110：37.5-60.9s當(dāng)谷濃度2倍的正常上限時(shí)，可能與出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)無法進(jìn)行延長，但與出血風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系不明無法進(jìn)行dTTRE-LY試驗(yàn)沒有數(shù)據(jù)在谷濃度時(shí)200 ng/ml 或65s：與出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)無法進(jìn)行無法進(jìn)行無法進(jìn)行抗xa的顯色檢測不適用可定量，但無出血或血栓形成閾值數(shù)據(jù)谷濃度范圍：1.4-4.8IU/mL可定量，但無出血或血栓形成閾值數(shù)據(jù)谷濃度范圍：0.05-3.57IU/mL可定量，但無出血或血栓形成閾值數(shù)據(jù)谷濃度范圍：6-239g/LACT平板劑量反應(yīng)

6、。其使用未進(jìn)行調(diào)查。有限效用尚無數(shù)據(jù)無法進(jìn)行尚無數(shù)據(jù)無法進(jìn)行微小效果。不能使用ECT谷濃度范圍D150：44.3-103谷濃度范圍D110:40.4-84.6在谷濃度時(shí)3倍正常上限，出血風(fēng)險(xiǎn)增加無影響無影響無影響H. Heidbuchel et al.Europace 2015 2015新指南更新為：時(shí)間延長與出血風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系不明谷濃度范圍：Neoplastin Plus方法：12-26s(試劑：不同地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)不同)2015新指南新增內(nèi)容紅色為指南更新內(nèi)容第6頁/共41頁達(dá)比加群生物利用度為3-7%阿哌沙班生物利用度為50%依度沙班生物利用度為62%生物利用度66%，新指南將與食物同服生物利用度更新

7、為接近100%H. Heidbuchel et al.Europace 2015 第7頁/共41頁 胺碘酮對(duì)利伐沙班的影響很小，肌酐清除率50 ml/min時(shí)需謹(jǐn)慎使用 胺碘酮輕度增加達(dá)比加群血漿濃度，如果僅存在達(dá)比加群與胺碘酮的藥物相互作用無需劑量調(diào)整 P-gp在藥物吸收轉(zhuǎn)運(yùn)過程(除了利伐沙班外)和腎清除過程中可發(fā)生藥物相互作用 CYP3A4在利伐沙班和阿派沙班肝清除中可有影響 通過上述兩個(gè)途徑代謝的藥物可能會(huì)與NOAC產(chǎn)生競爭性影響，從而升高NOAC血漿濃度Europace (2013) 15, 625651 達(dá)比加群和依度沙班與維拉帕米聯(lián)用時(shí)需減少劑量，或服用時(shí)間間隔2小時(shí)以上NOACs

8、與維拉帕米NOACs與胺碘酮第8頁/共41頁禁止合用可維持原劑量，但若有2種以上黃色合用需專家評(píng)價(jià) 需調(diào)整劑量影響機(jī)制達(dá)比加群酯阿哌沙班Edoxaban利伐沙班抗心律失常藥胺碘酮中度P糖蛋白競爭12-60%無比較數(shù)據(jù)40%影響微弱地高辛P糖蛋白競爭無影響NA無影響無影響地爾硫卓P糖蛋白競爭弱CYP3A4抑制無影響+40%NA影響微弱決奈達(dá)隆P糖蛋白競爭CYP3A4抑制+70100%無比較數(shù)據(jù)：慎用+85%(減少50%NOAC劑量)適度影響奎尼丁P糖蛋白競爭+53%NA+77%(無標(biāo)簽要求劑量減少)程度增加未知維拉帕米P糖蛋白競爭弱CYP3A4抑制+12180%(減少NOAC劑量且同時(shí)服用)NA

9、+53%(SR) (無標(biāo)簽要求劑量減少)影響微弱其他年齡80歲年齡75歲體重60Kg腎功能增加血藥濃度增加血藥濃度增加血藥濃度增加血藥濃度#%H. Heidbuchel et al.Europace 2015 #：說明書指定劑量從5mg減少到2.5mg，一日兩次，如果三個(gè)條件都滿足：年齡80歲，體重 60Kg，血清肌酐1.5mg/dL%：重量和腎功能調(diào)節(jié)后年齡無明顯影響新指南更新：利伐沙班可與決奈達(dá)隆合用第9頁/共41頁禁止合用可維持原劑量，但若有2種以上黃色合用需專家評(píng)價(jià) 需調(diào)整劑量影響機(jī)制達(dá)比加群酯阿哌沙班Edoxaban利伐沙班其他心血管藥物阿托伐他汀P糖蛋白競爭和CYP3A4抑制18%

