相轉(zhuǎn)移催化法合成扁桃酸

1、實(shí)驗(yàn)課題：相轉(zhuǎn)移催化合成扁桃酸 答辯人：王樹梅答辯人：王樹梅結(jié)果討論 合成方法正交設(shè)計(jì)法關(guān)于扁桃酸一一. .關(guān)于扁桃酸關(guān)于扁桃酸扁桃酸又被稱為- 羥基苯乙酸（Mandelic acid），又稱苦杏仁酸。純品為白色晶體，扁桃酸外消旋體的熔點(diǎn)為118一120，R-扁桃酸熔點(diǎn)為132，比旋光度為20D=-154.5，S一扁桃酸的熔點(diǎn)為132.8，比旋光度為20D=+154.5，其分子式如下：扁桃酸具有較強(qiáng)的抑菌作用，同時(shí)也是臨床上尿路殺菌劑,扁桃酸烏洛托品、滴眼藥羥芐唑以及托品類解痙劑、末梢血管擴(kuò)張劑環(huán)扁桃酸的重要合成中間體，也是許多抗生素藥物的合成中間體。所以，扁桃酸在醫(yī)藥合成中運(yùn)用廣泛，也是一個(gè)

2、代表性較強(qiáng)的藥物反應(yīng)實(shí)驗(yàn)。 制備扁桃酸的方法：制備扁桃酸的方法：傳統(tǒng)制備扁桃酸的方法歸納起來主要有3種：一是苯甲醛氰化法，是將苯甲醛在氰化鈉和亞硫酸氫鈉的作用下得扁桃腈，再水解制得，產(chǎn)率50-52。此方法由于涉及劇毒原料氰化物，對(duì)人體危害大，勞動(dòng)保護(hù)要求高，操作不方便且合成步驟多、反應(yīng)時(shí)間長、產(chǎn)率低等原因而已逐漸被淘汰；二是苯乙酮法，該法先將苯乙酮氯化為二氯苯乙酮，再經(jīng)稀堿水解制得，產(chǎn)率76”。此方法同樣存在著合成步驟多、操作不方便(二氯苯乙酮有較強(qiáng)的催淚作用和刺激性)、反應(yīng)時(shí)間長和設(shè)備腐蝕較為嚴(yán)重等問題；三是相轉(zhuǎn)移催化(PTC)，即在季銨鹽等相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，由氯仿與濃氫氧化鈉溶液作用，生

3、成三氯甲基負(fù)離子，并在有機(jī)相中生成活潑中間體二氯卡賓，再與苯甲醛的羰基進(jìn)行加成、重排、水解得扁桃酸，產(chǎn)率為78。PTC法的產(chǎn)率雖然有所提高，但是該法仍然存在著反應(yīng)不易控制、反應(yīng)時(shí)間長等不足。二二. .相轉(zhuǎn)移催化法相轉(zhuǎn)移催化法 相轉(zhuǎn)移催化劑能加速或者能使分別處于互不相溶的兩種溶劑(液- 液兩相體系或固- 液兩相體系)中的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。反應(yīng)時(shí),催化劑把一種實(shí)際參加反應(yīng)的實(shí)體(如負(fù)離子)從一相轉(zhuǎn)移到另一相中,以便使它與底物相遇而發(fā)生反應(yīng)。目前常用相轉(zhuǎn)移催化劑有:陰離子作反應(yīng)物時(shí),相轉(zhuǎn)移催化劑常常是季銨鹽(四級(jí)銨鹽)、季鏻鹽、锍鹽或砷鹽;陽離子作反應(yīng)物時(shí),相應(yīng)的相轉(zhuǎn)移催化劑往往是冠醚或穴醚等。 幾種催

4、化劑：(一)以甲苯磺酸作催化劑 （二）以0. 46g四乙基溴化銨作催化劑（三）以季銨鹽(A_1）作催化劑（四）以0.8g十六烷基三甲基溴化銨為催化劑（五）以叔胺作催化劑與二氯卡賓結(jié)合（六）微波輻射下四丁基溴化銨坐催化劑合成原理：合成原理：（一）甲苯磺酸作催化劑（一）甲苯磺酸作催化劑試劑：苯甲醛，NaHSO3，乙醚，氰醇，1,4-二氧環(huán)己烷，鹽酸，甲苯， 甲醇，二氯甲烷，NaHCO3，無水Na2SO4儀器：恒溫水浴鍋（二）（二）四乙基溴化銨作催化劑四乙基溴化銨作催化劑試劑：苯甲醛，氯仿，NaOH，乙醚，硫酸，無水硫酸鎂儀器：熱式磁力加熱攪拌器，電子調(diào)溫電熱套，攪拌器，紅外光譜儀（三）以季銨鹽（三