10、NA無影響無影響抗生素克拉霉素紅霉素中度P糖蛋白競爭和CYP3A4抑制+15-20%NA+90%30-54%利福平P糖蛋白/ BCRP 和CYP3A4/CYP2J2 誘導(dǎo)劑減66%減54%盡量避免：減35%，但代償性增加活性代謝物最多減50%抗病毒藥物艾滋病毒蛋白酶抑制劑(如利托那韋)P糖蛋白/ BCRP競爭或誘導(dǎo)劑；CYP3A4抑制NA大幅度增長NA最多增加153%H. Heidbuchel et al.Europace 2015 第10頁/共41頁禁止合用可維持原劑量，但若有2種以上黃色合用需專家評(píng)價(jià) 需調(diào)整劑量影響機(jī)制達(dá)比加群酯阿哌沙班Edoxaban利伐沙班抗菌藥氟康唑中度CYP3A4

11、抑制NANANA+42%伊曲康唑；IL酮康唑。泊沙康唑；伏立康唑強(qiáng)效P糖蛋白競爭CYP3A4抑制+140-150%100%+87-95%最多+160%免疫抑制劑環(huán)孢霉素；他克莫司P糖蛋白競爭NANA+73%NA消炎藥萘普生P糖蛋白競爭NA+55%無影響NA抗酸劑H2B；質(zhì)子泵抑制劑；鋁鎂氫氧化物胃腸吸收減12-30%無影響無影響無影響其他卡馬西平*；苯巴比妥*；苯妥英*；圣約翰麥汁*P糖蛋白/ BCRP 和CYP3A4/CYP2J2 誘導(dǎo)劑減66%減54%減33%最多減50%H. Heidbuchel et al.Europace 2015 *：一些相互作用導(dǎo)致NOAC血漿水平減少第11頁/共

12、41頁 治療前 治療中特殊人群1.NOACs起始和隨訪計(jì)劃2.如何評(píng)價(jià)NOACs抗凝療效3.NOACs的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及藥物相互作用4.如何進(jìn)行藥物轉(zhuǎn)換5.保證服藥的依從性6.如何處理劑量錯(cuò)誤7.如何處理藥物過量(未出血)8.如何處理出血并發(fā)癥9.AF合并CKD如何處理10. 擇期手術(shù)或消融11. 急診介入手術(shù)12. AF合并CAD如何處理13. 用NOAC時(shí)電復(fù)律 14. AF合并卒中如何處理15. AF合并惡性腫瘤如何處理第12頁/共41頁INR2.0，立即起始NOACs2.0INR2.5，立即起始NOACs(最好第二天起始)INR2.5，預(yù)估INR12h，直接跳過本次劑量，按照醫(yī)囑照常一

13、日一次服用一日兩次漏服6h，補(bǔ)服漏服6h，直接跳過本次劑量，按照醫(yī)囑照常一日兩次服用雙倍劑量一日一次次日正常服用一日兩次停用當(dāng)日劑量，次日按原計(jì)劃服用忘了是否吃過一日一次當(dāng)出血風(fēng)險(xiǎn)低(HAS-BLED 2)或血栓風(fēng)險(xiǎn)高(CHA2DS2-VASc3)，建議采取另一種藥，然后繼續(xù)計(jì)劃劑量方案出血風(fēng)險(xiǎn)高(HAS-BLED3)或血栓風(fēng)險(xiǎn)低(CHA2DS2-VASc 2),，建議要等到下一個(gè)預(yù)定的劑量。一日兩次停用當(dāng)日劑量，次日按原計(jì)劃服用藥物過量住院監(jiān)測或者采取緊急措施*H. Heidbuchel et al.Europace 2015 新指南更新：當(dāng)忘記是否服用藥物，根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)和血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估決定處

14、理方案第16頁/共41頁 評(píng)估可能的出血風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度 密切監(jiān)測出血征象(wait-and-see) 凝血指標(biāo)化驗(yàn) 如有必要，短期內(nèi)使用活性炭減少NOACs的吸收出血*懷疑藥物過量評(píng)估是否出血未出血*具體措施詳見 后 續(xù)內(nèi)容Europace (2013) 15, 625651第17頁/共41頁使用NOACs時(shí)出血處理中、重度出血致命性出血輕度出血延遲或停止一次劑量考慮合并用藥的影響支持措施： 機(jī)械按壓 手術(shù)止血 補(bǔ)液 輸血 新鮮冰凍血漿 血小板替代對(duì)于達(dá)比加群 利尿 考慮血液透析以下措施作為參考： PCC：50U/kg aPCC：50U/kg；最大劑量200U/kg/天 rFVIIa：90 g

15、/kg8.如何處理出血并發(fā)癥NOACs的短半衰期使得停藥時(shí)間成為最重要的“拮抗劑”維生素k和新鮮血漿一般無用，除非有其他指征H. Heidbuchel et al.Europace 2015 第18頁/共41頁CKD是房顫患者血栓栓塞和出血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素AF合并CKD患者使用NOACs需考慮多重因素評(píng)估CKD患者卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)至少一年監(jiān)測一次腎功能幾個(gè)月內(nèi)腎功能惡化，應(yīng)該考慮以下的監(jiān)測方案：-期CKD (CrCl60ml/min)：1年期CKD (30ml/minCrCl60ml/min)：6個(gè)月期CKD (CrCl30ml/min)：3個(gè)月考慮NOACs對(duì)腎功能的影響，仔細(xì)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和效益