5、）以季銨鹽(A_1(A_1）作催化劑）作催化劑試劑：PTC試劑：工業(yè)級(jí)季銨鹽A1其組成為(C810H1721N+H13Cl-)；芐基三乙基氯化銨，自制；十六烷基三甲基溴化銨，聚乙二醇-600，聚乙二醇-800，聚乙二醇-1000（其余試劑同二）儀器：有機(jī)合成儀，集熱式磁力攪拌加熱器熔點(diǎn)測定儀，PB783紅外光譜儀。所用試劑對(duì)比：所用試劑對(duì)比：（四）以十六烷基三甲基溴化銨為催化劑（四）以十六烷基三甲基溴化銨為催化劑試劑：苯甲醛，三氯甲烷儀器：紅外光譜儀，磁力攪拌器，循環(huán)水真空泵 （五）以叔胺作催化劑（五）以叔胺作催化劑試劑：芐基三乙基氯化銨（TEBA），自制；四丁基溴化銨（TBAB）；十六烷基三

6、乙基溴化銨（CTMAB）；四甲基氯化銨；聚乙二醇- 1000（PEG - 1000）；辛可尼；鹽酸麻黃堿；（ + ）- N - 芐基氯化辛可尼，自制儀器：核磁共振儀，戶外光譜儀，蒸餾裝置（六）微波輻射下四丁基溴化銨坐催化劑（六）微波輻射下四丁基溴化銨坐催化劑試劑同四丁基溴化銨儀器：XH一100B型祥鵠電腦微波催化合成萃取儀所用試劑對(duì)比：所用試劑對(duì)比：( (一一) )以醛類化合物為底物以醛類化合物為底物第一步：苯甲醛 + 30%的NaHSO3水溶液 + 在冰水浴下反應(yīng)四 個(gè)小時(shí)的乙醚 冰水浴下反應(yīng)八個(gè)小時(shí)；第二步：氰醇 + 1,4 二氧環(huán)己烷 + 37%的鹽酸溶液 在溫度為110下加熱回流。第三

7、步：第二步所得扁桃酸，以對(duì)甲苯磺酸對(duì)甲苯磺酸為催化劑，甲苯做溶劑 （20ml）與甲醇反應(yīng)。反應(yīng)在甲苯中回流2小時(shí)，溫度為 120。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，旋蒸除去甲苯溶劑，然后 加入20ml 二氯甲烷， 用飽和的NaHCO3 溶液洗滌3次，然后 用去離子水洗滌3 次。無水Na2SO4 干燥過夜，柱層析，得白色 固體。合成步驟：合成步驟：（二）（二）以以四乙基溴化銨作催化劑四乙基溴化銨作催化劑第一步：在250mL 三頸燒瓶上配置攪拌器、冷凝管、滴液漏斗和 溫度計(jì)；第二步：三頸瓶 + 5. 6mL 苯甲醛 + 10mL 氯仿 + 0. 46g 四乙四乙 基溴化銨基溴化銨（催化劑） 水浴加熱并攪拌 升

8、至 56時(shí) 滴加滴液漏斗中70mL的 30% 的氫氧化鈉 溶液 滴加過程中保持溫度在60 65（約20min ） 滴加完畢 繼續(xù)攪40min第三步：用100mL 水稀釋反應(yīng)物并轉(zhuǎn)入250mL 分液漏斗中,再 用乙醚萃取2 次(每次18mL)。將萃取后的水相用硫酸 酸化至pH =2 3,再次用乙醚萃取2 次(每次18mL)。 將4 次萃取后的醚層合并用無水硫酸鎂干燥,用水浴蒸 除乙醚即得扁桃酸粗品；第四步：將粗產(chǎn)品置于轉(zhuǎn)入50mL 的圓底燒瓶中,加入少量甲苯進(jìn) 行回流,沸騰后補(bǔ)充甲苯至晶體完全溶解,趁熱過濾,母液 靜置冷卻后晶體析出,過濾即得產(chǎn)品；（三）以季銨鹽（三）以季銨鹽(A_1(A_1）作

9、催化劑）作催化劑第一步：在100ml三頸瓶中加入10ml新蒸餾的苯甲醛、18ml氯仿和 5(相對(duì)于苯甲醛的摩爾分?jǐn)?shù))PTC試劑，裝上冷凝管、 溫度計(jì)和攪拌器。冷凝管上接滴液漏斗，滴液漏斗中盛 有19ml50(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氫氧化鈉溶液。第二步：開動(dòng)攪拌器，逐漸加熱，當(dāng)溫度上升至55時(shí)，開始緩 慢滴加氫氧化鈉溶液。此時(shí)溫度需要維持在60左右。 滴加完畢，再繼續(xù)攪拌2h至反應(yīng)液的pH約為7，停止攪拌。第三步：反應(yīng)混合物用170ml，水稀釋，以乙醚萃取(2x20ml)，并 醚層。水層用50H2SO4酸化至pH為12，以乙醚萃取 (240mI。)合并醚層萃取液。所有乙醚萃取液以無水 Na2SO4干燥1h，

10、水浴蒸除乙醚得粗產(chǎn)物,粗產(chǎn)物用甲苯重 結(jié)晶，產(chǎn)物為白色結(jié)晶。（四）以十六烷基三甲基溴化銨為催化劑（四）以十六烷基三甲基溴化銨為催化劑制備方法與前兩個(gè)步驟差不多，主要在裝有125mL滴液漏斗、球形冷凝管和溫度計(jì)的250mL的三頸燒瓶中加入5.6 mL的苯甲醛，lOmL三氯甲烷和079g十六烷基三甲基溴化銨，水浴加熱并加入磁力攪拌。（苯甲醛與三氯甲烷的摩爾比為（苯甲醛與三氯甲烷的摩爾比為l l：2)2)（五）以叔胺作催化劑（五）以叔胺作催化劑實(shí)驗(yàn)裝置同上，試劑用了有所不同，待一二步反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)混合物中加入適量的水，使固體完全溶解，倒入分液漏斗中除去下層氯仿層。水層用乙酸乙酯洗滌兩次，再用濃鹽

11、酸酸化至pH 約為1，然后用60 mL 乙酸乙酯分次提取，合并提取液，減壓蒸去乙酸乙酯，得微黃色固體產(chǎn)物，稱重，計(jì)算粗產(chǎn)率。粗產(chǎn)物在二氯乙烷中重結(jié)晶得白色結(jié)晶。（六）微波輻射下四丁基溴化銨坐催化劑（六）微波輻射下四丁基溴化銨坐催化劑步驟同上，只是需要在微波功率為500W的條件下升溫至60，開始滴加50氫氧化鈉溶液25mL(0625 m01)，滴加完后繼續(xù)60反應(yīng)數(shù)分鐘(總反應(yīng)時(shí)間為15 min)隨著微波輻射功率的增加，收率逐漸提高，但當(dāng)微波輻射功率從500W增加到600W時(shí)產(chǎn)物的收率迅速降低，這是因?yàn)槲⒉ㄝ椛涔β侍吆笠讓?dǎo)致局部過熱，從而可加劇氧化等副反應(yīng)。因此，微波輻射功率以500W為宜。三

12、三. .正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不同催化劑的影響催化劑用量反應(yīng)溫度的影響反應(yīng)時(shí)間的影響微波功率對(duì)產(chǎn)物收率的影響四四. .結(jié)果與討論結(jié)果與討論（一）以以甲苯磺酸作催化劑：以醛類化合物為底物高產(chǎn)率合成扁桃酸酯類化合物，節(jié)約成本，符合綠色化學(xué)的理念，以期用于工業(yè)化生產(chǎn)。但在此反應(yīng)中使用到劇毒物質(zhì)氰化物。（二）以四乙基溴化銨作催化劑季銨鹽四乙基溴化銨是合成DL - 扁桃酸的一種優(yōu)良的相轉(zhuǎn)移催化劑，n(苯甲醛)：n(三氯甲烷)：n(四乙基溴化銨) =1：2：0. 002,產(chǎn)品收率可達(dá)到72. 41%。但步驟多、反應(yīng)時(shí)間長。（三）以季銨鹽(A_1）作催化劑(1)通過對(duì)6種PTC試劑的比較實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)季銨鹽A

13、 -1對(duì)扁桃酸合成具有最好的催化效果，產(chǎn)物收率達(dá)92。(2)季銨鹽A -1在合成反應(yīng)中可循環(huán)使用，循環(huán)使用次數(shù)為6次左右時(shí)其催化活性基本不變，(3)季銨鹽A-1在兩相分離過程中不乳化不產(chǎn)生第三相，因而可方便產(chǎn)物的分離純化操作，百利于產(chǎn)率的提高。（四）以十六烷基三甲基溴化銨為催化劑隨著三氯甲烷與苯甲醛二者摩爾比的增加，苦杏仁酸的產(chǎn)率先升高后降低。當(dāng)反應(yīng)物的摩爾比為2：l時(shí)(即三氯甲烷加人10 mL)，產(chǎn)率達(dá)到最高，之后產(chǎn)率下降。三氯甲烷的用量多時(shí)，氫氧化鈉的質(zhì)量濃度相對(duì)減少，從而影響產(chǎn)率。相轉(zhuǎn)移催化劑十六烷基三甲基溴化銨08 g，控制反應(yīng)的時(shí)間為75 min，此時(shí)，合成苦杏仁酸的產(chǎn)率達(dá)到8623