16、NOACs 是AF合并輕、中度CKD患者的合理選擇NOACs不適用于透析治療的AF患者Europace (2013) 15, 625651第19頁/共41頁達(dá)比加群阿哌沙班依度沙班利伐沙班推薦劑量CrCl：30-49ml/min： 150mg一日兩次 110mg一日兩次(出血風(fēng)險(xiǎn)高)75mg一日兩次(僅美國推薦)：CrCl在15-30ml/minCrCl在30-49ml/min其他因素：與維拉帕米合用或年齡80歲 CrCl在15-29ml/min：2.5mg一日兩次 血清肌酐1.5mg/dl合并年齡80周歲或者體重60kg或合用地爾硫卓： 2.5 mg一日兩次CrCl15-49ml/min：3

17、0mg一日一次CrCl15-49ml/min：15mg一日一次不推薦肌酐清除率30mL/min肌酐清除率15mL/min肌酐清除率15mL/min肌酐清除率15mL/min橙色：必須減少劑量黃色：考慮減少劑量H. Heidbuchel et al.Europace 2015 第20頁/共41頁 治療前 治療中特殊人群1.NOACs起始和隨訪計(jì)劃2.如何評(píng)價(jià)NOACs抗凝療效3.NOACs的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及藥物相互作用4.如何進(jìn)行藥物轉(zhuǎn)換5.保證服藥的依從性6.如何處理劑量錯(cuò)誤7.AF合并CKD如何處理8.如何處理藥物過量(未出血)9.如何處理出血并發(fā)癥10. 擇期手術(shù)或消融11. 急診介入手術(shù)

18、12. AF合并CAD如何處理13. 用NOAC時(shí)電復(fù)律 14. AF合并卒中如何處理15. AF合并惡性腫瘤如何處理第21頁/共41頁何時(shí)停止NOACs何時(shí)重啟NOACs 最后一次服藥后24h行導(dǎo)管消融術(shù)是可行的 若最后一次服藥時(shí)間超過36h，需在術(shù)前行TEE 若術(shù)前NOAC的依從性可疑，則也需行TEE（需考慮多重因素，比如腎功能，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，操作者的經(jīng)驗(yàn)，消融的類型和程度等） 鞘管拔除且能完全止血又無心包積液時(shí)：3-4h即可重啟NOACsH. Heidbuchel et al.Europace 2015 術(shù)中抗凝 靜脈肝素使得ACT 達(dá)到300-350ms 與使用VKA相比，使用NOAC的患

19、者所需肝素的劑量更多，達(dá)到目標(biāo)ACT的時(shí)間更長第22頁/共41頁Venture-AF寫入指南，為圍術(shù)期NOAC管理提供依據(jù)前瞻性、隨機(jī)、開放性、活性對(duì)照研究前瞻性、隨機(jī)、開放性、活性對(duì)照研究主要終點(diǎn)：導(dǎo)管消融后主要終點(diǎn)：導(dǎo)管消融后3030天內(nèi)的大出血事件天內(nèi)的大出血事件次要終點(diǎn)：血栓栓塞事件（卒中、次要終點(diǎn)：血栓栓塞事件（卒中、體循環(huán)體循環(huán)栓塞栓塞、心肌梗死或心肌梗死或血管性死亡）、其他出血事件血管性死亡）、其他出血事件和其他操作相關(guān)事件的發(fā)生率和其他操作相關(guān)事件的發(fā)生率17 天305 天拜瑞妥 20 mg od計(jì)劃行TEEa充分抗凝b抗凝不充分c1:1導(dǎo)管消融R124導(dǎo)管消融拜瑞妥 20 m

20、g odVKA (INR 2.03.0)VKA (INR 2.03.0)拜瑞妥 20 mg odVKA (INR 2.03.0)治療結(jié)束拜瑞妥 20 mg odVKA (INR 2.03.0)4-5周305 天R124研究人群:N=248計(jì)劃接受導(dǎo)管消融治療的陣發(fā)性或持續(xù)性的非瓣膜性房顫患者a通過TEE確診不存在心源性血栓b隨機(jī)前3周記錄抗凝充分c隨機(jī)后接受術(shù)前4-5周研究藥物的抗凝治療Naccarelli GV et al, J Interv Card Electrophysiol 2014;41:107116靜脈注射肝素使ACT達(dá)到 300400 sec第23頁/共41頁Europace (2013) 15, 625651何時(shí)停止NOACs何時(shí)重啟