14、。（五）以叔胺作催化劑叔胺的作用可能是與由三氯甲基負(fù)離子分解產(chǎn)生的二氯卡賓結(jié)合，將其轉(zhuǎn)移至有機(jī)相與苯甲醛反應(yīng)，卡賓可以誘導(dǎo)烯烴的不對(duì)稱反應(yīng)得到環(huán)丙烷衍生物，該過程中用的手性相轉(zhuǎn)移催化劑也為叔胺，但它可與親電性的二氯卡賓結(jié)合，生成手性的相轉(zhuǎn)移催化劑，氣相色譜已確證了它的存在，過程如下：（六）微波輻射下四丁基溴化銨坐催化劑采用微波輻射技術(shù)，以苯甲醛、氯仿為原料，以氫氧化鈉為堿劑，四丁基溴化銨(TBAB)為相轉(zhuǎn)移催化劑合成扁桃酸的最佳工藝條件為：n(苯甲醛)：n(氯仿)：n(氫氧化鈉)：n(四丁基溴化銨)=1：189：638：005，微波輻射功率為500 W，反應(yīng)時(shí)間為15 min，反應(yīng)溫度為60。

15、在此條件下扁桃酸的收率可達(dá)879。該合成方法的反應(yīng)速率比其他方法快，產(chǎn)物收率提高了99個(gè)百分點(diǎn)，具有潛在的工業(yè)應(yīng)用前景。在使用季銨鹽作催化劑時(shí)，為了使季銨鹽陽離子既具有較好的親油性，又具有較好的親水性，季銨陽離子的四個(gè)烷基的總碳原子數(shù)一般為15 25 為宜。同時(shí)，為了提高親核試劑的反應(yīng)活性，季銨鹽中的陰離子與陽離子在有機(jī)溶劑中應(yīng)分開，即陽離子和陰離子間的中心距離應(yīng)盡可能大些。因此TBAB TBAB 的催化效果最好的催化效果最好。而PEG 作為PTC 試劑，其催化效果差主要是其水溶性較大的緣故。溫度是影響反應(yīng)的重要因素，反應(yīng)最適宜的溫度為最適宜的溫度為6060。一般來說，溫度升高使反應(yīng)速度加快，

16、產(chǎn)率升高。但在本反應(yīng)中，氯仿既是反應(yīng)原料，又是回流溶劑，它的沸點(diǎn)僅為61.7 ，易于揮發(fā)，也能與氧作用逐漸分解，在較高的溫度下，其揮發(fā)和分解都加快，因而產(chǎn)率降低。其次在較高溫度下苯甲醛在空氣中或見光更易于氧化，導(dǎo)致產(chǎn)率降低。最優(yōu)方案當(dāng)催化劑用量增加時(shí)，產(chǎn)物的收率增加。但當(dāng)催化劑用量過多時(shí)，不僅使生產(chǎn)成本升高，而且當(dāng)催化劑用量較多時(shí)后處理較困難。因?yàn)槟承┘句@鹽在水洗去雜過程中，有機(jī)相顯著減少，水相乳化，甚至產(chǎn)生第三相。造成催化劑和產(chǎn)物的損失，因此減少催化劑的用量既可減少反應(yīng)過程中的損失，又可簡化產(chǎn)物的分離純化操作，提高產(chǎn)率。綜上所述，催化劑催化劑用量選用量選0 0003mol003mol為宜為宜。用苯、甲苯作溶劑，反應(yīng)時(shí)間為2h，催化劑用量為5時(shí)，扁桃酸的比旋光度分別為-33、-16。我們延長反應(yīng)時(shí)間至4h，溶劑為苯，催化劑用量為5，結(jié)果發(fā)現(xiàn)此時(shí)產(chǎn)物的旋光度為零。由此可知，延長反應(yīng)時(shí)間，將使產(chǎn)物的旋光純度減小。這可能是因?yàn)楸馓宜嵩跉溲趸c溶液中發(fā)生了消旋化。綜合多篇文獻(xiàn)，在沒有在沒有微波輻射下反應(yīng)時(shí)間選微波輻射下反應(yīng)時(shí)間選5h5h為為佳。佳。 小結(jié) 合成扁桃酸異構(gòu)體的過程中，反應(yīng)底物的結(jié)構(gòu)